단독요법 1) 이상반응은 임상시험, 시판후조사 또는 자발적 보고에 근거한다. 가장 흔하게 보고된 이상반응은 주사 부위의 반응, 무력증, 오심과 간 효소(ALT, AST, ALP)치 상승이었다. 임상시험, 시판 후 보고자료 및 자발적 연구를 통해 보고된 모든 이상반응은 다음과 같다. 별도로 명시된 것을 제외한 모든 이상반응의 빈도는 이 약 500mg과 250mg을 비교한 임상시험(CONFIRM (Study D6997C00002), FINDER 1(Study D6997C00004), FINDER 2(Study D6997C00006), NEWEST(Study D6997C00003)) 통합 안전성 분석 또는 이 약 500mg과 아나스트로졸 1mg을 비교한 임상시험(FALCON (Study D699BC00001)) 단독 안전성 분석을 기반으로 하였다. 두 안전성 분석 간에 빈도가 다른 경우에는 높은 빈도로 표시하였다. 빈도는 연구자의 약물과 인과관계 평가와 상관없이 보고된 이상반응(ADR)을 근거로 하였다. 이상반응은 다음과 같다. 신체계/빈도 매우 흔하게 ≥ 10% 흔하게 ≥ 1 - < 10% 흔하지 않게 ≥ 0.1 – < 1% 신경계 두통 위장관계 오심 구토, 설사 감염 비뇨기계 감염 피부 및 피하조직 발진e 근골격계 및 결합조직계 관절 및 근골격통d 요통a 대사 및 영양 식욕부진a 혈관계 안면홍조e 정맥 혈전색전증 a 전신 및 투여부위 무력증, 주사 부위의 반응b 주사부위의 출혈, 주사부위의 혈종 면역계 과민반응e 간담즙 간 효소치 상승 a 빌리루빈 상승 간부전c,f, 간염c,f, γ-GT 상승f 생식기계 및 유방 질 출혈e 질 모닐리아증, 백대하 혈액 및 림프계 혈소판수 감소e a : 다른 질병으로 인하여 이 약과 얼만큼 관련이 있는지 판단이 불가능한 이상반응들을 포함한다. b : 주사부위 반응에는 중증의 주사 부위 관련 좌골신경통, 신경통, 신경병증통증, 말초신경병증이 포함되며, 주사부위의 출혈과 주사부위의 혈종은 포함되지 않는다. c : 주요 임상시험(CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST)에서 관찰되지 않았다. 빈도는 추정치에 대한 상위 95% 신뢰구간을 이용하여 계산되었다. 이것은 빈도에 따른 분류 중 ‘흔하지 않게’에 속하는 값인 3/560으로 계산된다. (560: 주요 임상시험에 참여한 환자수) d : 관절통을 포함하고, 이 보다 낮은 빈도로 근골격통, 근육통, 사지통증을 포함한다. e : 통합 안전성 데이터와 단독 안전성 데이터(FALCON)의 빈도가 다르다. f : 이상반응은 FALCON 임상시험에서 관찰되지 않았다. 2) 국내 시판 후 조사결과 국내에서 재심사를 위하여 7년 동안 121명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 및 국내 시판 후 임상시험 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 57.9%(70/121명, 총 233건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다. 중대한 이상사례 8.3%(10/121명, 10건) 중대한 약물이상반응 0%(0/121명, 0건) 흔하게 ≥1% 이고 <10% 비뇨기계 질환 혈중크레아티닌증가 흔하지 않게 ≥0.1% 이고 <1% 근육-골격계 장애 관절탈구, 근육쇠약, 뼈통증 비뇨기계 질환 수신증 간 및 담도계 질환 담관염 신생물 림프구성백혈병 전신적 질환 골반통증 중추 및 말초신경계 장애 외상성뇌손상 또한, 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다. 