• 뇌전증의 치료 시
1) 임신한 여성은 다른 치료를 받을 수 없는 경우 외에는 이약을 투여해서는 안 된다. (‘1. 경고’ 및 ‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’항 참조)
2) 임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다. (‘1. 경고’ 및 ‘5. 일반적 주의’항 참조)
• 양극성장애의 치료 시
1) 임신한 여성에게 이 약을 투여해서는 안 된다. (‘1. 경고’ 및 ‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’항 참조)
2) 임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다. (‘1. 경고’ 및 ‘5. 일반적 주의’항 참조)
• 모든 적응증
1) 이 약, 이 약 성분, 디발프로산염, 발프로미드에 과민증 환자
2) 간 질환 또는 그 병력이 있는 환자, 현재 간 또는 췌장에 심각한 기능이상이 있는 환자
4) 이 약 투여중 간기능 장애로 사망한 형제, 자매가 있는 환자
5) 카바페넴계 항생물질(베타미프론, 메로페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 파니페넴)을 투여중인 환자
8) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
1) 다음 환자에는 투여하지 않는 것을 원칙으로 하나 부득이 투여할 경우에는 신중히 투여한다. : 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인
7) 여러 항뇌전증약과의 병용투여가 필요한 유아 및 소아
8) 중복장애와 심각한 형태의 뇌전증을 가지고 있는 소아 및 청소년
1) 환자 및 보호자에게 항뇌전증약이 우울증의 징후 및 증상의 발현 또는 악화, 비정상적 기분과 행동의 변화, 자살충동 및 자살행동 또는 자해충동의 위험을 증가시킬 수 있음을 알려 환자에게 이러한 증상 또는 행동이 발현될 경우 즉시 의료전문가에게 보고될 수 있도록 한다.
2) 임신예방프로그램 (Pregnancy Prevention Program, PPP)
발프로산은 최기형성 위험이 높은 약물로 자궁 내에서 발프로산제제에 노출된 아이들은 선천성 기형과 발달 장애의 가능성이 높아진다.
이 약은 다음과 같은 환자에게 투여하지 말아야 한다.
• 뇌전증의 치료 시
•임신한 여성은 다른 치료를 받을 수 없는 경우외에는 이 약을 투여해서는 안 된다.
•임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다.
• 양극성장애의 치료 시
•임신한 여성에게 이 약을 투여해서는 안 된다.
•임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다.
임신예방프로그램 요건
처방의는 다음과 같은 사항을 확인하여야 한다.
• 모든 환자에 대하여 개별적인 상황을 평가하고 환자와 함께 논의한다. 이는 위험성을 완화하는데 필요한 위험과 조치와 함께, 치료 옵션에 대한 환자의 참여와 이해를 보장하기 위한 것이다.
• 모든 여성 환자에 대하여 임신 가능성을 평가하여야 한다.
• 환자는 자궁 내에서 이 약에 노출된 아이들은 선천성 기형과 발달 장애의 가능성이 높아진다는 사실과 그 위험성에 대해 이해하고 인지하고 있어야 한다.
• 환자는 치료 시작 전, 그리고 필요하다면 치료 중 임신 반응 검사를 해야 한다는 것을 이해하고 있어야 한다.
• 환자는 피임에 대해 상담 받고, 이 약 치료기간 동안 다른 방해 요소없이 효과적인 피임방법을 따를 수 있어야 한다.
• 환자는 뇌전증 혹은 양극성장애 치료 경험이 있는 처방의와 정기적으로(최소 1년마다) 치료를 검토해야 할 필요성을 인지하여야 한다.
• 임신을 계획 중인 환자는 즉시 주치의와 상담하여 적절한 시기를 논의하고, 임신하기 전 및 피임을 중단하기 전에 적절한 다른 치료요법으로 전환할 필요성을 인지하여야 한다.
• 환자는 임신했을 경우 곧바로 처방의에게 상담하여야 한다.
• 환자는 담당 의료진으로부터 환자용 안내서를 수령하여야 한다.
• 환자는 발프로산제제 사용의 위험성과 주의사항에 대해 인지하고 있어야 한다. (안전성 정보 확인서,Annual Risk Acknowledgement Form)
임신의 가능성이 없다는 것을 보여줄 수 있는 설득력이 있는 이유가 있다고 처방의가 판단하는 경우가 아니면, 현재 성적인 활동을 하고 있지 않은 여성들에게도 고려되어야 한다.
처방의는 다음과 같은 사항을 확인하여야 한다.
• 환자용 알림 카드는 발프로산제제를 투여할 때마다 제공되어야 하며, 환자가 내용을 이해하고 있도록 한다.
