2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 1) 이 약의 주성분 또는 구성성분에 과민반응이 있는 환자 2) 중증 신장애 환자 (CrCL < 30 mL/min) 3) 임상적으로 유의한 출혈 환자 4) 다음과 같은 질환으로 인하여 출혈 위험성이 증가된 환자 ① 최근의 위장관 궤양 병력 ② 출혈 위험이 높은 악성 종양(neoplasm) ③ 최근의 뇌 또는 척수 손상 ④ 최근의 뇌, 척수 또는 안과 수술 병력 ⑤ 최근의 두개내 또는 뇌내 출혈 병력 ⑥ 식도정맥류가 있거나 의심되는 경우 ⑦ 동정맥기형(arteriovenous malformations) ⑧ 혈관성 동맥류(vascular aneurysms) ⑨ 척수내 또는 뇌내 혈관이상 5) 다른 항응고제와의 병용치료: 미분획 헤파린(Unfractionated Heparin, UFH), 저분자량 헤파린(에녹사파린, 달테파린 등), 헤파린 유도체(폰다파리눅스 등), 경구용 항응고제(와파린, 리바록사반, 아픽사반 등) 등의 다른 항응고제와 병용치료 하는 경우. 단, 이 약과 서로 전환하는 경우나 미분획 헤파린(UFH)을 개방 중심 정맥 또는 동맥 카테터(open central venous or arterial catheter)를 유지하기 위해 투여하는 경우는 제외함 6) 간장애 환자 또는 생존에 영향을 미칠 것으로 예상되는 간질환 환자 7) 강력한 P-gp 저해제(전신작용 케토코나졸, 싸이클로스포린, 이트라코나졸, 드로네다론 등) 병용투여 환자 8) P-gp 유도제(리팜피신, 세인트 존스 워트, 카르마제핀, 페니토인 등) 병용투여 환자 9) 항응고제 투여가 필요한 인공 심장판막 치환술을 받은 환자 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) 혈소판 응집 억제 작용으로 지혈에 영향을 미치는 약물을 병용하는 환자 2) 다음과 같은 요인으로 이 약의 혈장 농도가 증가할 수 있는 환자 ① 중등도의 신장애(30 ≤ CrCL < 50 mL/min) ② 연령 75세 이상 ③ 50kg 미만의 저체중 ④ 경미하거나 중등도의 P-gp 저해제(예: 아미오다론, 퀴니딘 또는 베라파밀)와의 병용 ⑤ 티카그렐러와의 병용 3) 다음과 같은 요인으로 이 약 투여 시 위장관계 출혈 위험이 증가할 수 있는 환자 ① 연령 75세 이상 ② 식도염, 위염 또는 위식도역류와 같은 질환 ③ 아세틸살리실산(ASA), 클로피도그렐 또는 비스테로이드성 소염제(NSAID), 기타 지혈에 장애를 유발할 수 있는 약물과의 병용 4) 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI) 또는 선택적 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 저해제 (SNRI)와의 병용투여로 출혈의 위험이 증가할 수 있는 환자 5) 다음의 질환으로 인하여 출혈 위험이 증가한 환자 : 선천적 또는 후천적 응고 장애, 혈소판 감소증 또는 기능적인 혈소판 결손, 최근의 생검 또는 주요 외상, 세균성 심내막염, 식도염, 위염 또는 위식도 역류 6) 외과적 사망 위험이 높은 환자 및 혈전색전증에 대한 내인성 위험 인자를 가진 환자 7) 이 약은 황색5호(선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다. 5. 일반적 주의 1) 수술 후 완전히 지혈된 후에 이 약의 치료를 재개한다. 2) 심율동 전환 동안에는 이 약을 계속 투여할 수 있다. 3) 출혈 위험을 유의하게 증가시키는 손상, 상태, 절차 및/또는 약리학적 치료(비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs), 항혈소판제, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI) 또는 선택적 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 저해제 (SNRI) 등)를 동반하는 경우, 면밀한 유익성-위해성 평가가 요구된다. 