1) 암로디핀/발사르탄/로수바스타틴 복합제 이 약에 대한 안전성은 고혈압과 이상지질혈증을 모두 가지고 있는 환자 203명에게 8주간 암로디핀/발사르탄/로수바스타틴 복합제(67명) 또는 암로디핀/발사르탄 복합제(68명) 또는 발사르탄 및 로수바스타틴 병용(68명) 투여한 임상시험에서 평가되었다. 암로디핀/발사르탄/로수바스타틴 복합제 투여군(67명)에서 시험약과의 인과관계 여부에 관계없이 보고된 이상반응은 다음과 같다. <표1> 시험군(n=67)에서 발현된 이상반응 발현부위 발현빈도 흔하게 (≥1%, <10%) 전신장애 및 투여부위상태 말초부종*, 열감 검사 ALT 증가*, AST 증가*, 혈중 크레아티닌 증가 근골격계 및 결합조직 이상 옆구리 통증, 목통증 신경계 이상 어지러움*, 감각저하 감염 코인두염 피부 및 피하조직 이상 발진* *보고된 이상반응 중 연구자가 약물과 관련 있다고 판단한 이상반응 2) 암로디핀/발사르탄 복합제에서 수집된 정보 (1) 암로디핀/발사르탄 복합제에 대한 안전성은 5,175명의 환자가 참여하고 그 중 2,613명이 암로디핀과 발사르탄을 병용 투여 받은 5개의 대조임상시험으로부터 평가되었다. 이상반응은 발현빈도에 따라, 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000, <1/100), 드물게(≥ 1/10,000, <1/1,000), 단독보고를 포함하여 매우 드물게(<1/10,000) 로 정리하였다. 같은 빈도 그룹에서는 이상반응의 중대함 (Seriousness)이 감소하는 순서로 정리되었다. <표2> 발현된 이상반응 발현부위 발현빈도 발현증상 감염 (infections and infestations) 흔하게 비인두염, 인플루엔자 면역계 이상 드물게 과민증 눈의 이상 드물게 시각장애 정신계 이상 드물게 불안 신경계 이상 흔하게 두통 흔하지 않게 어지러움(dizziness), 졸음, 체위성 어지러움, 감각이상 귀 및 미로 이상 흔하지 않게 현기증(vertigo) 드물게 귀울림 심장이상 흔하지 않게 빈맥, 가슴 두근거림 드물게 실신 혈관이상 흔하지 않게 기립성 저혈압 드물게 저혈압 호흡기계, 흉부 및 종격동 이상 흔하지 않게 기침, 인두 및 후두 통증 위장관 이상 흔하지 않게 설사, 구역, 복통, 변비, 구갈 피부 및 피하조직 이상 흔하지 않게 발진(rash), 홍반 드물게 다한증, 발진(exanthema), 가려움 근골격계 및 결합조직 이상 흔하지 않게 관절부종, 요통, 관절염 드물게 근육연축, 무기력 신장 및 방광이상 드물게 빈뇨증, 다뇨증 생식계 및 유방이상 드물게 발기부전 전신 이상 및 투여부위 반응 흔하게 부종, 함요부종, 얼굴부종, 말초부종, 피곤, 홍조, 무력증, 안면홍조 (2) 병용에 대한 추가정보 이중눈가림, 약물 또는 위약 대조 임상시험에서, 암로디핀 단독투여군(9%)에 비해 병용 투여군(5.8%)에서 말초 부종의 발생빈도가 통계적으로 낮게 나타났다. (3) 국내 시판후 조사 결과 ① 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 859명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 인과관계와 상관없이 5.12%(44명, 56건)로 보고되었다. 암로디핀/발사르탄 복합제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 1.75%(15명, 19건)이었으며, 두통 0.47%(4명, 4건), 어지러움 0.35%(3명, 3건), 가려움 0.35%(3명, 3건), 말초부종 0.23%(2명, 2건), 저혈압 0.23%(2명, 2건), 부종, 가슴통증, 통증, 기침, 야뇨증이 각 1건씩 나타났다. 암로디핀/발사르탄 복합제와의 인과관계에 상관없이 중대한 이상사례는 보고되지 않았다. 