예상하지 못한 이상사례 51.2%(62/121명, 162건) 예상하지 못한 약물이상반응 18.2%(22/121명, 35건) 흔하게 ≥1% 이고 <10% 전신적 질환 통증, 피로, 골반통증, 발열, 다리통증, 엉치통증, 사지통증, 인플루엔자유사증후, 흉통 피로 근육-골격계 장애 근육통, 관절통, 근육쇠약, 뼈통증 근육통, 관절통 호흡기계 질환 상기도감염, 호흡곤란, 가래증가, 기침, 콧물 위장관계 장애 변비, 소화불량, 상복부불쾌감 중추 및 말초신경계 장애 어지러움, 신경병증 어지러움 피부와 부속기관 장애 소양증 소양증 정신질환 불면증, 우울증 비뇨기계 질환 혈중크레아티닌증가 백혈구, RES 장애 림프부종 시각장애 시야흐림 적혈구 장애 빈혈 흔하지 않게 ≥0.1% 이고 <1% 전신적 질환 복부팽만, 부종, 사지부종, 오한 통증, 발열, 사지통증, 흉통, 부종 근육-골격계 장애 관절탈구 호흡기계 질환 폐렴 위장관계 장애 가슴쓰림, 복부불편감, 위염, 치통 중추 및 말초신경계 장애 국소적발작, 말초신경병증, 언어장애, 외상성뇌손상, 이상감각, 하지경련 말초신경병증 피부와 부속기관 장애 두드러기, 땀증가, 목부종, 반점구진발진 두드러기, 땀증가, 반점구진발진 정신질환 기면, 섬망, 성격변화, 신경성식욕부진 기면, 섬망, 신경성식욕부진 비뇨기계 질환 빈뇨, 방광염, 수신증, 안면부종, 요실금, 질소혈증 백혈구, RES 장애 호중구수감소 적혈구 장애 빈혈 간 및 담도계 질환 담관염 기타 용어 화상 생식기능 장애(여성) 질출혈 신생물 림프구성백혈병 일반적 심혈관 질환 고혈압 청력 및 전정기관 장애 이명 혈소판, 출혈, 응고 장애 혈소판감소증 병용요법 1) 이 약과 팔보시클립과의 병용투여(PALOMA-3) 이 약(500mg)과 팔보시클립(125mg/day) 병용투여군과 이 약과 위약 병용투여군의 안전성이 임상시험(PALOMA-3)에서 평가되었다. 아래에 기술된 자료는 PALOMA-3임상시험의 HR-양성, HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암 환자 517명 중 한 번 이상 이 약과 팔보시클립 병용투여를 받은 적 있는 345명의 이 약 노출 결과를 반영한 것이다. 이 약과 팔보시클립 병용투여 기간의 중앙값은 10.8개월, 이 약과 위약 병용 투여기간의 중앙값은 4.8개월이었다. 등급에 관계없이 이상반응으로 인한 용량감소는 PALOMA-3임상시험에서 이 약과 팔보시클립을 병용투여한 환자의 36%에서 발생했다. PALOMA-3임상시험에서 풀베스트란트의 투여용량 감소는 허용되지 않았다. PALOMA-3임상시험에서 이상반응으로 인한 투여의 영구중단은 이 약과 팔보시클립을 병용투여한 345명 중 19명(6%)에서 발생했고 이 약과 위약을 병용투여한 172명의 환자 중 6명(3%)에서 발생했다. 이 약과 팔보시클립을 병용 투여한 환자에서 투여중단의 원인이 된 이상반응은 피로(0.6%), 감염(0.6%), 혈소판감소증(0.6%)이었다. 등급에 관계없이, 이 약과 팔보시클립 병용투여군에서 가장 흔하게(≥10%) 보고된 이상반응은 빈도가 감소하는 순으로 호중구감소증, 백혈구감소증, 감염, 피로, 구역, 빈혈, 구내염, 설사, 혈소판감소증, 구토, 탈모, 발진, 식욕감소 및 발열이었다. 