알키록산정(시클로포스파미드정)

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 펜토스타틴을 투여 중인 환자

2) 감염증이 있는 환자

3) 중증 골수기능저하 환자(특히 이전에 세포독성약물 그리고/또는 방사선으로 치료를 받은 적이 있는 환자)

4) 방광염 환자

5) 요로유출폐색 환자

6) 이 약의 성분에 대해 과민반응의 병력이 있는 환자

7) 임부 및 수유부

8) 중증 간장애 환자

9) 중증 신장애 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 간장애 환자(간장애가 악화될 수 있다.)

2) 신장애 환자(신장애가 악화될 수 있다.)

3) 수두 환자(치명적인 전신장애가 나타날 수 있다.)

4) 골수억제 환자(골수억제가 심하게 나타날 수 있다.)

5) 고령자

6) 소아(이상반응의 발현에 특히 주의한다.)

5. 일반적 주의

1) 골수억제, 출혈성 방광염 등의 중증 이상반응이 나타날 수 있으므로, 자주 임상검사(혈액검사, 요검사, 간기능ㆍ신기능 검사 등)를 하는 등, 환자의 상태를 충분히 관찰한다. 이상이 확인된 경우에는 감량ㆍ휴약ㆍ투여중지 등 적절한 처치를 한다. 장기간 사용하는 경우 이상반응이 심하게 지속적으로 나타날 수 있으므로 신중히 투여해야 한다.

2) 치료 전 기존의 간장애 환자에게 이 약물을 사용하는 경우에는 환자 개개의 경우에 대한 평가가 필요하고 이러한 환자들에 대한 면밀한 모니터링을 실시해야 한다. 알코올 오ㆍ남용은 간장애 유발의 위험성을 증가시킬 수 있다.

3) 치료 전 원심성 요도 폐쇄, 방광염 그리고 감염 환자는 제외되거나 보정되어야 할 필요가 있다. 메스나의 적절한 투여 또는 강한 수화(hydration)는 현저하게 방광독성의 빈도와 정도를 감소시킬 수 있다. 환자들이 규칙적인 간격으로 방광을 비우도록 하는 것은 중요하다.

4) 이전에 화학요법 그리고/또는 방사선치료를 받은 적이 있는 환자에서 또는 손상된 신기능을 가진 환자에서 중증 골수부전이 나타날 수 있다. 따라서 치료기간 동안 모든 환자에서 정기적인 혈구수 측정과 함께 면밀한 혈액학적 모니터링을 해야 한다. 매일 필요한 경우에는, 백혈구수, 혈소판수 그리고 헤모글로빈수치는 각 약물투여에 앞서 그리고 적절한 간격으로 얻어져야 한다. 백혈구 조절은 약물치료가 시작되고 치료기간동안 5～7일의 간격으로 실시되어야하며, 백혈구 수가 3,000/㎣ 이하로 떨어지면 2일마다 실시되어야 한다. 이 약이 꼭 필요한 경우가 아니라면, 백혈구수가 2,500/㎣ 이하 그리고/또는 혈소판수가 50,000/㎣ 이하인 환자에는 투여하지 않아야 한다.

5) 감염증, 출혈경향의 발현 또는 악화에 충분히 주의한다. 이 약은 면역체계 활성기전을 억압할 수 있으므로 세균이나 진균 또는 바이러스 감염 환자에게 투여할 경우에는 투여량의 조절 또는 투여중지를 고려해야 하며 최근에 스테로이드 약물치료를 받은 환자와 스테로이드 약물을 병용 투여한 환자 및 특히, 대상포진감염 환자에 투여 시 치명적일 수 있으므로 주의한다.

6) 면역이 약한 환자(당뇨병 또는 만성 간 또는 신장애 환자)는 관찰을 충분히 하여야 한다.

7) 이 약의 심독성 효과는 이전에 심장 부위에 방사선 치료를 받은 적이 있는 환자 그리고/또는 펜토스타틴 또는 안트라사이클린을 병용투여 받은 적이 있는 환자에서 증가될 수 있다. 이러한 상황에서는, 규칙적인 전해질 조절이 필요하고 기존의 심질환 환자에서는 특별한 주의가 필요하다.

