1) 비소세포폐암 ① 이전 화학요법에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 - 무작위 3상 임상시험에서 인과성에 상관없이, 이 약 투여군의 최소 10% 이상에서 발생하고 위약군보다 최소 3% 이상 더 발생한 이상반응을 표 1에 NCI-CTC등급별로 요약하였다. 비소세포폐암 또는 기타 진행성 종양에 대해 이 약을 투여 받은 환자에서 치명적인 것을 포함한 중대한 간질성 폐질환이 보고되었다. 이 약을 투여 받은 환자에서 가장 흔히 발생한 이상반응은 발진 및 설사였다. 이 약 투여군에서 3/4등급 발진 및 설사는 각 9% 및 6%로 발생하였다. 이 약 투여군의 1%가 발진 및 설사로 인해 시험을 중단하였다. 환자의 6%는 발진으로 인해, 환자의 1%는 설사로 인해 용량을 감소하였다. 발진 발현 시간(중간값)은 8일이었으며 설사 발현 시간(중간값)은 12일이었다. 표 1. 이 약 투여군의 10% 이상에서 발생하고 위약군보다 최소 3% 이상 더 발생한 이상반응 이 약 150mg (N=485) 위약 (N=242) NCI-CTC등급 모든 등급 3등급 4등급 모든 등급 3등급 4등급 % % % % % % 발진 75 8 <1 17 0 0 설사 54 6 <1 18 <1 0 식욕부진 52 8 1 38 5 <1 피로 52 14 4 45 16 4 호흡곤란 41 17 11 35 15 11 기침 33 4 0 29 2 0 구역 33 3 0 24 2 0 감염 24 4 0 15 2 0 구토 23 2 <1 19 2 0 구내염 17 <1 0 3 0 0 가려움증 13 <1 0 5 0 0 피부건조 12 0 0 4 0 0 결막염 12 <1 0 2 <1 0 건성각결막염 12 0 0 3 0 0 복통 11 2 <1 7 1 <1 - 간기능 검사 결과에서 ALT, AST 및 빌리루빈치 상승이 관찰되었다. 이러한 상승은 주로 일시적이거나 간전이와 연관된 것이었다. 2등급(>2.5∼5.0×ULN) ALT상승이 이 약 투여군의 4%와 위약군의 1% 미만에서 발생하였다. 이 약 투여군에서 3등급의 상승(>5.0∼20.0×ULN)은 관찰되지 않았다. 만약 중증 간기능의 변화가 발생한다면 이 약의 용량감소나 투여중단을 고려하여야 한다. ② 백금계 약물을 기본으로 하는 1차 화학요법의 4주기 후 질병진행이 없는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암의 유지요법 백금계 약물을 기본으로 하는 1차 화학요법 후 진행성, 재발성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 1532명을 대상으로 이중맹검, 무작위, 위약통제, 3상 임상시험(BO18192, BO25460)에서 새로운 안전성 징후는 확인되지 않았다. BO18192 및 BO25460 연구에서 이 약을 투여한 환자에서 가장 흔한 약물이상반응은 발진과 설사였다. (표2) 이 연구에서 4등급의 발진 또는 설사는 관찰되지 않았다. BO18192 연구에서 이 약 투여군의 1% 가 발진으로 인해, 1% 미만이 설사로 인해 시험을 중단한 반면, BO25460 연구에서는 발진 또는 설사로 인한 중단은 없었다. BO18192 연구에서 각각 8.3%, 3%의 환자가 발진과 설사로 인한 용량 조절(휴약 및 감량)을 경험했고, BO25460 연구에서는 각각 5.6%, 2.8%의 환자에서 용량조절이 있었다. 