1) 아비라테론아세테이트/프레드니솔론 병용투여 임상시험은 광범위한 다양한 조건에서 실시되므로, 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상약물반응 발생률은 다른 약의 임상시험에서 관찰된 이상약물반응 발생률과 직접적으로 비교될 수 없으며, 임상 진료시 관찰되는 이상약물반응 발생률은 반영하지 못할 수 있다. 아비라테론아세테이트와 프레드니솔론을 병용투여한 3상 임상시험들의 이상약물반응을 분석한 결과, 환자의 10% 이상에서 관찰된 이상약물반응은 말초부종, 저칼륨혈증, 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가 및/또는 아스파르트산 아미노전이효소(AST) 증가, 고혈압, 요로감염이다. 아비라테론아세테이트는 작용기전의 약력학적 결과로 고혈압, 저칼륨혈증 및 체액 정체를 유발할 수 있다. 제3상 임상시험에서, 다음과 같은 예상된 무기질코르티코이드 영향은 아비라테론아세테이트 치료 환자에서 위약 치료 환자에 비해 더 흔하게 확인되었다. 각각 저칼륨혈증 18% vs. 8%, 고혈압 22% vs. 16% 및 체액정체(말초부종) 23% vs. 17%. 아비라테론아세테이트 치료군과 위약 치료군에서 3/4 등급 저칼륨혈증은 환자의 각각 6% 및 1%, 3/4 등급 고혈압은 환자의 각각 7% 및 5%, 3/4 등급 체액정체 부종은 환자의 각각 1% 및 1%으로 확인되었다. 무기질 코르티코이드 영향은 일반적으로 성공적인 내과적 관리가 가능하였다. 코르티코스테로이드 병용으로 이러한 약물 이상반응의 발생률 및 중증도가 감소된다. 3상 임상시험(3011 연구)은 안드로겐 차단요법(황체형성호르몬방출호르몬(LHRH) 작용제 또는 고환절제술)을 받았거나 유지하고 있는, 새로 진단받은 고위험성 전이성 전립선암 환자에게 안드로겐 차단요법과 병용하여 아비라테론아세테이트 1일 1000mg과 프레드니손 저용량(1일 5mg)을 투여하였다. 대조군에게는 안드로겐 차단요법과 위약을 투여하였다. 아비라테론아세테이트 치료 기간의 중앙값은 24개월이었다. 3011 연구에서 1% 이상의 비율로 발생한 이상약물반응(모든 등급)은 표 1과 같다. 표 1. 3011 연구에서 환자의 1% 이상에서 발생한 약물이상반응a 아비라테론아세테이트 1일 1000mg, 프레드니손과 안드로겐 차단요법 n=597b 위약과 안드로겐 차단요법 n=602b 전신장기 분류 약물이상반응 모든 등급 % 3등급 % 4등급 % 모든 등급 % 3등급 % 4등급 % 대사 및 영양장애 저칼륨혈증 20.4 9.5 0.8 3.7 1.2 0.2 혈관장애 고혈압 36.7 20.3 0 22.1 9.8 0.2 a 모든 환자는 LHRH 작용제를 복용 중이었거나 고환절제술을 받았다. b n=안전성에 대해 평가된 환자 황체형성호르몬방출호르몬(LHRH) 작용제를 복용 중이었거나 이전에 고환절제술을 받았던 전이성 진행성 전립선암 환자의 제 3상 임상시험(301연구)에서, 아비라테론아세테이트는 활성치료군에서 저용량 프레드니손 또는 프레드니솔론(하루 10mg)과 병용하여 하루 1,000mg의 용량으로 투여하였다. 위약 및 저용량 프레드니손 또는 프레드니솔론(하루 10mg)을 대조 환자에 투여하였다. 등록된 피험자는 탁센을 포함한 이전 2가지 화학요법을 견디지 못하였거나 이에 실패한 환자였다. 아비라테론아세테이트의 평균 치료 기간은 8개월이었다. 301연구에서 1% 이상의 비율로 발생한 아비라테론아세테이트로 인한 약물 이상반응은 표2에 나타내었다. 