이 약과 팔보시클립을 병용투여한 환자에서 가장 빈번하게(≥5%) 보고된 3 등급 이상의 이상반응은 빈도가 감소하는 순으로 호중구감소증 및 백혈구감소증 이었다. PALOMA-3임상시험에서 이 약과 팔보시클립 병용 또는 이 약과 위약을 병용투여한 환자에서 보고된 이상반응(≥10%)을 아래 표에 나열하였다. PALOMA-3임상시험에서 보고된 이상반응(≥10%) 이상반응 이 약과 팔보시클립 병용투여 (N=345) 이 약과 위약 병용투여 (N=172) 모든 등급 3등급 4등급 모든 등급 3등급 4등급 % % % % % % 감염 감염a 47b 3 1 31 3 0 혈액 및 림프계 호중구감소증 83 55 11 4 1 0 백혈구감소증 53 30 1 5 1 1 빈혈 30 4 0 13 2 0 혈소판감소증 23 2 1 0 0 0 대사 및 영양 식욕 감소 16 1 0 8 1 0 위장관 구역 34 0 0 28 1 0 구내염c 28 1 0 13 0 0 설사 24 0 0 19 1 0 구토 19 1 0 15 1 0 피부 및 피하조직 탈모 18d N/A N/A 6e N/A N/A 발진f 17 1 0 6 0 0 전신 및 투여 부위 피로 41 2 0 29 1 0 발열 13 <1 0 5 0 0 CTCAE 4.0에 따라 등급 지정. CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse Events(이상반응 표준 용어 기준), N=환자 수, N/A=해당사항 없음. a 감염은 감염 및 감염증 SOC의 PTs로 보고된 모든 사례를 포함한다. b 가장 흔한 감염(≥1%)은 다음을 포함: 코인두염, 상기도감염, 요로감염, 기관지염, 비염, 인플루엔자, 결막염, 부비동염, 폐렴, 방광염, 구강헤르페스, 기도감염, 위장염, 치아감염, 인두염, 눈감염, 단순포진, 손발톱주위염 c 구내염은 다음을 포함: 아프타성 구내염, 입술염, 설염, 혀통증, 구강궤양, 점막염증, 구강통증, 입인두 불편감, 입인두 통증, 구내염. d 1등급 사례 – 17%, 2등급 사례 – 1%. e 1등급 사례 – 6%. f 발진은 다음을 포함: 발진, 반점구진발진, 가려움성발진, 홍반성발진, 구진성발진, 피부염, 여드름모양 피부염, 독성피부발진 PALOMA-3임상시험의 이 약과 팔보시클립 병용투여군에서 전체 발생률이 10.0% 미만인 추가의 이상반응에는 무력증 (7.5%), 아스파르테이트 아미노전달효소 증가 (7.5%), 미각이상 (6.7%), 코출혈 (6.7%), 눈물흘림 증가 (6.4%), 피부건조 (6.1%), 알라닌 아미노전달효소 증가 (5.8%), 시야흐림 (5.8%), 눈건조 (3.8%), 및 발열성 호중구감소증(0.9%)이 포함된다. PALOMA-3 임상시험에서 실험실적 검사 이상 이 약과 팔보시클립 병용투여 (N=345) 이 약과 위약 병용투여 (N=172) 실험실적 검사 이상 모든 등급 % 3등급 % 4등급 % 모든 등급 % 3등급 % 4등급 % 백혈구 감소 99 45 1 26 0 1 호중구 감소 96 56 11 14 0 1 빈혈 78 3 0 40 2 0 혈소판 감소 62 2 1 10 0 0 아스파르테이트 아미노전달효소 증가 43 4 0 48 4 0 알라닌 아미노전달효소 증가 36 2 0 34 0 0 N=환자 수 2) 이 약과 아베마시클립과의 병용투여(MONARCH 2) 아베마시클립(150 mg 1일 2회)과 이 약(500 mg) 병용요법 대 이 약과 위약 병용요법의 안전성이 MONARCH 2 임상시험에서 평가되었다. 아래에 기술된 자료들은 MONARCH 2에서 이 약과 아베마시클립을 최소 1회 이상 투여 받은 HR-양성, HER2-음성 진행성 유방암 환자 664명에서 이 약에 대한 노출을 반영한다. 