8) 진토제는 구역과 구토의 빈도와 심각성을 감소시키기 위하여 정해진 시간에 투여되어야 한다. 알코올은 이 약에 의해 유도된 구토와 구역을 증가시킬 수 있다. 따라서 알코올 섭취는 이 약을 투여 받는 환자에서는 재고되어야 한다. 구내염을 감소시키기 위하여 철저한 구강위생에 대한 주의가 필요하다.

9) 이 약은 변이원성 그리고 유전독성을 가지고 있다. 이 약으로 치료하는 경우 남성 및 여성에서 유전자 변형을 유발할 수 있다. 따라서 이 약으로 치료를 받는 동안 및 치료종료 6개월 후까지 임신을 피해야 한다. 남성과 여성은 치료기간 동안 효과적인 피임방법을 사용하여야 한다. 남성에서의 치료는 비가역적인 불임의 위험성을 증가시킬 수 있고 따라서 그들은 치료를 시작하기 전에 정자보존의 가능성에 대한 정보를 제공받아야 한다.

10) 이 약의 세포증식억제작용은 이 약의 활성화 후에 일어나므로(이는 주로 간에서 일어난다.) 이 약이 실수로 정맥 옆으로 투여된 경우에는 단지 조직 손상의 위험만 존재한다.

11) 이 약은 정상적인 창상치유를 방해할 수 있다.

12) 이 약은 부신적출을 한 개에서 독성이 더욱 강한 것으로 보고되었으므로 부신적출을 한 환자에 있어서 이 약과 스테로이드의 용량조절이 필요할 수 있다.

13) 당뇨 환자에서 적절한 당뇨치료를 하기 위하여, 혈당은 정기적으로 체크되어야 한다.

14) 적응증외 질환(골수이식시의 전 처치, 베게너-육아종증 등)에 대한 투여 예에서 중증 이상반응(항이뇨호르몬분비이상증후군 등)이 보고되었다.(단, 주사제에 한함)

15) 이 약의 이상반응(순환부전을 유발할 수 있는 구역, 구토) 때문에 의사는 운전 또는 기계조작을 할 수 있는 환자의 능력에 따라 개인적으로 결정하여야 한다.

16) 소아 및 생식가능 연령의 환자에게 투여할 필요가 있는 경우에는 성선에 대한 영향을 고려한다.

17) 이 약 투여 시 다른 항암제와의 병용투여는 잠재적인 위험과 치명적인 합병증을 일으킬 수 있으므로 이런 위험요인을 인식하는 전문의에 의하여 병용 투여하는 것이 바람직하다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 동물실험결과 이 약 치료는 임부에게 투여할 경우 유전독성을 나타낼 수 있고 태아손상을 유발할 수 있는 것으로 나타났다.

2) 이 약의 임부(특히 임신 초기)에의 적용은 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단될 경우에만 사용할 수 있다.

3) 임신 초기 3개월 동안 vital indication에서 낙태와 관련한 의료적 상담이 절대적으로 필요하다.

4) 임신 초기 3개월 이후에 치료가 지연될 수 없다면 기형유발 작용의 위험성 및 태아에 대한 잠재적인 위험성에 대한 정보를 제공한 후에 실시되어야 한다.

5) 모체태반을 통한 이 약에 대한 태아의 노출이 고려되어야 한다.

6) 이 약은 모유를 통해 배설되므로 수유 중인 경우는 이 약 투여에 앞서 수유를 중단해야 한다.

8. 소아에 대한 투여

9. 고령자에 대한 투여

10. 과량투여시의 처치

11. 적용상의 주의

1) 투여하기 전에 조제된 용액을 육안으로 입자 및 변색여부를 관찰해야 한다(단, 주사제에 한함).

2) 이 약은 주사용수(등장화제 미 함유 제제에 한함) 또는 생리식염 주사액(등장화제 함유제제에 한함)을 바이알에 가하여 녹인다.

3) 조제된 용액은 직접주사(정맥주사, 근육주사, 복강내주사 또는 흉막강내주사)하거나 다음의 수액에 희석하여 점적 정맥주사 할 수 있다(단, 주사제에 한함).

4) 조제한 용액에는 보존제가 함유되어 있지 않으므로, 용액의 무균확보를 위해 신중히 취급해야 한다. 조제된 용액은 가능한 한 즉시 사용하되 6시간을 넘기지 않도록 하며 8℃ 이하에서 저장해야 한다(단, 주사제에 한함).