표2: 301 연구에서 환자의 1% 이상에서 발생한 약물 이상반응a 프레드니손 또는 프레드니솔론 (10mg)과 아비라테론아세테이트 1일 1,000mg n=791b 프레드니손 또는 프레드니솔론(10mg)과 위약 n=394b 전신장기분류 약물이상반응 모든등급 % 3등급 % 4등급 % 모든등급 % 3등급 % 4등급 % 전신 장애 및 투여부위 상태 말초부종 25 1 <1 17 1 0 대사 및 영양장애 저칼륨혈증 17 3 <1 8 1 0 고트리글리세리드혈증 1 <1 0 0 0 0 감염 요로감염 12 2 0 7 1 0 간담도 장애 알라닌아미노전이효소(ALT) 증가 3 1 0 1 <1 <1 혈관 장애 고혈압 9 1 0 7 <1 0 상해, 중독 및 시술상의 합병증 골절c 6 1 <1 2 0 0 심장 장애 심부전d 2 2 <1 1 0 <1 협심증 1 <1 0 1 0 0 부정맥 1 0 0 0 0 0 심방세동 2 1 0 1 1 0 빈맥 3 0 0 2 0 0 a 모든 환자는 LHRH 작용제를 복용 중이었거나 고환절제술을 받았다. b n=안전성에 대해 평가된 환자 c 골절은 병적골절을 제외한 모든 골절을 포함한다. d 심부전에는 울혈성심부전, 좌심실 기능부전 및 구혈률 감소가 포함된다. 두 번째 연구인 위약대조 다기관 제 3상 임상시험(302 연구)에서, 황체형성호르몬방출호르몬(LHRH) 작용제를 복용 중이었거나 이전에 고환절제술을 받았던, 증상이 없어나 경증이며 이전 화학요법을 받지 않은 전이성 진행성 전립선암 환자에 대해 활성치료군에서 저용량 프레드니손 또는 프레드니솔론(하루 10mg)과 병용하여 아비라테론아세테이트를 하루 1,000mg의 용량으로 투여하였다. 위약 및 저용량 프레드니손 또는 프레드니솔론(하루 10mg)을 대조 환자에게 투여하였다. 아비라테론아세테이트의 평균 치료기간은 13.8개월이었다. 표3은 위약 대비 아비라테론아세테이트 투여군에서 2% 이상의 비율로 발생한 약물 이상반응이다. 표3: 302 임상시험에서 위약 대비 아비라테론아세테이트 투여군에서 2% 이상의 비율로 발생한 약물 이상반응 프레드니손 또는 프레드니솔론 (10mg)과 아비라테론아세테이트 1일 1000mg n=542 프레드니손 또는 프레드니솔론 (10mg)과 위약 n=540 전신장기분류 약물이상반응 모든등급1 % 3-4등급 % 모든등급 % 3-4등급 % 일반장애 피로 39.1 2.2 34.3 1.7 부종2 25.1 0.4 20.7 1.1 발열 8.7 0.6 5.9 0.2 근골격계 및 결합조직장애 관절부음/불편3 30.3 2.0 25.2 2.0 사타구니통증 6.6 0.4 4.1 0.7 소화기계장애 변비 23.1 0.4 19.1 0.6 설사 21.6 0.9 17.8 0.9 소화불량 11.1 0.0 5.0 0.2 혈관장애 얼굴홍조 22.3 0.2 18.1 0.0 고혈압 21.6 3.9 13.1 3.0 호흡·흉곽 및 종격장애 기침 17.3 0.0 13.5 0.2 호흡곤란 11.8 2.4 9.6 0.9 정신신경계 불면증 13.5 0.2 11.3 0.0 손상·중독 및 투여의 복잡함 타박상 13.3 0.0 9.1 0.0 낙상 5.9 0.0 3.3 0.0 감염 상기도감염 12.7 0.0 8.0 0.0 코인두염 10.7 0.0 8.1 0.0 신장 및 요로질환 혈뇨 10.3 1.3 5.6 0.6 피부 및 피하조직장애 발진 8.1 0.0 3.7 0.0 1. CTCAE ver.3 에 따름 2. 말초부종, 오목부종 및 전신부종 포함 3. 관절염, 관절통, 관절부음 및 관절경직 포함 3상 임상시험의 복합자료에서 약물 중단을 유발하였던 가장 흔한 약물 이상반응은 알라닌아미노전이효소 증가, 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 저칼륨혈증이었다. (각각 아비라테론아세테이트를 복용 중인 환자의 <1%에서 나타남) 약물 이상 반응인 부신 기능부전은 제3상 임상시험에서 아비라테론아세테이트를 복용한 환자에서 0.3%, 위약을 복용한 환자에서 0.1% 비율로 발생하였다. 