이 약과 아베마시클립 병용투여를 받은 환자에서 투여 기간 중앙값은 12개월이었고, 이 약과 위약 병용투여를 받은 환자에서 8개월이었다. 이상반응으로 인한 용량 감소는 이 약과 아베마시클립을 투여 받은 환자의 43%에서 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 용량 감소로 이어진 이상반응은 설사 및 호중구 감소증이었다. 등급에 관계없이 설사로 인한 아베마시클립 용량 감소는 이 약과 아베마시클립을 병용한 환자의 19%에서 발생한 반면, 이 약과 위약을 병용한 환자에서는 0.4%에서 발생하였다. 등급에 관계없이 호중구 감소증으로 인한 아베마시클립 용량 감소는 이 약과 아베마시클립을 병용한 환자의 10%에서 발생한 반면, 이 약과 위약을 병용한 환자에서는 발생하지 않았다. 이상반응으로 인한 영구 투여 중단은 이 약과 아베마시클립을 병용한 환자의 9%에서 보고되었고, 이 약과 위약을 병용한 환자에서는 3%에서 보고되었다. 이 약과 아베마시클립을 병용한 환자에서 영구 중단으로 이어진 이상반응은 감염(2%), 설사(1%), 간독성(1%), 피로(0.7%), 오심(0.2%), 복통(0.2%) 급성 신장 손상(0.2%), 뇌경색(0.2%)이었다. 투여 기간 중 또는 30일의 추적관찰 기간 중 사망은 원인에 관계없이 이 약과 아베마시클립을 병용한 환자 중 18명(4%)에서 보고된 반면, 이 약과 위약을 병용한 환자에서는 10명(5%)에서 보고되었다. 이 약과 아베마시클립을 병용한 환자에서 사망의 원인으로는 다음을 포함하였다: 기저 질병으로 인한 7명(2%), 패혈증으로 인한 4명(0.9%), 간질성 폐렴(pneumonitis)으로 인한 2명(0.5%), 간독성으로 인한 2명(0.5%), 뇌경색으로 인한 1명(0.2%). 이 약과 아베마시클립 병용투여군에서 보고된 가장 흔한 이상반응은(≥20%) 설사, 피로, 호중구 감소증, 오심, 감염, 복통, 빈혈, 백혈구 감소증, 식욕 감소, 구토, 및 두통이었다(아래 표). 가장 빈번하게 보고된(≥5%) 3 또는 4 등급의 이상반응은 호중구 감소증, 설사, 백혈구 감소증, 빈혈, 및 감염이었다. MONARCH 2 임상시험에서 이 약과 아베마시클립을 투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생하고, 이 약과 위약을 투여 받은 환자에 비해 2% 이상 더 높은 발생률을 나타낸 이상반응 이 약과 아베마시클립 병용 N=441 이 약과 위약 병용 N=223 모든 등급 % 3 등급 % 4 등급 % 모든 등급 % 3 등급 % 4 등급 % 위장관 이상 설사 86 13 0 25 <1 0 오심 45 3 0 23 1 0 복통a 35 2 0 16 1 0 구토 26 <1 0 10 2 0 구내염 15 <1 0 10 0 0 감염 및 기생충 감염 감염b 43 5 <1 25 3 <1 혈액 및 림프계 이상 호중구 감소증c 46 24 3 4 1 <1 빈혈d 29 7 <1 4 1 0 백혈구 감소증e 28 9 <1 2 0 0 혈소판 감소증f 16 2 1 3 0 <1 전신 이상 및 투여 부위 이상 피로g 46 3 0 32 <1 0 말초 부종 12 0 0 7 0 0 발열 11 <1 <1 6 <1 0 대사 및 영양 이상 식욕 감소 27 1 0 12 <1 0 호흡, 흉부 및 종격 이상 기침 13 0 0 11 0 0 피부 및 피하 조직 이상 탈모 16 0 0 2 0 0 가려움증 13 0 0 6 0 0 발진 11 1 0 4 0 0 신경계 이상 두통 20 1 0 15 <1 0 미각 이상 18 0 0 3 0 0 현기증 12 1 