사이폴주(사이클로스포린)

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 및 이 약의 다른 성분에 과민증 및 그 병력이 있는 환자

2) 다음 환자 중 각 항의 질환을 가진 환자

3) 50% 이상의 신장애가 있는 신증 환자

4) 요산 증가 또는 고칼륨혈증 환자

5) 18세 미만의 류마티스 관절염 환자

6) 임부 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

7) 알리스키렌, 보센탄 또는 다비가트란을 투여 받고 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 고령자

2) 24개월 미만 영아

5. 일반적 주의

1) 면역 억제 치료의 경험이 있고 필수적인 검사(전반적인 신체검사, 혈압측정, 실험실 검사)를 규칙적으로 실시할 수 있는 의사만이 이 약을 처방해야 한다. 이 약을 투여중인 장기 이식 환자는 필수적인 실험실과 의학 장비가 갖추어진 의료센터에서 치료해야 하고 환자의 치료 및 사후관리에 대한 책임이 있는 의사는 환자의 적당한 치료에 필수적인 모든 정보를 제공받아야 한다.

2) 과량 투여에 의한 이상반응의 발현 및 저용량 투여에 의한 거부반응의 발현을 방지하기 위해서는 혈중 Trough Level은 50 ∼ 200 ng/mL(혈청 중) 또는 300 ∼ 800 ng/mL(전혈 중)을 표준으로 하여 혈중 농도를 반복 측정하여 투여량을 조절해야 한다.

3) 이 약 투여 후 초기 수 주 동안에 발생하는 빈번하고 잠재적으로 심각한 이상반응은 혈청 크레아티닌치와 요소치의 상승으로 이들은 용량 의존적이고 가역적이므로 대개 용량을 감소시키면 회복될 수 있다. 장기 투여 시 신장의 구조적 변화(예, 유리질세동맥경화증, 요세관위축, 장관 섬유종)가 발생될 수도 있는데 이것은 신이식 환자의 만성거부증으로 인한 변화와는 구분되어야 한다.

4) 이 약은 또한 혈청 빌리루빈과 간효소치에 있어서 용량 의존적이고 가역적인 상승을 일으킬 수 있다. 그러므로 필요시 용량 감소와 더불어 적당한 간기능과 신기능 지표에 대한 장기적인 검사가 요구된다. 고령 환자의 경우 신기능은 특별한 관리와 더불어 모니터링 되어야 한다.

5) 혈액 중 약물농도는 특이적 단일클론항체를 사용할 경우 가장 잘 측정된다. 대안으로 HPLC가 사용될 수 있으며 이때는 미변화 약물 또한 측정된다. 혈장이나 혈청에서의 분석을 위해서는 표준분리방법(시간 및 온도)이 사용되어야 한다. 간이식 환자에서 적절한 면역억제 효과를 나타낼 수 있는 용량임을 확인하기 위하여 수술 직후의 혈중농도를 측정하는 경우 특이적인 단일클론 항체만을 단독으로 이용하거나 또는 면역억제의 적정도를 보장하기 위해 비특이적 항체와 특이적 항체를 병행하여 측정해야 한다. 사이클로스포린의 혈액, 혈청, 혈장에서의 농도는 환자의 임상적 상태를 반영하는 많은 요소 중 하나일 뿐이므로 다른 임상적 실험실적 지표도 함께 고려하여 용량을 결정해야 한다.

6) 혈액, 혈장, 혈청 중 이 약의 농도는 환자의 임상적 상태에 영향을 미치는 많은 요인들 중의 하나이므로 기타 임상적, 생화학적 측정 기준들과 연관지어 치료상의 지표로서 참고해야 한다.