• 환자가 임의로 발프로산제제 복용을 중지하지 않도록 하고, 임신을 계획하거나 임신한 것으로 생각되는 경우 즉시 처방의에게 연락을 하여야 한다.
여자 아이
• 처방의는 환자의 가족 구성원 및 보호자들이 발프로산제제를 처방받는 여자 아이 환자가 초경을 시작하면 바로 처방의에게 연락할 수 있도록 하여야 한다.
• 처방의는 초경을 경험한 여자 아이 환자의 가족구성원 및 보호자들이 자궁 내에서 발프로산제제에 노출 된 아이들은 선천성 기형과 발달 장애의 가능성이 높아진다는 사실과 이 위험성에 대해 이해하고 인지할 수 있도록 한다.
• 초경을 경험한 환자의 경우, 처방의는 발프로산 사용의 필요성을 매년 재검토해야하며 적절한 다른 치료요법으로 전환할 것을 고려해야 한다. 만약 발프로산이 유일하게 적절한 치료법이라면, 효과적인 피임법 사용의 필요성과 다른 모든 임신예방프로그램이 논의되어야 한다. 처방의는 여자 아이 환자가 성인이 되기 전, 다른 치료 요법으로 전환할 수 있도록 모든 노력을 기울여야 한다.
임신 반응 검사
발프로산제제로 치료를 시작하기 전 임신의 가능성을 배제하여야 한다. 가임기 여성에게 발프로산제제 치료를 시작하기 전에, 의도치 않은 임신 중 치료를 피하기 위해, 의료전문가(처방의)에 의해 진단된 임신 반응 검사 상 음성 결과(혈장 임신반응 검사)를 반드시 확인해야 한다.
피임
임신가능성이 있는 여성은 이 약으로 치료를 받는 기간 동안 반드시 효과적인 피임법을 사용하여야 한다. 이 환자들은 임신 예방에 관한 종합적인 정보를 제공받아야 하며, 만약 그들이 효과적인 피임법을 사용하지 않는다면, 피임에 관한 조언을 받도록 해야 한다. 최소한 하나의 효과적인 피임법(자궁 내 혹은 임플란트 제제 선호) 혹은 콘돔 등을 사용하는 차단 피임법을 포함하는 보조 피임법 두 가지 이상을 사용해야 한다. 환자의 참여와 순응도를 높이기 위해 피임법을 결정할 때 개인의 상황을 고려하고 환자와 논의해야 한다.
환자가 무월경이라고 하더라도, 환자는 효과적인 피임법의 관한 조언을 따라야 한다.
처방의에 의한 연간 치료 검토
처방의는 최소 1년에 한 번 발프로산이 환자에게 가장 적절한 치료법인지 검토하여야 한다. 처방의는 치료 시작과 치료검토 중에 안전성 정보 확인서(annual risk acknowledgement form)를 논의하여야 하고, 환자가 이해했는지 확인하여야 한다.
임신 계획
뇌전증 치료 시: 환자가 임신을 계획 중인 경우 뇌전증 치료경험이 있는 전문가가 반드시 발프로산 치료를 재평가하며 다른 치료 요법을 고려해야 한다. 전문가는 환자가 임신하기 전 및, 피임 요법을 중단 하기 전에, 다른 치료 요법으로 전환할 수 있도록 모든 노력을 기울어야 한다. 만약 다른 치료요법으로의 전환이 불가능할 경우, 환자는 태아에 대한 발프로산 제제의 위험성과 관련하여 환자의 가족계획에 대해 정보에 근거한 의사 결정 지원을 받을 수 있도록 추가적인 상담을 받아야 한다.
양극성장애 치료 시: 환자가 임신을 계획 중인 경우 양극성장애 치료 경험이 있는 전문가의 상담을 받아야 한다. 임신하기 전 및, 피임 요법을 중단하기 전에 먼저 발프로산제제 치료를 중단하여야 한다. 필요 시 다른 치료 요법을 고려해야 한다.
임신한 경우
발프로산제제로 치료를 받고 있는 여성이 임신한 경우, 곧바로 처방의에게 상담을 받아야 하며 발프로산제제 사용을 재평가하고 다른 치료 요법을 고려해야 한다. 발프로산제제에 노출된 임신을 한 환자와 그의 파트너는 기형학/태아의학 처방의에게 진단과 상담을 받아야 한다.
의료전문가 및 환자용 안내서
의료전문가(처방의)와 환자로 하여금 임신 중 발프로산제제 노출을 피하는 것을 돕기 위해 의약품 허가권자는 임신 가능성이 있는 여성의 발프로산제제 사용에 관한 지침과 임신예방프로그램의 세부 사항을 안내서로 제공하고 있다. 발프로산제제 치료를 받는 모든 임신가능성이 있는 여성에게 환자용안내서와 환자용 알림 카드를 제공해야 한다.