5) 임시로 경구투여하기 위한 액은 방향성분의 엘릭실제에 이 약을 용해하여 조제하되, 용액 농도는 mL당 시클로포스파미드 1～5 mg으로 한다. 이 경우에는 냉장 보관하여 14일 이내에 사용해야 한다(정제에 한함).

13. 기타

1) 장기 투여한 환자에서 급성백혈병, 방광종양, 악성림프종, 신우뇨관종양이 발생했다는 보고가 있다. 또한 랫트의 복강내, 정맥내 투여한 실험 및 마우스의 복강내, 피하 투여한 실험에서 각종 장기에 종양이 발생했다는 보고가 있다.

2) 급성독성

3) 만성독성

4) 이 약을 투여한 수컷 랫트와 이 약을 투여하지 않은 암컷 랫트와 교배한 경우 태아의 사망증가 및 기형이 확인된다는 보고가 있다.

1) 알로푸리놀 또는 히드로클로로치아짓이 병용 시 골수억제작용이 증강될 수 있다.

2) 바르비탈계 약물 : 이 약의 백혈구 감소 활성도 및 대사속도는 고용량의 페노바르비탈을 장기간 투여 시 증강된다고 보고되었다.

3) 페노바르비탈, 페니토인, 벤조디아제핀 또는 포수 클로랄을 이전에 투여 받은 경우 또는 병용투여하는 경우 마이크로좀 간효소 유도의 가능성이 있다.

4) 다른 항암제, 방사선 조사에 의해 골수억제 등의 이상반응이 증강될 수 있으므로, 이상이 확인되는 경우에는 감량ㆍ휴약ㆍ투여중지 등의 적절한 처치를 한다.

5) 골수이식 환자에 이 약 투여 중에 펜토스타틴을 단회 투여했을 때, 착란, 호흡곤란, 저혈압, 폐부종 등이 확인되고 심독성에 의해 사망했다는 보고가 있다. 또한, 동물실험(마우스)에서 펜토스타틴(임상용량의 10배 상당량)과 이 약(LD50 전후) 또는 그 유사약물인 이포스파마이드(LD50 전후)를 동시에 단회투여 했을 때, 각각을 단독투여 했을 때에 비해서 사망률이 증가됨이 확인되었다(분명한 기전은 확실하지 않으나 펜토스타틴은 용량 의존성의 심독성이 있고, 펜토스타틴은 심근세포에 바로 영향을 주어 ATP의 대사를 저해한다. 두 약물의 병용 시 심독성이 증가된다고 생각되고 있다). 또한 트라스트주맙의 병용투여도 이 약의 잠재적인 심독성을 증가시킬 수 있다. 이러한 펜토스타틴 또는 트라스트주맙의 병용투여에 의한 심독성 효과의 증가는 심장부위에 사전의 방사선 치료 후에 발생할 수 있다.

6) 이 약을 투여하기 전에 플루오로퀴놀론계 항생제(예 : 시프로플록사신)의 투여는(특히 골수이식에 앞서 조절을 하고 있는 환자의 경우) 이 약의 효과를 감소시킬 수 있고 따라서 기초질환의 재발이 있을 수 있다.

7) 이 약은 면역억제효과를 가지고 있으므로 환자들은 어떠한 백신접종에도 감소된 반응을 나타낼 수 있다. 생백신 투여는 백신 유도성 감염이 동반될 수 있다. 황열 백신, 약독화 생백신은 백신과 관련된 치명적인 질병의 위험성이 있다.

8) 탈분극성 근이완제(예 : 석시닐콜린 등)와 병용투여 시 콜린에스테라제 농도의 감소로 인해 연장된 무호흡을 유발 할 수 있다.

9) 클로람페니콜과의 병용투여는 이 약의 반감기 연장 및 대사지연이 유발될 수 있다.

10) 인도메타신과의 병용투여로 급성수분중독이 1건 보고된 바 있으므로, 신중히 투여한다.

11) 시토크롬 CYP3A4의 억제제를 포함하여 자몽과 자몽주스는 이 약의 대사활성을 감소시킬 수 있으므로 이 약의 투여 동안에는 섭취를 하지 말아야 한다.

12) 감소된 항종양 활성이 알코올을 섭취하는 동안 그리고 경구로, 저용량으로 이 약을 함께 투여하는 동안 종양동물에서 관찰되었다.