7) 다른 면역억제제와 같이 이 약은 환자에게 기회감염균에 의한 다양한 박테리아성, 진균성, 기생충성, 바이러스성 감염증을 유발시킬 수 있다. 이 약을 투여받은 환자에서 폴리오마바이러스 잠복기의 활성화로 인한 폴리오마바이러스 관련 신장병증(Polyomavirus associated nephropathy, PVAN), 특히 BK 바이러스 관련 신장병증(BKVN)이 발생할 수 있으며, JC 바이러스 관련 진행성 다초점성 백질뇌병증이 관찰되었다. 이러한 상황은 종종 전체적으로 고용량의 면역억제제를 사용한 것과 관련이 있으며 신기능 또는 신경계 증상이 악화된 면역 억제 환자들에서 감별 진단이 고려되어야 한다. 중대하고 치명적인 결과가 보고되었다. 특히 장기간 여러 면역억제제요법으로 치료받는 환자들에게 효과적이고 예방적인 치료전략이 세워져야 한다.

8) 가끔 신장의 기능이나 조직에 대한 이상반응의 위험을 줄이기 위한 방법으로 아자티오프린과 코르티코이드 또는 기타 면역억제제(저용량으로)를 이 약과 병용투여 하지만, 원칙적으로 이 약은 코르티코이드를 제외한 기타 면역역제제와 병용투여하지 않는다. 병용투여하면 염증으로서의 이환성과 임파종 형성을 증가시키는 과도한 면역 억제의 위험이 발생될 수 있다는 것을 명심해야 한다. 다른 면역억제제와 같이, 이 약은 임파종과 다른 악성 종양, 특히 피부암 발생의 위험을 증가시킨다. 이는 특별한 제제의 사용 때문이라기보다는 면역억제의 정도와 기간과 관련이 있는 것으로 보인다. 그러므로 복합의 면역억제제(사이클로스포린 포함)를 포함하는 치료요법은 이것이 임파증식성 질환이나 고형암(이중 몇몇은 치명적이라 보고됨)을 유발할 가능성이 있다는 것을 주의해야 한다. 피부암의 잠재적 위험성의 관점에서 이 약을 복용하는 환자에게 과도한 자외선 노출을 피하도록 경고해야 한다. 이러한 증상을 보다 일찍 발견하기 위하여, 이 약으로 장기간 치료받는 환자들은 면밀하게 관찰되어야 하며 만약 어떠한 종양 전단계 또는 악성 종양의 상태라도 감지될 경우, 이 약의 사용을 중단해야 한다.

9) 이 약 투여 시 스테로이드 유지량의 감량이 가능하지만, 스테로이드제의 이상반응 발현에 대해서는 계속해서 관찰한다.

10) 이 약은 때때로 고칼륨혈증을 일으키거나 기존의 고칼륨혈증을 악화시킬 수도 있기 때문에 특히 현저한 신기능장애 환자에서는 혈청 칼륨의 모니터링이 권장된다. 이 약을 칼륨 저류성 약물(예, 칼륨저류성 이뇨제), 안지오텐신 전환효소억제제, 안지오텐신Ⅱ수용체길항제, 칼륨을 함유하고 있는 약제, 칼륨이 풍부한 식이요법을 하는 환자에게 병용투여시 주의를 요한다. 이러한 경우에는 칼륨의 농도를 조절하는 것이 좋다. 이 약은 마그네슘의 소실을 증가시킨다. 이것은 특히 이식 전후 시기의 환자들에게 증상적인 저마그네슘 혈증을 유발할 수 있다. 그러므로 혈중 마그네슘농도의 조절이 이식 전후 시기, 특히 신경학적인 증상/징후가 있는 경우에 필요하다. 만약 필요하다고 판단되면, 마그네슘을 보충해주도록 한다.

11) 이 약 투여기간에는 혈압을 규칙적으로 측정한다. 고혈압이 발생되면 적절한 항고혈압 처치를 실시한다. 이 약의 약동학에 영향을 주지 않는 적절한 항고혈압약제(예, 니페디핀 또는 이스라디핀)의 사용이 선호될 수 있다. 만약 적절한 항고혈압약제의 사용으로 혈압이 조절되지 않는다면 이 약의 감량 또는 중단을 권장한다.