0 6 0 0 검사 알라닌 아미노전이효소(ALT) 상승 13 4 <1 5 2 0 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 상승 12 2 0 7 3 0 크레아티닌 상승 12 <1 0 <1 0 0 체중 감소 10 <1 0 2 <1 0 a 복통, 상복부 통증, 하복부 통증, 복부 불편감, 복부 긴장감 포함. b 상기도 감염, 요로 감염, 폐 감염, 인두염, 결막염, 부비동염, 질염, 패혈증 포함. c 호중구 감소증, 호중구 수 감소 포함. d 빈혈, 헤마토크릿 감소, 헤모글로빈 감소, 적혈구 수 감소 포함. e 백혈구 감소증, 백혈구 수 감소 포함. f 혈소판 수 감소, 혈소판 감소증 포함. g 무기력증, 피로 포함. MONARCH 2 임상시험에서 추가 이상반응은 정맥 혈전색전 사례(심재성 정맥 혈전증, 폐 색전증, 뇌 정맥동 혈전증, 쇄골하 정맥 혈전증, 액와 정맥 혈전증, DVT 하대정맥)를 포함하며, 이는 이 약과 아베마시클립을 투여 받은 환자의 5%에서 보고되었고, 이에 비해 이 약과 위약을 함께 투여 받은 환자에서는 0.9%에서 보고되었다. MONARCH 2 임상시험에서 이 약과 아베마시클립을 투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생하고, 이 약과 위약을 투여 받은 환자에 비해 2% 이상 더 높은 발생률을 나타낸 실험실적 검사 이상 이 약과 아베마시클립 병용 N=441 이 약과 위약 병용 N=223 모든 등급 % 3 등급 % 4 등급 % 모든 등급 % 3 등급 % 4 등급 % 크레아티닌 상승 98 1 0 74 0 0 백혈구 감소 90 23 <1 33 <1 0 호중구 수 감소 87 29 4 30 4 <1 빈혈 84 3 0 33 <1 0 림프구 감소 63 12 <1 32 2 0 혈소판 수 감소 53 <1 1 15 0 0 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가 41 4 <1 32 1 0 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 증가 37 4 0 25 4 <1 3) 이 약과 리보시클립과의 병용투여(MONALEESA-3) 이 약(500mg)과 리보시클립(600mg)의 병용 대 이 약과 위약 병용의 안전성은 MONALEESA-3 임상시험에서 평가되었다. 아래 기술된 자료는 MONALEESA-3 임상시험에서 한번이라도 이 약과 리보시클립 병용을 투여 받거나 위약을 투여 받은 호르몬 수용체 양성 및 사람상피세포성장인자수용체2 음성인 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서 1차 내분비요법 또는 내분비요법 후 질환이 진행된 폐경 후 여성 724명 중 483명에서 이 약과 리보시클립의 병용에 대한 노출을 반영한다. 투여 기간의 중앙값은 이 약과 리보시클립 병용에서 15.8개월이었으며, 이 약과 위약 병용에서 12개월이었다. 이상반응으로 인한 용량 감량은 이 약과 리보시클립을 병용투여 받은 환자의 32%, 이 약과 위약을 병용투여 받은 환자의 3%에서 나타났다. 이 약과 리보시클립을 병용투여 받은 환자 중 8%는 이 약과 리보시클립 모두 영구 중단하였고, 9%는 이상반응으로 리보시클립만 중단한 것으로 보고되었으며, 4%는 이 약과 위약을 모두 영구 중단한 것으로 보고되었고, 2%는 이상반응으로 위약만 중단한 것으로 보고되었다. 