13) 개별사례에서, 이 약과 G-CSF 또는 GM-CSF를 포함한 항암화학요법(cytotoxic chemotherapy) 치료를 받은 환자에서 폐독성(폐렴, 폐포섬유화(alveolar fibrosis))의 위험성 증가가 나타났다.

14) 아자치오프린과의 가능한 상호작용인 간괴사는 3명의 환자에서 아자치오프린을 먼저 투여하고 이 약을 투여한 후에 발생하였다.

15) 아졸계의 항진균제는(예 : 플루코나졸, 이트라코나졸) 시클로포스파미드를 대사시키는 시토크롬 P450 효소를 억제하는 것으로 알려져 있다. 이트라코나졸을 투여 받는 중에는 독성이 있는 이 약의 대사체에 더 잘 노출되는 것으로 보고되었다.

16) 고용량의 부설판을 투여 받은 후 24시간 내에 이 약 고용량을 투여 받은 환자들은 청소율이 낮아지고 이 약의 반감기가 더 길어질 수 있다. 이는 정맥폐쇄질환과 점막염의 발병률을 증가시킬 수 있다.

17) 사이클로스포린의 혈청농도가 사이클로스포린만 투여 받은 환자보다 이 약과 사이클로스포린을 함께 투여 받은 환자에서 더 낮은 것으로 나타났다. 이러한 상호작용은 이식대숙주병(graft-versus-host disease)의 유병률을 증가시킬 수 있다.

18) 같은 날에 이 약 고용량과 시타라빈의 투여는(이는 아주 짧은 시간 간격을 의미한다.) 심독성을 나타낼 수 있으므로, 각 활성성분에 대한 심독성을 고려하여야 한다.

19) 이 약의 AUCs 감소를 초래하는 온단세트론과 고용량의 이 약의 약물동력학적 상호작용이 보고된 바 있다.

20) 고용량 화학요법에서 치오테파가 이 약 투여 1시간 전에 투여되었을 때 치오테파에 의한 이 약의 bioactivation의 강한 억제가 보고되었으므로 두 약물의 투여순서와 계획표는 매우 중요하다.

21) 부신피질호르몬, 클로람페니콜은 간에서 이 약의 대사를 경쟁적으로 방해하고 활성화를 억제하여 이 약의 작용이 감소될 수 있다.

22) 인슐린, 설포닐우레아와의 병용 시 인슐린, 설포닐우레와의 저혈당 작용이 강화될 수 있다(이 약이 인슐린 항체의 생성을 저해하므로 유리 인슐린 양이 많아져 혈당강화 작용이 증가된다).

23) 이 약과 병용 시 옥시토신의 작용이 증가될 수 있다.

24) 이 약과 병용 시 바소프레신의 배설을 증가시켜 바소프레신의 작용이 감소될 수 있다.

25) 이 약은 간 대사효소 CYP2B6에 의해 대사되고 활성화된다. 또한 CYP2C8, 2C9, 3A4, 2A6도 이 약의 대사에 관여하고 있다고 보고되었다.

26) 베게너 육아종증 환자에서 시클로포스파미드 치료에 에타너셉트를 추가한 경우 비-피부 악성 고형 종양 발생률이 더 높게 나타났다.

27) 프로테아제 억제제와 병용 시 시클로포스파미드의 세포독성 대사물 농도를 증가시킬 수 있고, 감염, 호중구 감소증, 점막염 등의 발병률을 증가시킬 수 있으므로, 프로테아제 억제제를 투여받는 환자는 독성 증가 여부를 모니터링해야 한다.

28) 메트로니다졸과 병용 시 급성 뇌병증이 발생할 수 있으므로, 메트로니다졸을 투여받는 환자는 신경 독성 여부를 모니터링해야 한다.

29) 타목시펜과 시클로포스파미드를 포함한 화학요법 병용 시 혈전색전증 합병증의 위험을 증가시킬 수 있으므로, 타목시펜을 투여받는 환자는 혈전 색전증의 징후와 증상을 모니터링해야 한다.

30) 와파린과 병용 시 와파린 효과가 증가하거나 감소할 수 있으므로 와파린 또는 다른 쿠마린을 투여받는 환자는 항응고 활성을 면밀히 모니터링해야 한다.