12) 이 약 투여는 때때로 경미하고 가역적인 혈액 지질의 증가를 일으킬 수 있기 때문에 투여개시전과 투여개시 후 1개월 후에 지질 농도를 측정한다. 지질농도가 증가되면 용량 및 식이성 지방의 양을 감량한다.

13) 이 약은 신장기능을 해칠 수 있기 때문에 신장 기능을 자주 측정해주어야 한다. 만약 한번 이상의 측정에서 혈중크레아티닌이 기저치에서 30 % 이상 증가되면, 이 약의 용량을 25 ∼ 50 % 감소시킨다. 만약 기저치에서 50 % 증가되면, 용량은 최소 50 %까지 감소되어야 한다. 이러한 혈중크레아티닌 증가에 따른 감량은 환자의 크레아티닌 수치가 여전히 실험실적 정상 범위내에 들더라도 적용되어야 한다. 이 약의 감량으로도 4주 이내에 크레아티닌 수치를 줄이는데 성공적이지 못한 환자에서는 이 약의 사용을 중단해야한다.

14) 이 약은 첨가제로 아나필락시스 반응을 일으키는 것으로 보고된 폴리옥실 카스터유(Polyoxyl 35 castor oil)를 함유한다. 이러한 아나필락시스 반응에는 얼굴 및 상부흉곽의 홍조와 급성 호흡 곤란(acute respiratory distress), 호흡곤란(dyspnoea), 천명, 혈압변화, 빈맥을 동반한 비-심인성 폐부종이 포함된다. 따라서 폴리옥실 카스터유가 포함된 주사제를 투여받은 적이 있는 환자와 알레르기 소인이 있는 환자에게는 각별한 주의가 필요하다. 따라서 이 약을 투여받는 환자는 정맥주입 후 적어도 처음 30분간은 지속적으로 관찰하고 그 이후에도 자주 관찰한다. 만약 아나필락시스 반응이 발생하면 주입을 중단하고 일반적인 보조요법에 따라 처치한다(처치시 1:1,000 아드레날린 수용액 및 산소 공급이 즉시 가능해야 한다). 항히스타민 전처치가 아나필락시스 반응의 발생을 예방할 수도 있다(첨가제로 폴리옥실 카스터유를 함유하는 주사제에 한함).

15) 레르카니디핀과 병용투여 시 주의가 요구된다. 사이클로스포린은 알리스키렌, 다비가트란 또는 보센탄과 같은 다중약물 유출 수송체 P-당단백질 또는 유기음이온 수송체 단백질(OATP, Organic anion transporter proteins)의 기질인 약물과 병용투여 시, 병용약물의 혈중농도를 증가시킬 수 있다. 알리스키렌, 다비가트란 또는 보센탄과 사이클로스포린은 병용 투여해서는 안된다. 이러한 권고사항은 이들 상호작용의 가능성 있는 임상적 영향에 기초한다.

16) 이 약 투여 시 신경계 및 시각장애와 같은 이상반응이 발생할 수 있으므로, 운전 또는 기계조작 시에 주의하여야 한다. 이 약이 운전 및 기계조작 능력에 대해 영향을 미치는지에 대한 시험은 수행된 적이 없다.

17) 고뇨산혈증 환자에서 주의가 요구된다.

18) 신기능 모니터링 : 이 약은 신기능을 손상시킬 수 있기 때문에 치료 전 최소 2번의 측정을 통하여 믿을만한 혈청 크레아티닌 기저 농도가 정립되어야 하며 혈청 크레아티닌은 첫 3개월 치료기간 동안 2주 간격으로 모니터링 되어야 한다(허용 가능한 수준의 신기능 손상이 있는 신증후군 환자에서 첫 치료 기간 동안에는 매주 간격의 매우 주의 깊은 모니터링이 요구된다). 만약, 크레아티닌 농도가 허용 범위 내에 있고 안정적이면, 모니터링 간격이 좀더 길어질 수 있다. 그러나 류마티스 관절염환자에서 모니터링 간격은 4주를 초과하지 않도록 한다. 이 약의 용량이 증가되거나 비스테로이드 항염증제가 병용투여 혹은 용량 증가되었을 때에는 좀 더 자주 측정하도록 한다. 건선의 치료에서, 모니터링 간격은 이 약 2.5 mg/kg/day를 투여 받는 환자에서 최대 8주까지 연장될 수 있으나 만약 더 높은 용량이 사용될 경우 4주를 초과해서는 안된다.