제3상 임상시험에서, 아비라테론아세테이트를 투여받은 환자의 70%가 65세 이상이었으며, 27%가 75세 이상이었다. 안전성 면에서 이러한 노령 환자와 젊은 환자 간에 전반적인 차이는 확인되지 않았다. (1) 심혈관계 영향 세 건의 제3상 임상시험에서, 비조절 고혈압, 심근경색으로 확인된 임상적으로 유의한 심질환, 지난 6개월 동안의 동맥혈전반응, 중증 또는 불안정 협심증, 뉴욕심장학회(New York Heart Association) III 또는 IV 등급의 심부전(301연구), 또는 II부터 IV 등급의 심부전(3011 및 302연구), 또는 심장구혈률 <50%인 환자는 제외시켰다. 모든 등록 환자(활성 및 위약 치료 환자 모두)는 주로 LHRH 작용제를 사용하는 안드로겐 차단요법으로 병용치료하였으며, 이는 당뇨병, 심근경색, 뇌혈관사고 및 급성심장사와 관련되었다. 3상 임상시험들에서 아비라테론아세테이트를 복용한 환자와 위약을 복용한 환자의 심혈관계 이상반응 발생율은 다음과 같다. : (아비라테론아세테이트 vs. 위약) 심방세동 2.6% vs. 2.0%, 빈맥 1.9% vs. 1.0%, 협심증 1.7% vs. 0.8%, 심부전 0.7% vs. 0.2%, 부정맥 0.7% vs. 0.5%. (2) 간독성 ALT, AST 및 총 빌리루빈 증가를 동반한 약물관련 간독성이 아비라테론아세테이트로 치료한 환자에게서 보고되었다. 전체 제3상 임상시험에서, 간 기능 검사 수치 증가(정상 상한치 5배 이상의 ALT 또는 AST 상승 또는 정상 상한치 1.5배 이상의 빌리루빈 상승) 등의 3, 4등급 간독성이 아비라테론아세테이트 복용 환자의 약 6%에서 보고되었으며, 주로 치료 시작 후 초기 3개월 동안 보고되었다. 3011연구에서 아비라테론아세테이트를 복용한 환자의 8.4%에서 3, 4등급의 간독성이 관찰되었다. 아비라테론아세테이트를 복용한 10명의 환자가 간독성으로 인해 아비라테론아세테이트 복용을 중단하였다 (2등급 간독성 2명, 3등급 간독성 6명, 4등급 간독성 2명). 3011연구에서 간독성으로 인해 사망한 환자는 없었다. 301연구에서, 베이스라인 ALT 또는 AST 가 상승했던 환자는 정상 수치로 시작한 환자에 비해 간 기능 검사 수치 상승을 경험할 가능성이 더 높았다. 정상 상한치 5배 이상의 ALT 또는 AST, 정상 상한치 3배 이상의 빌리루빈 상승이 확인되었던 경우, 아비라테론아세테이트의 사용을 보류하거나 중단하였다. 이러한 두가지 경우, 간기능 검사 수치의 뚜렷한 상승이 발생하였다. 베이스라인 간기능이 정상이었던 이러한 두 환자는 정상 상한치 15-40배의 ALT 또는 AST 상승 및 정상 상한치 2~6배의 빌리루빈 상승을 경험하였다. 아비라테론아세테이트를 중단하자, 두 환자의 간 기능 검사 수치가 정상화되었으며 환자 1명은 간 기능 검사 수치 상승 재발 없이 아비라테론아세테이트로 재치료 하였다. 302연구에서, 아비라테론아세테이트를 복용한 35명의 환자(6.5%)에서 3 또는 4등급의 ALT 또는 AST 상승이 관찰되었다. 아미노전이효소 상승은 3명(아비라테론아세테이트를 마지막으로 투여하고 약 3주 후, 2명은 새로운 다발성 간전이, 1명은 AST 상승) 의 환자를 제외한 모든 환자에서 정상화되었다. 제3상 임상시험들에서 ALT와 AST 상승 또는 간기능 이상으로 인한 치료 중단은 아비라테론아세테이트 투여군에서 1.1%, 위약 투여군에서는 0.6% 보고되었다. 간독성으로 인한 사망은 보고되지 않았다. 