이 약은 유익성이 출혈 위험을 상회하는 경우에만 사용해야 한다. 4) 이 약은 일반적으로 일상적인 항응고제 모니터링을 요하지 않는다. 하지만 추가적인 위험 요인이 있을 경우, 이 약과 관련된 항응고 효과의 측정이 이 약의 과도한 노출을 피하는데 도움을 줄 수 있다. 이 약을 투여 중인 환자에서 INR 검사는 신뢰할 수 없으며 위양성 INR 상승치가 보고된 바 있다. 따라서 INR 검사는 수행하지 않는다. 희석된 트롬빈 시간 (dTT), 에카린 응고시간 (ECT) 및 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT)은 유용한 정보를 제공할 수 있으나 이러한 검사법들은 표준화되지 않았으므로 결과 해석 시 주의해야 한다. 5) 중증 신장애 환자(CrCl 30 mL/min 미만)에게 이 약이 투여되는 것을 막기 위해, 이 약의 투여 전에 크레아티닌 청소율 계산을 통해 신기능을 검사하여야 한다. 또한, 이 약의 투여 중에는 1년에 1회 이상 신기능을 검사하며, 신기능이 감소하거나 악화될 것으로 의심되는 특정 임상 상황 (예: 혈량 저하, 탈수, 특정 약물과의 병용투여 등)에서 필요시 보다 자주 신기능을 검사하여야 한다. 6) 체중이 50kg 미만인 환자에서의 정보는 제한적이다. 7) 급성 허혈성 뇌졸중 치료 시 환자의 dTT, ECT 또는 aPTT가 국내 기준 범위의 정상상한치를 초과하지 않는 경우 섬유소용해제 사용을 고려할 수 있다. 8) 이 약을 투여 중인 환자가 수술 및 침습적 절차를 받는 경우 출혈위험이 증가하므로 수술적 중재가 있을 경우 이 약의 일시적인 중단이 요구된다. 수술로 인해 이 약을 일시적으로 중단하는 경우 주의를 요하며 항응고제 모니터링을 반드시 수행해야 한다. 신기능이 저하된 환자에서는 이 약의 소실에 더 오랜 시간이 소요될 수 있으므로 이러한 점이 모든 절차 전에 고려되어야 한다. 이러한 경우 지혈장애의 지속 여부를 판단하는데 혈액응고 시험이 도움이 될 수 있다. 심방세동을 위한 카테터절제술을 받은 환자에서 이 약의 치료(150 mg 1일 2회)를 중단하지 않아도 된다. 응급 수술 또는 긴급처치를 받는 경우 이 약을 일시적으로 중단해야 한다. 생명을 위협하거나 조절되지 않는 출혈 및 응급수술/긴급처치로 인해 이 약의 항응고 작용에 대한 신속한 역전이 필요한 경우에는 이 약의 특이적 역전제(프락스바인드주사제, 이다루시주맙)를 사용할 수 있다. 이 약의 항응고 작용 역전 시 환자는 기저질환에 의한 혈전 위험에 노출된다. 따라서 환자가 임상적으로 안정되고 적절한 지혈이 이루어진 경우, 프락스바인드주사제(이다루시주맙) 투여 후 24시간이 경과되면 이 약의 치료를 재개할 수 있다. 긴급한 수술이 요구되는 경우, 이 약을 일시적으로 중단해야 한다. 수술/중재는 가능하면 이 약의 마지막 투여 후 최소 12시간까지 연기되어야 한다. 수술을 연기 시킬 수 없는 경우 출혈 위험은 증가할 수 있다. 이러한 출혈위험은 수술의 긴급성을 고려하여 판단되어야 한다. 9) 척수마취 등의 절차 시 완벽한 지혈기능을 갖추어야 한다. 외상성 또는 반복적 천자 및 경막외 카테터의 장기 사용에 의해 척추 또는 경막외 혈종 위험이 증가할 수 있다. 카테터 제거 후 이 약의 첫 투여 전까지 최소한 2시간이 경과되어야 한다. 