예상하지 못한 이상사례로 가슴불쾌 0.23%(2명, 2건), 통증, 복부불편감, 역류성식도염, 목통증, 고콜레스테롤혈증, 저혈당, 야뇨증이 각 1건씩 총 9건이 보고되었다. 예상하지 못한 약물이상반응은 통증 1건, 야뇨증 1건으로 총 2건이 나타났다. ② 암로디핀/발사르탄 복합제에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 암로디핀/발사르탄 복합제에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다. · 전신 이상 : 가슴통증, 체중증가 · 근골격계 : 관절통, 골격통, 횡문근융해 · 구강 : 잇몸과다형성 · 위장관계 : 위염 · 정신계 이상 : 신경과민 · 신경계 : 감각저하 · 피부 및 피하조직 이상 : 스티븐스-존슨증후군 3) 발사르탄/로수바스타틴 복합제에서 수집된 정보 ※ 국내 시판 후 조사결과 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 698명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 14.90%(104/698명, 총 137건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다. 발현빈도 기관계명 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 2.29%(16/698명, 19건) 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.14%(1/698명, 1건) 흔하지 않게 (0.1～1%미만) 호흡기계 질환 인두염, 편도염 중추 및 말초신경계 장애 척추관협착, 실어증 실어증 위장관계 장애 구역, 구강출혈, 구토 대사 및 영양 질환 인슐린비의존성당뇨병, 당뇨합병증 근육-골격계 장애 다리골절, 척추골절, 골절 피부와 부속기관 장애 피부종괴 심장 박동 장애 2도방실차단 청력 및 전정기관 장애 전정염 시각 장애 망막박리 신생물 상세불명의피부종양유사상태 방어기전 장애 대상포진 기타 용어 추간판탈출증 또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다. 발현빈도 기관계명 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 7.88%(55/698명, 62건) 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 1.00%(7/698명, 7건) 흔하지 않게 (0.1～1%미만) 호흡기계 질환 객혈, 가래질환, 편도염, 기관지염 중추 및 말초신경계 장애 감각이상, 척추관협착, 실어증, 쉰소리 실어증 위장관계 장애 위식도역류, 게실염, 위염, 구강출혈, 구내염 위염 전신적 질환 손목터널증후군, 오한, 얼굴홍조 대사 및 영양 질환 혈당증가, 중성지방증가, 인슐린비의존성당뇨병, 당뇨합병증, 고콜레스테롤혈증 일반적 심혈관 질환 혈압상승, 고혈압악화 혈압상승, 고혈압악화 근육-골격계 장애 목/어깨통증, 다리골절, 발가락골절, 척추골절, 골절, 골수염 골수염 피부와 부속기관 장애 피부감염, 상세불명의피부염증, 피부종괴, 국소피부반응 심장 박동 장애 심계항진, 2도방실차단 심계항진 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 협심증악화 청력 및 전정기관 장애 청각이상, 전정염 비뇨기계 질환 과민성방광, 혈중크레아티닌증가 혈중크레아티닌증가 시각 장애 망막박리, 유리체박리 신생물 상세불명의피부종양유사상태 생식기능 장애(남성) 전립선비대 방어기전 장애 대상포진 기타 용어 추간판탈출증, 찢긴상처 4) 개개 주성분에 대한 추가정보 비록 이 약을 투여한 임상시험 및 시판후 경험에서 관찰되지 않았더라도, 이전에 각각의 성분에 대하여 보고된 이상반응이 나타날 수 있다. (1) 암로디핀 약물과의 인과관계와 상관없이 암로디핀 임상시험에서 보고된 이상반응은 <표3>과 같다. <표3> 암로디핀 단독투여시 발생한 이상반응 발현부위 발현빈도 발현증상 눈의 이상 흔하지 않게 복시 혈액 및 림프계 이상 매우 드물게 혈소판감소증, 백혈구 감소증 면역계 이상 매우 드물게 알러지 반응 대사 및 영양 이상 매우 드물게 고혈당 정신계 이상 흔하지 않게 불면증, 감정변화 신경계 이상 흔하지 않게 매우 드물게 떨림, 감각저하, 미각이상 말초 신경병, 과다근육긴장증 심장 이상 매우 드물게 부정맥, 서맥, 심방세동, 심실성 빈맥, 심근경색 혈관 이상 매우 드물게 혈관염 호흡기, 흉부 및 종격이상 흔하지 않게 호흡곤란, 비염 위장관 이상 흔하지 않게 매우 드물게 구토, 소화불량 췌장염, 위염, 잇몸증식 간담도계이상 매우 드물게 간염, 황달 피부 및 피하조직 이상 흔하지 않게 매우 드물게 탈모증, 자색반증, 피부 탈색, 광과민반응 혈관부종, 두드러기, 다형홍반, 스티븐 존슨 증후군 근골격 및 연조직 이상 흔하지 않게 근육통 신장 및 방광 이상 흔하지 않게 배뇨장애, 야뇨증 생식기 및 유방 이상 흔하지 않게 여성유방증 전신 이상 및 투여부위 흔하지 않게 통증, 권태감, 가슴통증 검사 흔하지 않게 매우 드물게 체중감소, 체중 증가 간효소 증가(대부분 담즙정제와 관련) 시판 후 사용시 여성형 유방이 드물게 보고되었으나, 암로디핀과의 인과관계는 명확하지 않다. 또한 황달 및 간효소 상승 (대부분 담즙분비장애 또는 간염과 일치함)이 암로디핀 투여와 관련 있는 것으로 보고되었으며, 일부의 경우는 입원이 필요할 만큼 심각하였다. 백혈구감소증, 혈소판감소증, 혼란상태, 박리성 피부염, 스티븐슨-존슨 증후군, 광과민반응, 독성표피괴사용해가 보고되었다(빈도불명). 추가적인 안전성 정보는 암로디핀 단일제 허가사항을 참조한다. (2) 발사르탄 <표4> 발사르탄 단독투여시 발생한 약물이상반응 발현부위 발현빈도 발현증상 혈액 및 림프계 알려지지 않음 헤모글로빈 감소 헤마토크릿 감소 호중구 감소 혈소판 감소 면역계 알려지지 않음 혈청병을 포함한 과민성 대사 및 영양 알려지지 않음 혈청 칼륨 증가 혈관 알려지지 않음 혈관염 간 및 담도 알려지지 않음 간기능 수치(혈청 빌리루빈 포함) 상승 피부 및 피하조직 알려지지 않음 혈관부종, 수포성 피부염 근골격계 및 연결조직 알려지지 않음 근육통 신장 및 비뇨기계 알려지지 않음 신부전 및 신손상 혈청 크레아티닌 상승 약물과의 인과관계와 상관없이 임상시험 동안에 다음과 같은 증상이 보고되었다: 불면, 성욕감퇴, 인두염, 비염, 부비동염, 상기도감염, 바이러스 감염 시판 후 사용시 장 혈관 부종이 보고되었다(매우 드물게). 추가적인 안전성 정보는 발사르탄 단일제 허가사항을 참조한다. (3) 로수바스타틴 1) 로수바스타틴 2.5mg 임상시험 로수바스타틴 2.5mg에 대한 안전성은 원발성 고콜레스테롤혈증 환자 279명을 대상으로한 무작위배정, 이중눈가림, 다기관, 제 3상 임상시험에서 평가되었다. 본 임상시험에서는 최소 4주간의 치료적 생활습관 교정(Therapeutic Lifecycle Change, TLC) 후 에제티미브/로수바스타틴 10/2.5mg 투여군, 로수바스타틴 2.5mg 투여군, 에제티미브 10mg 투여군, 로수바스타틴 5mg 투여군으로 무작위배정되어 8주간 해당 시험약을 투약 받았다. 로수바스타틴 2.5mg과의 인과관계 여부에 관계없이 보고된 이상반응(TEAEs)은 소화불량, 소양증 등으로 모두 1.47%(1명/68명)으로 총 6명의 환자에서 6건이 관찰되었다. 로수바스타틴 2.5mg과 관련된 약물이상반응(ADRs)은 소화불량이 보고되었으며 모두 1.47%(1명/68명)으로 총 2명의 환자에서 2건이 관찰되었다. 