안전성 정보 확인서(risk acknowledgement form)는 치료 시작과 치료 중에, 또는 임신을 계획하거나 임신 중인 경우 처방의에 의하여 사용되어야 한다.
후향적 관찰 연구에 따르면 임신 전 3개월 이내에 발프로산으로 치료받은 남성에서 태어난 소아가 라모트리진 또는 레베티라세탐으로 치료받은 남성에서 태어난 소아에 비해 신경발달장애(Neurodevelopmental disorders: NDDs)의 위험이 증가하는 것으로 나타났다. (‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’항 참조)
연구의 한계에도 불구하고, 처방의는 예방적 조치로서 남성 환자에게 이러한 잠재적 위험을 알려야 한다. 처방의는 발프로산으로 치료받는 동안 및 치료 중단 후 3개월 동안 여성 파트너를 포함한 효과적인 피임의 필요성에 대해 환자와 논의해야 한다. 임신 전 최소 3개월 동안 발프로산을 중단한(즉, 발프로산의 노출 없이 새로운 정자 형성이 허용된) 남성에서 태어난 소아에 대한 위험은 알려져 있지 않다. 처방의는 남성 환자에게 다음 사항을 권고해야 한다.
• 이 약의 치료 중 및 치료 중단 후 3개월 동안 정자를 기증하지 않아야 한다.
• 임신 계획이 있는 즉시, 그리고 피임을 중단하기 전 대체 치료 요법을 논의하기 위해 처방의와 상담이 필요하다.
• 임신 전 3개월 이내에 발프로산을 사용한 경우 남성 환자 및 그의 여성 파트너는 의사에게 상담을 받아야 한다.
또한 남성 환자에게 뇌전증 혹은 양극성장애 치료 경험이 있는 처방의와 정기적으로(최소 1년마다) 치료를 검토해야 할 필요성에 대해 알려야 한다. 처방의는 발프로산이 환자에게 가장 적합한 치료법인지 여부를 최소 1년마다 검토해야 한다. 검토 과정에서 처방의는 남성 환자가 위험을 인지하고 발프로산의 사용에 필요한 주의 사항을 이해했는지 확인해야 한다(안전성 정보 확인서(risk acknowledgement form). 의료 전문가와 남성 환자를 위한 안내서가 제공된다. 발프로산으로 치료를 받는 모든 생식력이 있는 남성에게 환자용 안내서를 제공해야 한다.
4) 3세 미만의 소아에게 이 약을 처방할 경우, 단독요법이 권장되며, 예외적인 경우에만 일차 선택약으로 사용한다. 그러나, 이 약 처방 전에 반드시 간손상 또는 췌장염의 위험성에 대한 이 약의 유익성이 평가되어야 한다. 살리실산 유도체와 병용투여는 간 독성의 위험성 및 출혈 위험성 때문에 3세 미만의 소아에게는 투여를 피한다.
5) 어린이의 경우 이 약 투여 전, 투여 후 6개월간은 매월 1회, 그 이후에는 3개월 간격으로 한번씩 간기능 검사를 실시한다. 이 약 투여 전에는 혈소판을 포함하여 전체 혈구 계산, 응고 수치(트롬보플라스틴 시간), 혈청 아밀라제, AST, ALT, 알카린포스파타제, 총 빌리루빈, 단백질, 혈당 검사를 하고, 이 약 투여 중에는 특별한 임상적 이상 증후가 없는 한 전체 혈구 계산(혈소판 포함) 및 간 아미노트랜스퍼라제 검사로 충분하다. 다만, 두 번의 검사중 한번 정도는 응고 수치를 검사한다. 투여 후 1년이 경과한 후에는 일반적으로 일년에 2～3회 정도 검사한다.
6) 청소년과 성인의 경우 치료 시작전과 치료 시작후 처음 6개월간 정기적으로 간기능 검사를 실시한다. 다른 항뇌전증약과 마찬가지로 특히 투여 초기에 특별한 임상증상 없이 간효소치의 일시적 증가 현상이 나타날 수 있다. 이러한 증상이 나타나는 환자들의 경우 보다 철저한 생물학적 검사(프로트롬빈치 포함)가 실시되어야 한다. 적절한 시기에 용량조절을 해야 하며 필요한 경우 반복하여 검사를 실시한다. 또한 간장애와 함께 급격한 의식장애가 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타나는 경우에는 즉시 적절한 처치를 한다. 심각한 간 기능장애 혹은 췌장손상이 나타나면 이 약 투여를 즉시 중단해야 한다. 3배까지 증가한 AST와 ALT 수치, 비정상적으로 연장된 프로트롬빈 시간, 알칼린포스파타제와 빌리루빈 수치의 상승과 단백질 수치의 변화 등이 투여중단의 기준으로서 고려될 수 있다.