이러한 환자들의 경우 신경학적 신호 및 척추 또는 경막외 혈종 증후에 대해 자주 관찰해야 한다. 10) 침습적 절차 또는 수술적 중재 이후 임상적 상황에 따라 적절한 지혈 상태가 확보되면 바로 이 약을 재투여해야 한다. 11) 암을 동반한 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증 환자에서 다비가트란에텍실레이트의 안전성·유효성은 확립되지 않았다. 12) 고관절 골절 수술을 받은 환자에서 다비가트란에텍실레이트를 사용한 정보는 없으므로 이러한 환자들에게 다비가트란에텍실레이트 투여는 권장되지 않는다. 13) 위장관계 출혈을 예방하기 위해 프로톤 펌프 억제제(PPI) 투여를 고려할 수 있다. 14) 이 약은 운전 및 기계 조작에의 영향이 없거나 미미하다. 7. 임부 및 수유부에 대한 투여 1) 임부 임신 가능성이 있는 여성은 이 약 투여 중 임신을 피해야 한다. 임부에서 이 약 의 사용에 대한 자료는 제한적이다. 동물시험에서 생식발생독성이 관찰되었으며 사람에서의 잠재적인 위험은 알려지지 않았다. 이 약은 반드시 필요한 경우를 제외하고는 임신 중에 사용되어서는 안 된다. 2) 수유부 이 약이 유즙으로 분비되는지에 대한 임상자료가 없으므로 이 약 투여 중에는 수유를 중단한다. 3) 수태능 사람을 대상으로한 임상 자료는 없다. 동물의 수태능 시험에서 암컷의 경우 70 mg/kg(환자의 혈장 노출보다 5배 높은 용량) 투여군에서 착상 감소 및 착상 전 손실 증가가 관찰되었고 그 외 다른 영향은 관찰되지 않았다. 수컷에서는 수태능에 대한 영향이 관찰되지 않았다. 배태자 발생시험에서 모체에 독성을 나타내는 용량(환자의 혈장 노출보다 5~10배 높은 용량)에서, 태자 체중감소, 배태자 생존능 감소 및 태자 변이 증가가 설치류와 토끼 모두에서 관찰되었다. 출생 전·후 발생 및 모체기능 시험에서 모체에 독성을 나타내는 용량(환자의 혈장 노출 보다 4배 높은 용량)에서 태자의 사망률이 증가하였다. 8. 소아에 대한 투여 만 18세 미만의 소아 환자에 대한 안전성ㆍ유효성이 확립되지 않았으므로 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 9. 고령자에 대한 투여 고령자를 대상으로 한 1상 임상시험에서 고령자는 성인에 비해 AUC가 40~60%, Cmax는 25% 증가하였다. 연령과 관련한 신기능 감소가 있는 환자에서 약물노출이 증가하는 것으로 나타났다. RE-LY 연구의 전체 시험대상자 중 82%는 65세 이상이었으며 40%는 75세 이상이었다. 모든 치료군에서 출혈의 위험은 고령일수록 증가되었다. 와파린과 비교한 임상시험에서 다비가트란에텍실레이트 150 mg 1일 2회 투여 시의 상대 출혈위험은 75세 이상의 환자에서 증가되는 것으로 관찰되었다. 다비가트란에텍실레이트는 신장을 통해 배설되는 것으로 알려져 있으며 이 약물에 대한 독성반응의 위험은 신기능 손상환자에서 더 크게 나타날 수 있다. 고령자의 경우 신기능이 저하될 가능성이 높으므로 용량선택에 주의를 기울여야 하며 신기능을 모니터하는 것이 유용할 수 있다. 10. 신장애 환자에 대한 투여 1상 임상시험에서 다비가트란에텍실레이트의 노출도는 신기능이 저하될수록 증가하는 것으로 관찰되었다. 중등도 신장애환자 (30 ≤ CrCL < 50 mL/min)에서 다비가트란에텍실레이트의 노출도는 신장애가 없는 환자보다 약 2.7배 높게 나타났다. 중증 신장애 환자 (CrCL < 30 mL/min)에서 다비가트란에텍실레이트의 노출도가 약 6배 높았고, 그 반감기는 약 2배 길었다. RE-LY 시험에서의 CrCL 중앙값은 68.4 mL/min이었으며, 약 절반(45.8%)이 50 < CrCL < 80 mL/min이었다. 