임상시험 1) 안전성 프로파일 요약 이 약의 전반적인 안전성 프로파일은 HR-양성, HER2-음성 및 PIK3CA 변이 양성인 국소 진행성 또는 전이성 유방암 환자 324명을 대상으로 한 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 제3상 임상시험(INAVO120)에 대한 자료를 바탕으로 한다. 이 약을 팔보시클립 및 풀베스트란트와 병용 투여한 환자는 162명이었으며, 이 약 투여 기간의 중앙값은 9.2개월(범위: 0–38.8개월)이었다. 이 약을 팔보시클립 및 풀베스트란트와 병용 투여한 환자의 24.1%에서 중대한 이상반응이 발생하였으며, 1% 이상에서 발생한 중대한 이상반응에는 빈혈 (1.9%), 설사(1.2%), 요로 감염(1.2%) 등이 포함되었다. 이 약을 팔보시클립 및 풀베스트란트와 병용 투여한 환자의 3.7%에서 치명적인 이상반응이 발생했으며, 급성 관상동맥 증후군, 뇌출혈, 뇌혈관 사고, COVID-19 감염 및 위장관 출혈 등이 포함되었다(각각 0.6%). 이상반응으로 인해 이 약을 영구 중단환 환자는 6.2%였다. 이 약을 영구 중단하게 된 이상반응에는 고혈당증 (1.2%), 구내염, 위궤양, 장 천공, 항문 농양, ALT 증가, 체중 감소, 골 통증, 근골격 통증, 이행 세포 암종, 급성 신 손상 (각각 0.6%)이 포함되었다. 이상반응으로 인해 이 약을 일시 중단한 환자는 69.1%였다. 환자의 2% 이상에서 일시 중단해야 했던 이상반응으로 고혈당증 (28%), 중성구 감소증 (23%), COVID-19 감염 (16%), 구내염 (10%), 설사 (7%), 혈소판 감소증 (4.9%), 빈혈 (4.3%), 상기도 감염 (4.3%), 백혈구 수 감소 (3.7%), 발열 (3.1%), 구역 (2.5%), 피로 (2.5%)가 있었다. 이상반응으로 인해 이 약의 용량을 감량한 환자는 14%였다. 환자의 2% 이상에서 이 약의 용량을 감량해야 했던 이상반응은 구내염 (3.7%), 고혈당증 (2.5%)이 있었다. 가장 흔한(≥20%) 이상반응은 실험실적 검사 이상을 포함하여 중성구 감소, 헤모글로빈 감소, 공복 혈당 증가, 혈소판 감소, 림프구 감소, 구내염, 설사, 칼슘 감소, 피로, 칼륨 감소, 크레아티닌 증가, ALT 증가, 구역, 나트륨 감소, 마그네슘 감소, 발진, 식욕 감소, COVID-19 감염 및 두통이 있었다. 임상시험(INAVO120)에서 발생한 약물이상반응은 표 7에 MedDRA 기관계 대분류에 따라 나열하였다. 각 약물이상반응의 빈도 분류는 다음 기준에 따른다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 - <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 - <1/100), 드물게(≥1/10,000 - <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000). 표 7. 임상시험(INAVO120)에서 발생률이 이 약 투여군에서 ≥5%(모든 등급) 또는 ≥2%(3–4등급) 더 높은 약물이상반응 기관계 대분류 이상반응 이 약 + 팔보시클립 + 풀베스트란트 N=162 위약 + 팔보시클립 + 풀베스트란트 N=162 빈도 분류 (모든 등급) 모든 등급 (%) 3–4등급 (%) 모든 등급 (%) 3–4등급 (%) 감염 및 기생충 감염 요로 감염 매우 흔하게 13 1.2* 7.4 0 혈액 및 림프계 장애 혈소판 감소증a 매우 흔하게 48.1 14.2 45.1 4.3 빈혈b 매우 흔하게 37 6.2* 36.4 1.9* 대사 및 영양 장애 고혈당증c 매우 흔하게 59.9 5.6* 9.9 0 식욕 감소 매우 흔하게 23.5 0 8.6 0 저칼륨 혈증 매우 흔하게 16 2.5 6.2 0 저칼슘 혈증 흔하게 8.6 1.2* 2.5 0.6* 각종 신경계 장애 두통 매우 흔하게 21 0 13.6 0 각종 눈 장애 눈 건조 흔하게 8.6 0 3.1 0 각종 위장관 장애 구내염d 매우 흔하게 51.2 5.6* 26.5 0 설사 매우 흔하게 48.1 3.7* 16 0 오심 매우 흔하게 27.8 0.6* 16.7 0 구토 매우 흔하게 14.8 0.6* 4.9 1.2* 소화불량 흔하게 8 0 2.5 0 피부 및 피하 조직 장애 발진e 매우 흔하게 25.3 0 17.3 0 탈모 매우 흔하게 18.5 0 5.6 0 건성 피부f 매우 흔하게 13 0 4.3 0 전신 장애 및 투여 부위 병태 피로 매우 흔하게 37.7 1.9* 25.3 1.2* 임상 검사 알라닌 아미노 전이 효소 증가 매우 흔하게 17.3 3.7* 13 1.2* 체중 감소 매우 흔하게 17.3 3.7* 0.6 0 혈액 인슐린 증가 흔하게 6.2 0 0.6 0 CTCAE 버전 5.0에 따라 등급 지정. * 4등급 사례는 관찰되지 않음. a 혈소판 수 감소 및 혈소판 감소증 포함. b 빈혈 및 헤모글로빈 감소 포함. c 고혈당증, 혈당 증가, 고혈당성 위기, 당화 혈청 단백질 증가, 당부하 장애, 당뇨병, 2형 당뇨병 및 당화 혈색소 증가 포함. d 아프타성 궤양, 설염, 설통, 입술 궤양 형성, 입 궤양 형성, 점막 염증 및 구내염 포함. e 피부염, 여드름양 피부염, 수포성 피부염, 홍반, 모낭염, 발진, 홍반성 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진 및 농포성 발진 포함. f 건성 피부, 피부 열창, 건조증 및 피부 건조 포함. 