19) 신증후군 환자에서의 신장 생검 : 신증후군 자체와 관련된 신장 기능의 변화 때문에 일부 환자에서는 이 약으로 인한 신기능 부전을 발견하기 어려울 수 있다. 이는 드문 경우이지만 이 약의 사용으로 동반되는 신장의 구조적 변경이 혈청 크레아티닌의 증가 없이 발생할 수 있음을 설명한다. 따라서 이 약을 1년 이상 사용하고 스테로이드 의존성 최소변화형 신장병증이 있는 환자들에 대해 신장 생검이 고려되어야 한다.

20) 건선 환자에서의 피부 병변 : 건선 환자에서의 이 약의 사용은 고식적인 치료방법으로서, 피부암을 발생시킬 수 있음이 보고되어 왔다. 건선에 전형적이지 않은 피부 병변이지만 악성 종양 또는 암 전단계의 상황이 의심되는 경우 이 약의 치료를 시작하기 전에 생검을 수행해야 한다. 악성종양 또는 암 전단계로 피부 변형이 있는 환자들은 만약 다른 치료 방법이 없다면 그러한 병변의 적절한 치료 후에 이 약을 투여해야 한다.

21) 특수 부형제 에탄올 : 임부나 수유부, 간질환이나 뇌전증 환자, 알코올중독 환자, 또는 어린이에게 이 약을 투여할 때는 이 약에 에탄올 성분이 들어있음을 고려해야한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 토끼와 랫트에서의 배태자 발생시험에서 체표면적(BSA) 기반 최대인체권장용량(MRHD) 미만의 용량 수준에서 배태자 독성이 나타났다.

2) 임부에 대한 이 약의 적절하거나 잘 통제된 임상 연구는 없다. 출판된 문헌을 포함하여 시판 후 경험에서 임부에서 사이클로스포린 사용에 대한 데이터가 있다. 이식 후 사이클로스포린과 사이클로스포린을 포함한 면역억제제를 투여 받은 임신부는 37주 미만의 조산의 위험이 있다.

3) 이 약에 노출된 소아에 대한 최대 7세까지 제한된 관찰결과 이 소아환자들에게서 신기능 및 혈압은 정상이었다.

4) 임부에게 기대되는 이익이 태아에 대한 잠재적 위험을 상회하지 않는다면 임신 중에는 사이클로스포린을 사용하지 않아야 한다.

5) 이 약은 모유 중에 이행되므로 이 약을 투여 중인 여성은 수유를 중단한다.

8. 고령자에 대한 투여

1) 고령자에 대한 투여경험은 제한적이나 추천용량으로 투여 시 특별한 문제는 보고되지 않았다.

2) 류마티스 관절염 임상시험에서 65세 이상의 환자들에서 수축기 고혈압이 더 많이 발생하였고, 치료 3 ～ 4개월이 지난 시점에서 기저치보다 혈청크레아티닌 수치가 50 %이상 증가한 경우가 더 많이 보고되었다.

3) 대체로 노인환자의 투여용량은 간기능, 신기능, 심장기능 저하 및 병용질환 혹은 병용투약의 빈도가 보다 빈번함을 고려하여 투여량을 최저용량에서 시작하여 조심스럽게 설정하여야 한다.

4) 건선 및 아토피피부염에 대해, 고령자는 반드시 병리적 장애(disabling pathology)가 있는 경우에만 이 약으로 치료되어야 한다.

9. 소아에 대한 투여

10. 과량투여시의 처치

11. 적용상의 주의

1) 희석 된 주사용액은 24시간 후에는 폐기되어야 한다(주사제에 한함).

2) 수액용기.수액세트 사용시 (주사제에 한함)

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것.