표 2. BO18192(SATURN) 및 BO25460(IUNO)임상에서 가장 흔하게 발생한 약물이상반응 BO18192 (SATURN)* BO25460 (IUNO)* MedDRA PreferredTerm 이 약 n=433 위약 n=445 이 약 n=322 위약 n=319 % % % % 발진, 모든 등급 49.2 5.8 39.4 10.0 3등급 6.0 0 5.0 1.6 설사, 모든 등급 20.3 4.5 24.2 4.4 3등급 1.8 0 2.5 0.3 * 안전성 분석군(Safety analysis popultion) ③ EGFR 활성 변이가 있는 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암의 1차 치료 - 154명의 피험자를 대상으로 한 공개, 무작위배정 3상 연구에서, EGFR 활성 변이가 있는 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암의 1차 치료에 대한 이 약의 안전성을 75명의 피험자에서 평가하였으며, 새로운 안전성 문제는 관찰되지 않았다. 이 약을 투여 받은 환자에서 가장 흔히 발생한 이상반응은 발진 및 설사였으며(모든 등급 각각 80%, 57%), 대부분 1/2등급이었고 별다른 의학적 처치 없이 조절되었다. 3등급 발진 및 설사는 각각 9%, 4%의 피험자에서 발생하였으며, 4등급 발진 또는 설사는 없었다. 이 약의 치료 중단을 초래한 발진 및 설사는 1% 피험자에서 발생하였으며, 발진 및 설사로 인한 용량 조절 (휴약 및 감량)은 각각 11%, 7%의 피험자에서 필요하였다. 2) 췌장암 ① 췌장암 환자를 대상으로 한 무작위 임상시험에서 인과성에 상관없이 젬시타빈과 이 약을 병용 투여한 환자의 최소 10%에서 발생한 이상반응을 표 3에 NCI-CTC등급별로 요약하였다. 병용군에서 발생한 가장 흔한 이상반응은 피로, 발진, 구역, 식욕부진 및 설사이었다. 이 약과 젬시타빈을 병용한 군에서 3 및 4등급 발진 및 설사의 발생율은 각각 5%이었다. 발진 및 설사의 발현시간은 각 10일 및 15일이었다(중간값). 발진과 설사는 각각 병용군 환자의 2%에서 용량감소와 1% 정도에서 시험 중단을 초래하였다. 150mg 용량 코호트에서는 발진 등의 계열 약물 특이적인 이상반응의 발생율이 더 높게 나타났으며 이로 인한 용량감소나 중단도 더 빈번하였다. 표 3. 이약을 투여한 환자의 10% 이상에서 발생한 이상반응 : 100mg 용량 코호트 이 약+젬시타빈 1,000mg/m2 IV N=259(%) 위약+젬시타빈 1,000mg/m2 IV N=256(%) NCI-CTC등급 모든 등급 3등급 4등급 모든 등급 3등급 4등급 피로 73 14 2 70 13 2 발진 69 5 0 30 1 0 구역 60 7 0 58 7 0 식욕부진 52 6 <1 52 5 <1 설사 48 5 <1 36 2 0 복통 46 9 <1 45 12 <1 구토 42 7 <1 41 4 <1 체중감소 39 2 0 29 <1 0 감염 39 13 3 30 9 2 부종 37 3 <1 36 2 <1 발열 36 3 0 30 4 0 변비 31 3 1 34 5 1 뼈통증 25 4 <1 23 2 0 호흡곤란 24 5 <1 23 5 0 구내염 22 <1 0 12 0 0 근육통 21 1 0 20 <1 0 우울증 19 2 0 14 <1 0 소화불량 17 <1 0 13 <1 0 기침 16 0 0 11 0 0 현기증 15 <1 0 13 0 <1 두통 15 <1 0 10 0 0 불면증 15 <1 0 16 <1 0 탈모증 14 0 0 11 0 0 불안 13 1 0 11 <1 0 신경병증 13 1 <1 10 <1 0 고창 13 0 0 9 <1 0 경직 12 0 0 9 0 0 ② 이 약과 젬시타빈을 투여받은 10명의 환자에서 심부 정맥 혈전증이 나타났다(3.9%). 이와 비교해서, 젬시타빈 단독투여군에서는 3명의 환자가 심부정맥 혈전증을 경험하였다(1.2%). 