8주간의 치료기간동안 로수바스타틴 2.5mg에서 1건 이상 보고된 이상반응(TEAEs*) 신체 기관별 이상반응 E10+R2.5 (N=70) R2.5 (N=68) E10 (N=70) R5 (N=71) Total (N=279) N(%) 혈액 및 림프계 면역혈소판 감소증 0(0.00%) 1(1.47%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(0.36%) 위장관계 소화불량 0(0.00%) 1(1.47%) 2(2.86%) 0(0.00%) 3(1.08%) 전신 및 투여 부위 병태 안면부종 0(0.00%) 1(1.47%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(0.36%) 감염 대상포진 0(0.00%) 1(1.47%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(0.36%) 생식계 외음질 소양증 0(0.00%) 1(1.47%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(0.36%) 피부 및 피하 조직 장애 소양증 1(1.43%) 1(1.47%) 0(0.00%) 0(0.00%) 2(0.72%) Treatment : R=Rosuvastatin, E=Ezetimibe *TEAEs: Treatment Emergent Adverse Events 2) 보고된 이상반응은 일반적으로 경미하고 일시적이었다. 이상반응으로 연구를 중단한 환자는 로수바스타틴 투여군중 4% 미만이었다. 이상반응의 발현빈도는 다음과 같이 분류하였다: 흔하게 (>1/100, <1/10); 흔하지 않게 (>1/1,000, <1/100); 드물게 (>1/10,000, <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000). 알려지지 않음 (활용할 수 있는 자료로부터는 추정할 수 없다.) 발현부위 증상별 발현빈도 흔하게 흔하지 않게 드물게 면역계 혈관부종을 포함한 과민 반응 내분비계 당뇨1) 신경계 두통, 어지러움 위장관계 변비, 구역, 복통 췌장염 피부 및 피하조직 가려움증, 발진 및 두드러기 근골격계 및 결합조직 근육통 근육병증 (근육염 포함) 횡문근융해증 전신 무력증 주1 : JUPITER 임상시험에서 공복시 혈당이 5.6 ~ 6.9 mmol/L 환자에서 가장 많이 보고된 이상반응(로수바스타틴 투여군 2.8%, 위약군 2.3% 보고) 다른 HMG-CoA 환원효소 저해제와 마찬가지로 용량 증가에 따라 이상반응이 증가하는 경향이 나타났다. 3) 신장에 미치는 영향 : Dipstick 테스트에 의해 검출되는 대부분이 세뇨관 기원인 단백뇨가 관찰되었다. 뇨단백이 음성 또는 극소량에서 ++ 이상으로 전환되는 현상이 10, 20밀리그램에서는 1%미만, 40밀리그램에서는 약 3%에서 나타났다. 뇨단백이 음성 또는 극소량에서 +로 약간 증가하는 것도 20밀리그램 용량에서 관찰되었다. 단백뇨는 대부분의 경우 치료 도중 감소하거나 자발적으로 사라졌으며 급성 또는 진행성 신부전의 예측 인자는 아니다. 로수바스타틴을 투여한 환자 및 임상시험자료에서 혈뇨가 관찰되었으나, 발현빈도는 낮았다. 4) 근골격계에 미치는 영향 : 급성 신부전과 함께 또는 급성 신부전 없이 근골격계에 미치는 영향(예: 근육통, 근육병증(근육염 포함), 드물게 횡문근융해증 등)이 로수바스타틴 모든 용량의 치료환자（특히 20밀리그램 이상)에서 보고되었다. 로수바스타틴을 투여받은 환자군에서 creatinine kinase(CK) 수치가 용량 의존적으로 증가하였다. 대부분의 경우 경미하고 무증상이었으며 일시적이었다. creatinine kinase(CK) 수치가 현저히 증가(정상상한의 5배 이상 증가)하는 경우 일시적으로 치료를 중단하여야 한다. 5) 간에 미치는 영향 : 다른 HMG-CoA 환원효소 저해제와 마찬가지로, 로수바스타틴을 투여받은 소수의 환자에서 트랜스아미나제치가 용량 의존적으로 증가하였다. 대부분의 경우 경미하고 무증상이었으며 일시적이었다. 