신장애가 없는 환자 (CrCL ≥80 mL/min)와 비교했을 때, 중등도 신장애 환자(30 ≤ CrCL ≤ 50 mL/min)는 투여 전과 투여 후의 다비가트란에텍실레이트의 혈장 농도가 각각 2.29배 및 1.81배 높았다. RE-COVER 시험에서의 CrCL 중앙값은 100.4 mL/min이었으며, 21.7%가 경증의 신장애 환자(50 < CrCL < 80 mL/min)였고 4.5%가 증등도 신장애 환자(30 ≤ CrCL ≤ 50 mL/min)였다. 신장애가 없는 환자 (CrCL ≥80 mL/min)와 비교했을 때, 경증의 신장애 환자와 중등도 신장애 환자는 항정 상태에서 투여 전의 다비가트란에텍실레이트의 혈장 농도가 각각 1.8배 및 3.6배 높았다. RE-COVER Ⅱ 임상시험에서도 유사한 CrCL 값이 관찰되었다. RE-MEDY 및 RE-SONATE 시험에서의 CrCL 중앙값은 각각 99.0 mL/min, 99.7 mL/min이었으며 경증의 신장애 환자(50 < CrCL < 80 mL/min)는 각각 22.9%, 22.5%였으며 중등도 신장애 환자(30 ≤ CrCL ≤ 50 mL/min)는 4.1%, 4.8%였다. 심방세동이 없는 말기신질환(ESRD, end-stage renal disease) 환자에서 혈액투석을 했을 때 다비가트란에텍실레이트의 청소율에 대해 연구하였다. 4시간 동안 투석(투석액 유속 700 mL/min, 혈류 속도 200 mL/min 또는 350-390 mL/min)한 결과, 다비가트란에텍실레이트 농도의 50~60%가 제거되었다. 투석을 통해 제거된 약물의 양은 혈류 속도에 비례한다. 혈장 농도가 감소함에 따라 다비가트란에텍실레이트의 항응고 활성도 감소하였고, PK/PD 상관 관계는 투석 절차에 영향을 받지 않았다. 11. 간장애 환자에 대한 투여 간장애 환자를 대상으로 한 약동학 시험결과, 중등도 간장애(Child-Pugh B) 환자에서 다비가트란에텍실레이트의 노출도는 정상인과 다르지 않았다. 간효소 상승(≥2 ULN)등의 활동성 간질환을 가진 환자 또는 A, B 또는 C형 간염환자는 치료적 확증 임상시험에서 제외되었다. 따라서 이러한 환자에서의 투여 경험이 없으므로 다비가트란에텍실레이트의 투여가 권장되지 않는다. 12. 과량투여시의 처치 이 약의 권장용량을 초과하는 경우, 환자에서 출혈 위험이 증가한다. 과량투여가 의심될 경우, 혈액응고시험이 출혈위험을 판단하는데 도움이 된다. 검정된 정량적 dTT 시험 또는 반복적인 dTT 측정으로 이 약의 특정 농도 도달시점 및 투석 등의 추가 검사가 시작된 시점의 예측이 가능하다. 과도한 혈액응고는 이 약의 투여 중단을 필요로 할 수 있다. 출혈성 합병증이 발생할 경우, 이 약의 투여를 중단하고 출혈의 근원을 조사한다. 이 약은 주로 뇨를 통해 배설되므로 적절한 이뇨제 투여를 지속해야만 한다. 단백결합률이 낮으므로 투석이 고려될 수 있으나, 임상적 경험이 매우 제한적이다 ('10. 신장애 환자에 대한 투여'항 참조). 임상적 상황에 따라, 의사의 판단 하에 수술적 지혈 및 혈량 대체 등의 적절한 보조요법을 시행해야 한다. 이 약의 항응고 작용에 대한 신속한 역전이 필요한 상황에서는 이 약의 약력학적 효과를 상쇄하는 특이적 역전제(프락스바인드주사제(이다루시주맙))를 사용할 수 있다. 응고인자 농축물(활성화 또는 비활성화) 또는 재조합 Factor VIIa가 고려될 수 있다. 다비가트란에텍실레이트의 항응고 작용을 역전시키는 이러한 약물의 역할을 뒷받침하는 실험적 증거가 있으나 임상적 상황에서의 그 유용성 및 혈전색전증의 재발 위험의 가능성에 대한 자료는 제한적이다. 혈액응고시험은 제시된 항응고 작용 역전 약물 투여 후 믿을 만한 시험일 수 있으며 이러한 시험결과를 해석할 때는 주의가 필요하다. 혈소판감소증이 있거나, 장시간 작용하는 항혈소판 제제가 사용된 경우에는 혈소판 농축물 투여 또한 고려되어야 한다. 