심부정맥 혈전증을 포함한 3 또는 4등급 혈전성 이상반응의 전체 발생율은 두 군간에 유사하였다 : 이 약과 젬시타빈 병용군 11% 및 젬시타빈 단독군 9%. ③ 3 또는 4등급 혈액학적 실험실적 이상의 경우 이 약과 젬시타빈을 병용한 군과 젬시타빈 단독투여군간에 어떤 차이도 없었다. ④ 이 약과 젬시타빈을 투여한 군에서 5% 미만으로 발생한 중증 이상반응(NCI CTC 3등급 이상)으로는 실신, 부정맥, 장색폐증, 췌장염, 혈소판감소증이 동반된 미세혈관병성 용혈성 빈혈을 포함한 용혈성 빈혈, 심근경색/허혈, 뇌출혈 등의 뇌혈관사고 및 신부전이 있다. ⑤ 췌장암 환자에 이 약과 젬시타빈을 병용투여한 후에 간기능 이상(ALT, AST 및 빌리루빈치 상승)이 관찰되었다. 표 4에는 발생된 가장 중증 NCI-CTC등급 간기능 이상이 나타나 있다. 만약 간기능의 변화가 중증이라면 이 약의 용량감소 또는 투여 중단을 고려하여야 한다. 표 4. 췌장암환자에서 간기능 이상(가장 중증 NCI-CTC등급) : 100mg용량 코호트 NCI-CTC등급 이 약+젬시타빈 1,000mg/m2 IV N=259(%) 위약+젬시타빈 1,000mg/m2 IV N=256(%) 2등급 3등급 4등급 2등급 3등급 4등급 빌리루빈 17% 10% <1% 11% 10% 3% ALT 31% 13% <1% 22% 9% 0% AST 24% 10% <1% 19% 9% 0% 3) 비소세포폐암 및 췌장암 임상시험에서 보고된 기타 이상반응 ① 위장관계 장애 : 이 약 치료에서 위장관계 천공이 드물게 보고되었으며(1% 미만), 일부는 치명적이었다. 비소세포폐암 및 췌장암 임상시험에서 위장관계 출혈이 드물게 보고되었으며(일부 치명적인 반응 포함) 일부는 병용 투여한 와파린 및 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)와 연관이 있었다. 이들 이상반응은 주로 소화 궤양성 출혈(위염, 위십이지장궤양), 토혈, 혈변배설, 가능한 대장염에 의한 흑색변 및 출혈로 보고되었다. ② 안구 이상 : 이 약을 복용한 환자에서 각막 궤양 또는 천공이 매우 드물게 보고되었으며, 각막염 및 결막염이 흔하게 발생하였다. 속눈썹의 감입, 과도한 성장 및 비후를 포함하는 속눈썹의 비정상적인 발육이 보고되었다. NCI-CTC 3등급의 각막염 및 결막염도 드물게 보고되었다. ③ 간장 이상 : 간염과 간부전이 드물게, 급성 간염이 빈도 불명으로 보고되었다. 또한 간기능 검사치의 이상(ALT, AST, 빌리루빈 상승)이 이 약을 투여한 임상시험에서 흔하게 관찰되었다. 임상시험 PA3에서는 매우 흔하게 발생하였다. 그 정도는 주로 경미하거나 중등증이었으며 일시적이거나 간전이와 연관된 것이었다. 악화인자로 기존 간질환이나 병용 간 독성 약물이 있었다. ④ 신장 이상 : 저칼륨혈증을 동반하거나 동반하지 않은 급성 신부전(치명적인 경우 포함)이 보고되었다. ⑤ 호흡기계 장애 : 비소세포폐암 및 기타 진행성 고형종양으로 이 약을 투여 받은 환자에서 중대한 간질성 폐질환 유사증상(치명적인 것도 포함) 보고는 흔하지 않았다. 또한 비출혈이 비소세포폐암 및 췌장암 임상시험 모두에서 흔하게 보고되었다. NCI-CTC 1등급 비출혈도 보고되었다. ⑥ 피부 및 피하조직 장애 : 이 약을 투여 받은 환자에서 발진이 매우 흔하게 보고되었으며, 대개 경미하거나 중등도의 홍반성 및 구진농포성 발진으로 나타났다. 햇빛에 노출된 환경에서 발생하거나 상태가 악화되므로, 햇빛에 노출되는 환자들에게는 보호성 의복 및/또는 자외선 차단제(미네랄 포함) 사용이 권장된다. 관련된 증상으로는 가려움증, 압통 및 작열감 등이 있다. 여드름, 여드름모양 피부염, 모낭염이 흔하게 관찰되었으며, 이 중 대부분은 중대하지 않았고 경증 또는 중등도였다. 대부분 중대하지 않은 피부틈새(skin fissures)가 흔히 보고되었으며, 다수는 발진 및 피부건조와 연관되었다. 드물게 색소과다침착과 같은 경미한 피부 반응이 보고되었다(1% 이하). 매우 드물게 스티븐스-존슨 증후군/독성 표피 괴사증 등을 암시하는 수포성 및 박탈성 피부 증상이 보고되었으며, 일부는 치명적이었다. 