임상시험에서, 베이스라인의 간염 또는 유의미한 간기능 검사 이상을 나타내는 환자를 제외시켜 간독성 위험이 완화되었다. 3011연구는 베이스라인 ALT, AST가 정상 상한치의 2.5배 이상이거나, 빌리루빈이 정상 상한치의 1.5배 이상이거나, 바이러스성 간염 또는 만성간질환이 활성상태이거나 그 증상이 보이는 환자는 연구에서 제외시켰다. 301연구에서 간전이가 없는 상태에서 정상상한치의 2.5배 이상 및 간전이가 있는 상태에서 정상 상한치 5배 이상의 ALT 및 AST 상승 환자를 제외시켰다. 302연구에서 간전이가 있는 환자는 적합하지 않았으며, 베이스라인 ALT와 AST 가 정상상한치의 2.5배 이상인 환자의 경우 제외되었다. 임상시험 참여 환자에서 나타난 비정상 간 기능 검사는 치료 중단 및 환자 베이스라인으로의 간 기능 검사 수치 회복 후에만 재치료 하여 적극적으로 관리하였다. 정상 상한치 20배 이상의 ALT 또는 AST 상승 환자는 재치료 하지 않았다. 그러한 환자에서의 재치료 안전성은 알려져 있지 않다. 아비라테론아세테이트와 관련된 간독성 기전은 알려져 있지 않다. (3) 시판 후 조사에서 보고된 이상반응 다음은 자발적 보고에 의해 아비라테론아세테이트의 시판 후 경험 동안 밝혀진 약물 이상반응이다. 기관계 이상반응 호흡기, 흉부 및 종격 이상 알러지성 폐포염 근골격계 및 결합조직 이상 횡문근융해, 근병증 간담도계 이상 전격성 간염, 급성 간 부전 심장계 이상 QT 연장, Torsades de points (저칼륨혈증을 보이거나 심혈관계질환을 동반하는 환자) 면역계 이상 아나필락시스양 반응 (다음의 증상들을 동반하지만 이에 국한되지 않는 중증의 알레르기 반응; 삼키거나 호흡하기 어려움, 얼굴, 입술, 혀 또는 목구멍의 부종, 또는 가려운 발진(두드러기)) (4) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 626명 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 34.98%(219/626명, 566건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물 이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물 이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다. 기관계 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.80%(5/626명, 5 건) 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 6.87%(43/626명, 71건) 흔하지 않게 (≥0.1% 이고 ＜1%) 근골격 및 결합조직 등허리 통증, 사지 통증, 골 통증, 옆구리 통증, 척추 골관절염, 관절 종창, 척추 추간공 협착 전신 장애 및 투여 부위 병태 발열, 피로 무력증, 안면 부종, 통증, 흉통, 흉부 불편감, 점막 염증 각종 신경계 장애 어지러움, 두통, 감각 저하, 작열감, 지각이상 각종 위장관 장애 오심, 구토, 복통, 식도염, 장염, 직장 이급후중, 치핵성 출혈, 대사 및 영양 장애 당뇨병 당뇨병, 식욕 감소, 고지혈증 신장 및 요로 장애 빈뇨, 야간뇨 임상검사 전립선 특이 항원 증가, 체중 증가, 혈당 증가, 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 각종 정신 장애 혼돈 상태 불안, 혼돈 상태 피부 및 피하 조직 장애 소양증, 다한증, 피부 병변, 피부 탈락 각종 혈관 장애 림프 부종 