6) 국외 시판 후 경험 위의 이상반응에 더하여 다음의 이상반응이 시판 후 조사동안 보고되었다. - 신경계 : 매우 드물게 다발성신경병증, 기억상실, 말초신경병증 (빈도불명) - 호흡기계 및 흉부 : 기침, 호흡곤란 (빈도 불명) - 위장관계 : 설사(빈도 불명) - 혈액학적 장애 : 혈소판감소증(빈도 불명) - 간담도계 : 매우 드물게 황달, 간염, 드물게 트랜스아미나제 증가 - 피부 및 피하조직 장애 : 스티븐스-존슨 증후군(빈도 불명), 호산구 증가 및 전신 증상 동반 약물 반응 증후군(DRESS)(빈도불명) - 근골격계 : 드물게 루푸스양 증후군, 근육파열, 매우 드물게 관절통, 면역매개성 괴사성 근병증(빈도 불명) - 신장 : 매우 드물게 혈뇨 - 기타 : 부종 (빈도 불명) 일부 스타틴계열 약물과 관련하여 다음과 같은 이상반응이 보고된 바 있다. - 정신신경계 : 우울증, 수면장애(불면 및 악몽 포함)(빈도 불명) - 호흡기계 : 특히 장기투여시 간질성 폐질환과 같은 예외적 사례 - 비뇨생식기계 : 성적 기능이상, 여성형유방증(빈도 불명) - 간담도계 : 치명적 및 비치명적 간부전 스타틴 사용과 관련하여 시판 후 인지장애가 드물게 보고되었다. (예, 기억력감퇴, 건망증, 기억상실증, 기억장애, 혼동) 이러한 인지장애는 모든 스타틴 계열 약물에서 보고되었다. 이러한 보고들은 일반적으로 심각하지 않고 약물 사용중단 후 가역적이며, 증상발생 시점(1일~수 년) 및 증상개선(중간값이 3주)은 편차가 있다. 스타틴계 약물 투여와 관련하여 중증 근육 무력증 또는 안근 무력증의 유발 또는 악화가 보고되었다. 7) 국내 시판 후 조사 결과 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,081명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과 인과관계에 상관없이 이상사례 발현율은 10.06%(310명, 415건)로 주로 두통 0.78%(24명, 24건), 어지러움 0.75%(23명, 23건), ALT증가 0.58%(18명, 18건), 가슴통증, 기침, 근육통이 각각 0.49%(15명, 15건)등이 보고되었고, 이 중 로수바스타틴과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응은 2.92%(90명, 106건)이다. 보고된 약물이상반응으로는 ALT증가가 0.55%(17명, 17건)로 가장 많았고 근육통 0.42%(13명, 13건), 두통 0.39%(12명, 12건), CK증가 0.29%(9명, 9건), 어지러움 0.26%(8명, 8건), 변비, AST증가가 각각 0.16%(5명, 5건), 무력증, 관절통증이 각각 0.13%(4명, 4건), 피로, 무감각이 각각 0.10%(3명, 3건), 감각이상, 가슴불편함, 구역, 복통, 설사, 식욕부진, 복부팽만, 가려움증, 간기능검사이상이 각각 0.06%(2명, 2건), 실신, 전신통증, 근육경련, 통풍, 발기부전이 각각 0.03%(1명, 1건) 순으로 나타났다. 이 중 1명에서 나타난 근육통, 관절통증은 중대한 약물이상반응이었으며, 시판 전에 나타나지 않았던 예상하지 못한 약물이상반응으로는 관절통증 0.13%(4명, 4건), 피로, 무감각이 각각 0.10%(3명, 3건), 감각이상, 가슴불편함, 식욕부진, 복부팽만, 간기능검사이상이 각각 0.06%(2명, 2건), 실신, 전신통증, 근육경련, 통풍, 발기부전이 각각 0.03%(1명, 1건)으로 나타났고, 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응으로 관절통증이 1건 보고되었다. 재심사 기간 동안 자발적으로 보고된 이상사례가 98건이 있었으며, 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응으로 급성신부전이 2건, 핍뇨, 혈소판감소증, 혈중크레아티닌증가가 각각 1건씩 보고되었다.

엑스원알정5/80/2.5밀리그램

효능/효과