의사의 판단에 따라 모든 대증요법이 사용될 수 있다. 13. 적용상의 주의 1) 이 약의 캡슐을 열면 출혈의 위험이 증가할 수 있으므로 캡슐을 열면 안된다. 2) 이 약을 블리스터에서 꺼낼 때 다음 사항을 주의한다. 가) 블리스터 카드의 절취선을 따라 블리스터 한 개를 잘라낸다. 나) 뒷부분의 호일을 벗겨내고 캡슐을 꺼낸다. 다) 캡슐을 블리스터 호일 밖으로 밀어 꺼내면 안된다. 15. 전문가를 위한 정보 1) 약동학적 정보 시험약 다비올캡슐150밀리그램(다비가트란에텍실레이트)주1[(주)다산제약]과 대조약 프라닥사캡슐150밀리그램(다비가트란에텍실레이트메실산염)[한국베링거인겔하임(주)]을 2×2 교차시험으로 각 1 캡슐씩 건강한 성인에게 공복 시 단회 경구투여하여 63명의 혈장 중 다비가트란에텍실레이트를 측정한 결과, 비교평가항목치(AUCt, Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 평균치 차의 90%신뢰구간이 log0.8에서 log1.25이내로서 약동학적으로 동등함을 입증하였다. 〈Total dabigartan〉 구분 비교평가항목 참고평가항목 AUC0-36hr (ng·hr/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (hr) t1/2 (hr) 대조약 프라닥사캡슐150밀리그램 [한국베링거인겔하임(주)] 943.71 ± 477.67 115.63 ± 62.05 2.00 (1.00~4.00) 8.48 ± 1.16 시험약 다비올캡슐150밀리그램 (다비가트란에텍실레이트) [(주)다산제약] 951.89 ± 471.04 119.30 ± 61.84 2.00 (1.50~4.00) 8.51 ± 0.98 90% 신뢰구간* (기준 : log0.8 ~ log1.25) 0.8706 ~1.1604 0.8723 ~ 1.2016 - - AUCt, Cmax, t1/2 : 평균값±표준편차, Tmax : 중앙값(범위), n=63 AUClast : 투약시간부터 최종 혈중농도 정량시간까지의 혈중농도-시간곡선하면적 Cmax : 최고혈중농도 Tmax : 최고혈중농도 도달시간 t1/2 : 소실 반감기 * 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간 〈Free dabigatran〉 구분 비교평가항목 참고평가항목 AUC0-36hr (ng·hr/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (hr) t1/2 (hr) 대조약 프라닥사캡슐150밀리그램 [한국베링거인겔하임(주)] 756.29 ± 382.12 90.62 ± 48.55 2.00 (1.5~4.00) 8.26 ± 1.18 시험약 다비올캡슐150밀리그램 (다비가트란에텍실레이트) [(주)다산제약] 766.74 ± 377.61 94.49 ± 48.42 2.00 (1.5~4.00) 8.22 ± 1.00 90% 신뢰구간* (기준 : log0.8 ~ log1.25) 0.8782 ~1.1636 0.8905 ~ 1.2142 - - AUCt, Cmax, t1/2 : 평균값±표준편차, Tmax : 중앙값(범위), n=63 AUClast : 투약시간부터 최종 혈중농도 정량시간까지의 혈중농도-시간곡선하면적 Cmax : 최고혈중농도 Tmax : 최고혈중농도 도달시간 t1/2 : 소실 반감기 * 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간 주1 이 약은 (주)다산제약의 다비올캡슐150밀리그램, 110밀리그램과 동일한 원료를 사용하여 동일한 제조방법으로 (주)다산제약 및 삼진제약㈜에 위탁제조하였음.

유라닥사캡슐150밀리그램(다비가트란에텍실레이트)

효능/효과