생식계 및 유방 장애 생식기 통증 각종 내분비 장애 쿠싱양 각종 심장 장애 심장 장애 심장 장애 2) 프레드니솔론 다음 증상이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고, 이러한 증상이 나타나는 경우에는 적절한 처치를 한다. (1) 감염증 : 감염증의 유발, 감염증의 악화가 나타날 수 있다. (2) 내분비계 : 부신피질자극호르몬 분비억제, 속발성 부신피질기능부전, 당뇨병, 월경이상, 쿠싱증후군(월상안), 소아의 성장억제, 내당력 감소, buffalo hump 등이 나타날 수 있다. (3) 소화기계 : 소화성 궤양, 췌장염, 설사, 구역, 구토, 위통, 가슴쓰림, 복부팽만감, 구갈, 식욕부진, 식욕항진 등이 나타날 수 있다. (4) 정신ㆍ신경계 : 정신장애, 우울증, 다행감, 불면, 두통, 어지러움, 경련, 보통 치료 후에 나타나는 유두부종을 수반한 뇌압상승(가뇌종양) 등이 나타날 수 있다. (5) 근ㆍ골격계 : 골다공증, 대퇴골 및 상완골 말단의 무균성 괴사, 근병증, 척추압박골절, 근육실질의 손실, 장골의 병리적 골절, 근육통, 관절통, 관절의 불안정화, 종양, 압통의 악화 등이 나타날 수 있다. (6) 지질ㆍ단백질 대사 : 음성질소평형, 지방간 등이 나타날 수 있다. (7) 체액ㆍ전해질 : 부종, 체액저류, 나트륨저류, 칼륨손실, 감수성환자에 있어서 울혈성 심 부전, 혈압상승, 저칼륨성 알칼리혈증 등이 나타날 수 있다. (8) 눈 : 연용에 의해 안압상승, 녹내장, 후낭하 백내장(증상 : 눈이 희미해짐), 중심성 장액성 망맥락막증ㆍ다발성 후극부 망막색소상피증(증상 : 시력저하, 사물이 비뚤어지게 보이거나, 작게 보이거나, 시야중심이 비뚤어져 보이지 않게 됨, 중심성 장액성 망맥락막증은 국한적인 망막박리가 보이고 진행하면 광범한 망막박리가 생기는 다발성 후극부 망막색소상피증이 됨), 곰팡이나 바이러스에 의한 눈의 2차 감염을 초래할 수 있으므로 정기적으로 검사를 하는 것이 바람직하다. 중심성 장액성 맥락망막증 등에 의해 망막장애, 안구돌출 등이 나타날 수 있다. 빈도불명의 시야흐림이 나타날 수 있다. (9) 혈액 : 백혈구 증가, 혈전증 등이 나타날 수 있다. (10) 심장 : 심근경색, 뇌경색, 동맥류가 나타날 수 있으므로 정기적으로 검사를 하는 것이 바람직하다. (11) 피부 : 여드름, 다모, 탈모, 색소침착, 점상 출혈 및 반상 출혈, 피하 일혈, 자반, 선조, 가려움, 발한 이상, 안면 홍반, 창상 치유 지연, 얇고 연약한 피부 등이 나타날 수 있다. (12) 과민증 : 과민 증상이 나타나는 경우에 중지한다. (13) 기타 : 발열, 피로감, 스테로이드성 신증, 체중증가, 정자수 및 그의 운동성의 증감 등 이 나타날 수 있다. (14) 국내 시판 후 수집된 중대한 이상사례 분석·평가 결과 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로서 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다. • 호흡기계 : 폐렴(항암제 복합요법으로 투여시) • 감염 : 패혈증(항암제 복합요법으로 투여시), B형간염 재활성화로 인한 급성간염(면역억제제와 병용 투여 시) (15) 의약품 시판 후 이상사례 보고자료(1989-2017.12)를 토대로 실마리정보 분석·평가 결과 새로 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다. • 감염 : B형간염 재활성화로 인한 간실조 (면역억제제와 병용 투여 시)

아비테론듀오정500/2.5밀리그램(아비라테론,프레드니솔론)

효능/효과