1) 타크로리무스와 병용 투여하지 않는다(신독성을 증가시킬 우려가 있다).

2) 멜파란 : 이 약과 멜파란 고용량을 병용 투여시 림프세포증식, 특히 항림프구글로불린 증식의 위험이 있으며 신기능이 훼손될 수 있으므로 병용 투여하지 않는다.

3) 다음과 같이 신독성이 있는 약물과 병용투여시에는 신기능에 대한 세심한 모니터링(특히 혈중 크레아티닌)이 행해져야 한다. 만약 현저한 신기능장애가 일어난다면 병용투여된 약물의 용량을 감소시키거나, 대체치료법이 고려되어야 한다. :

4) 푸로세미드나 만니톨과의 병용투여시에도 이 약의 신독성을 증가시킬 수 있으므로 주의한다.

5) 이 약과 비스테로이드 면역억제제와의 병용투여시 또는 증량시 가역적인 신기능 장애(사구체 독성) 를 유발시킬 수 있으므로 이때에는 반드시 세심하게 모니터링한다.

6) 이 약은 CYP3A4와 다중 약물 유출 수송체 P-당단백질의 저해제이므로 이 효소 및/다른 수송체의 기질인 병용 약물의 혈장농도를 증가시킬 수 있다.

7) 다양한 약물들이 이 약의 대사에 관여하는 효소들(특히, CYP3A4)을 억제하거나 유도함으로써 이 약의 혈장 또는 혈중농도를 상승시키거나 감소시키는 것으로 알려져 있다. 또한 이 약은 P-당단백질의 기질이므로 P-당단백질의 저해제 또는 유도제가 이 약의 농도를 변하게 할 수 있다.

8) 이 약과 니페디핀과의 병용투여는 이 약 단독투여 시와 비교하여 치육증식의 발현율이 높아질 수 있으므로 치육 증식을 보이는 환자에게는 병용투여하지 않는다.

9) 이 약은 프레드니솔론의 청소율을 감소시켜 쿠싱증후군, 내성감소를 일으킬 수 있으며, 반면 고용량의 메틸프레드니솔론은 이 약의 혈중 농도를 증가시키는 것으로 알려져 있다.

10) 메토클로프라미드는 이 약의 흡수를 증가시키나 이 약의 마이크로 에멀젼화된 제제의 흡수에 영향을 미치는지는 밝혀지지 않았다.

11) 이 약을 투여 받는 환자는 고식이성 칼륨 섭취를 피하고 칼륨 함유 약물이나 칼륨 저류성 이뇨제를 병용 투여하지 않는다.

12) 이 약 투여 기간 중의 백신 투여는 효과가 감소될 수 있으므로 생균 백신은 사용하지 않는다.

13) 건선 환자의 경우, PUVA 또는 UVB 요법, 메토트렉세이트 또는 다른 면역 억제제, 콜타르 또는 방사선 치료와 이 약의 투여를 병행하지 않는다.

14) 이 약과 디클로페낙과의 병용투여는 가역적인 신기능장애의 가능성과 더불어 디클로페낙의 생체이용율을 현저히 증가시킨다. 디클로페낙의 생체이용율의 증가는 높은 초회 통과 효과의 감소에 의해 야기된다. 이 약과 디클로페낙을 병용투여시에는 병용투여하지 않는 환자에서의 용량보다 낮은 용량의 디클로페낙을 투여한다. 만약 낮은 초회통과효과를 가진 비스테로이드 소염진통제(아세틸살리실산)를 이 약과 병용하면, 생체이용율은 증가되지 않는다.

15) 이 약과 에베로리무스 또는 시롤리무스를 병용투여시 혈청 크레아티닌이 상승되며 이는 이 약의 용량을 감소시키면 회복이 가능하다. 이 약과의 병용투여로 에베로리무스 및 시롤리무스의 혈중 농도는 유의하게 증가한다.