임상시험에서 보고된 기타 모발 및 조갑의 변화는 대부분 중대하지 않았다. 예로 손발톱주위염, 탈모증은 흔하게 보고되었으며 다모증, 속눈썹/눈썹 변화와 손발톱 부서짐 및 흔들거림의 보고는 흔하지 않았다. 4) 대체로, 남녀간 및 젊은 환자와 65세 이상 환자간에 안전성에는 유의한 차이가 없었다. 이 약의 안전성은 백인과 동양인간에 유사하게 나타났다. 5) 국내 시판 후 조사결과 ① 비소세포폐암 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,369명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 60.20%(2,028/3,369명)로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례 발현율은 53.34%(1,797/3,369명)로 발진이 33.75%로 가장 많았고, 그 다음은 가려움증 9.85%, 설사 9.68%, 식욕부진 5.19%, 구역 2.20%, 피부건조 1.99% 점막염 1.84%, 여드름 1.75%, 호흡곤란 1.69%, 구토 1.51%, 홍반성발진 1.48%, 구내염 1.48%, 전신쇠약 1.45%, 피로 1.40%, 손발톱주위염 1.34%, 폐렴 1.04% 등의 순으로 나타났다. 또한 중대한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 7.06%(238/3,369명)로 폐렴 1.84%, 병의 악화 1.48%, 호흡곤란 1.37%, 호흡기능부전 0.33%, 전신쇠약 0.30%, 식욕부진, 객혈 각각 0.27%, 설사 0.24%, 발열 0.21%, 패혈증, 폐색전증 각각 0.15%등의 순으로 보고되었으며, 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 20.96%(706/3,369명)로 전신쇠약 2.05%, 점막염 1.90%, 병의 악화 1.54%, 객혈 1.34%, 통증 1.22%, 가래 1.10% 등의 순으로 보고되었다. ② 췌장암 국내에서 재심사를 위하여 5년 동안 854명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 58.67%(501/854명)로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례 발현율은 52.81%(451/854명)로 발진이 24.94%로 가장 많았고, 그 다음은 설사 11.24%, 식욕부진 8.78%, 구역 7.38%, 가려움증 5.39%, 구토 3.75%, 변비 3.75%, 여드름 3.04%, 피로 2.69%, 호중구감소증 2.22%, 발열 2.11%, 복통 1.99%, 점막염, 전신쇠약 각각 1.76%, 소화불량 1.64%, 혈소판감소증, 무력증 각각 1.52%, 빈혈 1.29% 등의 순으로 나타났다. 또한 중대한 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 6.32%(54/854명)로 빌리루빈증가, 복통, 설사, 발열 각각 0.59%, 발진, 폐렴, 전신쇠약 각각 0.35%, 간농양, 구역, 구토, 흑색변, 병의악화, 식욕부진, 폐색전증, 간질성폐질환, 호흡곤란 각각 0.23% 등의 순으로 보고되었으며, 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 18.97%(162/854명)로 호중구감소증 5.39%, 혈소판감소증 4.10%, 여드름 3.04%, 빈혈 2.81%, 통증 2.58%, 전신쇠약 2.46% 등의 순으로 보고되었다. 6) 해외 시판후 조사에서 포도막염, 드물게 장 기종이 보고되었다.

엘티닙정100밀리그램(엘로티닙염산염)

효능/효과