이 약과 위약 병용투여와 비교하여 이 약과 리보시클립 병용투여를 중단한 이상반응은 ALT 증가(5% 대 0%), AST 증가(3% 대 0.6%), 구토(1% 대 0%)였다. 가장 흔한 이상반응(이 약과 리보시클립 병용군에서 20% 이상 빈도로 보고되고 이 약과 위약 병용보다 2% 이상 빈도가 높은)은 호중구감소증, 감염, 백혈구감소증, 기침, 오심, 설사, 구토, 변비, 가려움증, 발진이었다. 가장 흔하게 나타난 3/4 등급 이상반응(5% 이상의 빈도로 보고되었으며, 이 약과 리보시클립 병용투여를 받은 환자에서 더 낮은 빈도로 보고된 반응)은 호중구감소증, 백혈구감소증, 감염, 간 기능 수치 이상이었다. MONALEESA-3 임상시험에서 발생한 이상반응과 실험실적 검사이상은 아래 표에 나열하였다. MONALEESA-3 임상시험에서 10% 이상 발생한 이상반응과 이 약과 리보시클립 병용군에서 2% 초과하여 발생한 이상반응(모든 등급) 이상반응 이 약과 리보시클립 병용 N=483 이 약과 위약 병용 N=241 모든 등급 % 3 등급 % 4 등급 % 모든 등급 % 3 등급 % 4 등급 % 감염 감염1 42 5 0 30 2 0 혈액 및 림프계 호중구감소증 69 46 7 2 0 0 백혈구감소증 27 12 <1 <1 0 0 빈혈 17 3 0 5 2 0 대사 및 영양 식욕부진 16 <1 0 13 0 0 신경계 어지러움 13 <1 0 8 0 0 호흡기, 흉곽 및 중격 기침 22 0 0 15 0 0 호흡곤란 15 1 <1 12 2 0 소화기계 구역 45 1 0 28 <1 0 설사 29 <1 0 20 <1 0 구토 27 1 0 13 0 0 변비 25 <1 0 12 0 0 복통 17 1 0 13 <1 0 피부 및 피하조직 탈모 19 0 0 5 0 0 가려움증 20 <1 0 7 0 0 발진 23 <1 0 7 0 0 일반적 장애 및 투여부위 상태 말초부종 15 0 0 7 0 0 발열 11 <1 0 7 0 0 검사치 ALT 상승 15 7 2 5 <1 0 AST 상승 13 5 1 5 <1 0 CTCAE 4.0에 따라 등급 지정. CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse Events(이상반응 표준 용어 기준), N=환자 수 1 감염: 요로감염, 호흡기계감염, 위장염, 패혈증(<1%) MONALEESA-3 임상시험에서 이 약과 리보시클립을 투여 받은 환자에서 추가 이상반응은 무력증(14%), 소화불량(10%), 혈소판감소증(9%), 피부건조(8%), 미각이상(7%), 심전도 QT 지연(6%), 구강건조(5%), 현기증(5%), 눈건조(5%), 눈물흘림 증가(4%), 홍반(4%), 저칼륨혈증(4%), 혈중 빌리루빈 증가(1%), 실신(1%)을 포함한다. MONALEESA-3 임상시험에서 10% 이상 발생한 실험실적 검사이상 이상 임상 검사치 이 약과 리보시클립 병용 N=483 이 약과 위약 병용 N=241 모든 등급 % 3 등급 % 4 등급 % 모든 등급 % 3 등급 % 4 등급 % 혈액학적 수치 백혈구 수 감소 95 25 <1 26 <1 0 호중구 수 감소 92 46 7 21 <1 0 헤모글로빈 감소 60 4 0 35 3 0 림프구 감소 69 14 1 35 4 <1 혈소판 감소 33 <1 1 11 0 0 생화학적 수치 크레아티닌 상승 65 <1 <1 33 <1 0 γ-GTP 상승 52 6 1 49 8 2 AST 상승 49 5 2 43 3 0 ALT 상승 44 8 3 37 2 0 혈당 감소 23 0 0 18 0 0 인산 감소 18 5 0 8 <1 0 알부민 감소 12 0 0 8 0 0

풀베서드주(풀베스트란트)

효능/효과