위약군보다 이 약 투여군의 환자에서 <5%(모든 등급) 또는 <2%(3–4등급) 더 높은 발생률로 보고된 기타 이상반응은 다음과 같다. 각종 위장관 장애: 복통, 상복부 통증, 하복부 통증을 포함한 복통(모든 등급: 15.4%; 3등급: 0.6%; 4등급 사례 없음); 미각 이상, 미각 소실 및 미각 저하를 포함한 미각 이상(모든 등급: 8.6%; 3–4등급: 0%) 2) 고혈당증 임상시험(INAVO120)에서, 등급에 관계없이 고혈당증은 이 약을 팔보시클립 및 풀베스트란트와 병용 투여받은 환자의 59.9%에서 보고되었다. 2등급 및 3등급 사례는 각각 환자의 38.3% 및 5.6%에서 보고되었고, 4등급 사례는 보고되지 않았다(CTCAE 버전 5.0 기준). 고혈당증을 경험한 환자에서 고혈당증의 발현율은 치료 초기 2개월 동안에 가장 높았고(범위: 1–32개월) 첫 번째 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 7일(범위: 2–955일)이었다. 이 약을 팔보시클립 및 풀베스트란트와 병용 투여받은 환자 중 43.8%가 메트포르민 단독요법 또는 다른 혈당강하제(즉, 인슐린, DPP-4 억제제 및 설포닐우레아)와의 병용 요법, SGLT2 억제제, 치아졸리딘디온 및 DPP-4 억제제와 같은 혈당강하제로 관리되었다. 공복 혈당 수치가 >160 mg/dL(> 8.9 mmol/L)인 환자 중 최소 한 단계 이상(표 2 참조)의 공복 혈당 수치 개선을 보인 환자(n=52)에서, 개선까지 걸린 시간의 중앙값은 8일(범위: 2–43일)이었다. 고혈당증은 환자의 27.8%에서 이 약의 일시 중단, 환자의 2.5%에서 ㄴ이 약의 용량 감량, 환자의 1.2%에서 이 약의 투여 중단으로 이어졌다. 3) 실험실적 검사 이상 임상시험(INAVO120)에서 투여 이후 발생한 실험실적 검사 이상의 베이스라인으로부터의 변화를 표 8에 요약하였다. 표 8. 임상시험(INAVO120)에서 발생률이 이 약 투여군에서 ≥2%(모든 등급 또는 3–4등급) 더 높은 실험실적 검사 이상 실험실적 검사 이상 이 약 + 팔보시클립 + 풀베스트란트a 위약 + 팔보시클립 + 풀베스트란트b 모든 등급(%) 3–4등급(%) 모든 등급(%) 3–4등급(%) 혈액학적 수치 (총, 절대) 중성구 수 감소 95.1 82 97 78.8 헤모글로빈 감소 87.5 7.5* 85.1 2.5* 혈소판 감소 83.8 15.6 71.4 3.7 (절대) 림프구 감소 72.1 9 68.2 14.4 생화학적 수치 (공복) 혈당 증가c 85.4 12.1 42.9 0 칼슘 감소 41.9 3.1 31.7 3.7 칼륨 감소 37.5 6.2 20.5 0.6* 크레아티닌 증가 37.5 1.9* 29.8 1.2* ALT 증가 34.4 3.1* 28.6 1.2* 나트륨 감소 27.5 2.5* 18.6 2.5 마그네슘 감소 26.9 0.6 20.5 0 알부민 감소 25 0.6* 18.1 0 (공복) 리파아제 증가 16 1.4* 6.9 0 (공복) 혈당 감소c 6.4 0 3.2 0 ALT = 알라닌 아미노 전이 효소 CTCAE 버전 5.0에 따라 등급 지정. * 4등급 사례는 관찰되지 않음. a 비율을 계산하는데 사용된 분모는 베이스라인 값과 최소 하나 이상의 치료 후 값이 있는 환자 수를 기준으로 122에서 160까지 다양했음. b 비율을 계산하는데 사용된 분모는 베이스라인 값과 최소 하나 이상의 치료 후 값이 있는 환자의 수를 기준으로 131에서 161까지 다양했음. c CTCAE 버전 4.03에 따라 등급 지정. 4) 시판 후 경험 이 약의 시판 후 경험에서 자발적 사례 보고 및 문헌 사례를 기반으로 다음과 같은 약물이상반응이 확인되었다(표 9 참조). 약물이상반응은 MedDRA 기관계 대분류에 따라 나열하였으며, 각 약물이상반응의 빈도 분류 추정은 다음 기준에 따른다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 - <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 - <1/100), 드물게(≥1/10,000 - <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000). 표 9. 시판 후 경험에서 보고된 약물이상반응 기관계 대분류 이상반응 빈도 분류 대사 및 영양 장애 케톤산증 흔하지 않게a a 본 이상반응은 임상시험 자료 외의 시판 후 경험에서 보고되었다. 빈도 분류는 임상시험에서 이나볼리십에 노출된 전체 환자 수를 기준으로 계산한 95% 신뢰구간의 상한으로 추정되었다.

이토베비정3밀리그램(이나볼리십)

효능/효과