16) 이식편 수혜자에서 피브린산유도체(베자피브레이트, 페노피브레이트 등)의 병용투여로 심각하지만 회복가능한 신기능 손상이 한건 보고되었다. 이러한 환자들에서는 신기능이 주의깊게 모니터링되어야 한다. 심각한 신기능의 손상이 있으면 병용투여는 중단해야 한다.

17) 강력한 초회통과효과를 갖는 비스테로이드 항염증약을 이 약과 병용투여시 투여량을 감소시켜야 한다.

18) 이 약의 생체이용율을 증가 또는 감소시키는 약물과 병용투여시 이식환자들에서 이 약의 혈중농도를 자주 측정(특히 약물병용을 시작하거나, 병용약물을 중단할 때)하고 필요시 이 약의 용량을 조정해야 한다. 이식 환자 이외의 환자에서 이 약이 사용될 때에는, 이러한 환자들에서 혈중 농도와 임상적 효과의 관련성이 잘 정립되어 있지 않으므로 이 약의 혈중농도 모니터링에 대한 필요성은 명확하지 않다. 이 약의 혈중농도를 증가시키는 것으로 알려진 약물을 병용투여하는 경우 신기능을 자주 검사하고 이 약과 관련된 이상 반응을 주의깊게 모니터링하는 것이 혈중농도를 측정하는 것보다 더 적절할 수 있다.

19) 이 약과 레르카니디핀을 병용 투여시 레르카니디핀의 AUC가 3배 증가하였으며 이 약의 AUC가 21 % 증가하였다. 따라서 두 약물의 병용투여 시 주의가 요구된다.

20) 칼륨저류성약물(칼륨 보존성이뇨제, 안지오텐신전환효소억제제, 안지오텐신Ⅱ수용체 길항제) 및 칼륨함유약물과 병용투여시 혈청 칼륨 농도가 유의하게 증가할 수 있으므로 주의가 요구된다.

21) 이 약은 레파글리나이드의 혈장농도를 증가시킬 수 있고 이로 인해 저혈당의 위험을 증가시킬 수 있다.

22) 류마티스 관절염 환자에게 메토트렉세이트와 사이클로스포린을 병용할 때에는 신독성 상승작용의 위험이 있으므로 주의해야 한다.

23) 건강한 지원자에게 보센탄과 이 약을 병용투여하니 보센탄의 노출이 거의 2배가량 증가했고, 사이클로스포린의 노출은 35 % 감소했다.

24) 이 약과 알리스키렌의 병용투여 시, 알리스키렌의 Cmax가 약 2.5배 증가하고 AUC는 약 5배 증가하였다. 그러나 사이클로스포린의 약물동력학적 프로파일은 현저하게 변화하지 않았다.

25) 이 약과 다비가트란의 병용투여는 다비가트란의 혈장 농도를 증가시키며, 이는 사이클로스포린의 P-당단백질 억제 때문이다. 다비가트란은 좁은 치료역을 나타내며, 혈장 중 농도 증가는 출혈 위험성의 증가와 연관이 있을 수도 있다.

26) 암브리센탄과 이 약을 병용투여하니 암브리센탄의 노출이 거의 2배가량 증가한 반면, 사이클로스포린의 노출은 10 %정도 증가했다.

27) 높은 용량의 사이클로스포린을 투여받는 종양환자에게 안트라사이클린계 항생제(예, 독소루비신, 미토잔트론, 다우노루비신)를 정맥투여하니 안트라사이클린계 항생제의 노출이 현저히 증가했다.

28) 장기이식 환자에서 사이클로스포린과 미코페놀레이트 나트륨 또는 모페틸을 병용투여하면 다른 면역억제제에 비해 미코페놀레이트의 평균 노출이 20-50% 감소할 수 있다. 이 정보는 이들 약물을 병용투여 시 고려되어야 한다.

29) 이 약(200mg 또는 600mg)과 엘트롬보팍(50mg)을 병용하여 단회투여하였을 때, 혈중 엘트롬보팍의 AUCinf는 각 18% 및 24%, Cmax는 각 25% 및 39% 감소하였다. 이 노출의 감소는 임상적으로 의미 있는 것으로 고려되지 않는다.