7) 연용 중에는 정기적으로 신기능 검사와 혈액 검사를 하는 것이 바람직하다.
8) 치료 시작 전이나 수술 전, 그리고 자연적으로 멍이 들거나 출혈이 있는 경우 혈액 검사(혈소판을 포함한 혈구수 측정, 출혈시간, 응집기능 검사)를 실시한다.
9) 신부전 환자의 경우 유리 발프로산의 혈중농도가 증가하므로 감량한다. 투석 환자의 경우 유리 발프로산의 혈중농도가 감소하므로 증량이 필요할 수 있다. 이 때, 혈중농도 모니터링 결과가 잘못 인식될 수 있으므로 임상 모니터링 결과에 따라 용량을 조절하여야 한다.
10) 이 약 투여중에 극히 예외적으로 면역 이상이 보고되었으나 전신성홍반성루푸스(SLE) 환자에는 치료상의 유익성이 잠재적 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여해야 한다.
11) 예외적으로 췌장염이 보고되었다. 따라서 급성 복통 및 구역, 구토 또는 식욕부진 등과 같은 위장관계 증상이 있는 환자의 경우 췌장염의 진단이 이루어져야 하며 췌장 효소치가 상승할 경우 투여를 중지하며 다른 치료법으로 대체한다.
12) 원인 불명의 간-위장관 장애(식욕부진, 구토, 세포 붕괴 에피소드), 기면 또는 혼수의 병력이 있거나 정신 지체를 갖는 소아 또는 신생아 또는 유아 사망의 가족력이 있을 경우 대사 기능검사 및 특히, 공복시 및 식후 암모니아혈증 검사가 발프로산염 투여전에 실시되어야 한다.
13) 단독 치료인 경우 1주일 동안 최적 용량에 도달하도록 2～3일 간격으로 증량한다. 다른 항뇌전증약과 병용투여할 경우 2주일 동안 최적 용량에 도달하도록 천천히 증량한다.
14) 제제학적으로 발프로산 나트륨의 용출을 억제하여 서방화시킨 것이므로 투여 후 일정 시간 소화관 내에 있어야 할 필요가 있다. 그러므로 심한 설사 환자에서는 혈중농도가 충분히 상승하지 않을 가능성이 있으므로 주의 한다(서방성 제제에 한함).
15) 이 약은 주로 신장을 통하여 배설되며 일부는 케톤체로서 배설되어 당뇨병 검사시 위양성 결과를 나타내기도 한다. 발프로산과 연관된 갑상선 기능 검사의 변화가 보고되었으나, 임상적 유의성은 밝혀진바 없다.
16) 정신장애가 자살적인 관념작용으로 발현될 수 있으므로 치료 초기에는 위험성이 높은 환자에 대해 철저한 감독이 수반되어야 한다.
17) 이 약은 중추신경 억제 작용(졸음)을 나타낼 수 있으며 특히 다른 중추신경 억제제(알코올, 벤조디아제핀계 약물 등), 다른 항경련요법제와 병용투여한 경우에 나타날 수 있으므로 자동차 운전 등 위험이 수반되는 기계 조작을 하지 않도록 주의한다.
18) 연용중에 있어서 투여량을 급격히 감소하여 중지하는 경우 뇌전증 중첩 상태가 나타날 수 있으므로 투여를 중지하는 경우에는 천천히 감량하는 등 신중히 한다. 또한 고령자 및 쇠약 환자의 경우에는 특히 주의한다.
19) 이 약은 혈장 암모니아 농도를 높일 수 있다(고암모니아혈증). 발작 빈도 증가 및 무감동, 졸음, 구토, 저혈압 증상이 나타나면 혈장 중 암모니아 및 발프로산 농도를 확인해야 한다. 필요한 경우 용량을 줄인다.
20) 요소회로 효소 결핍이 의심되면, 이 약으로 인한 고암모니아혈증의 위험성 때문에 투여 시작 전에 대사기능 검사를 시행하여야 한다. 요소회로 효소가 부족한 환자는 이 약이 권장되지 않는다. 의식 혼미 또는 혼수와 관련된 고암모니아혈증이 이러한 환자에서 몇몇 관찰되었다.
21) 이 약 투여 초기에 환자들이 체중 증가에 대한 위험성을 인식하고 이를 최소화하기 위해 적절한 대책(주로 식이요법)을 세울 수 있도록 하여야 한다.
22) 특히 고용량 투여시 출혈시간 연장 또는 저혈소판증이 나타날 수 있다. 예상치 못한 점막 출혈 또는 혈종 경향이 증가한 환자에 대해서는 추가적인 검사를 해야 한다. 피브리노겐 및 응고 인자(주로 VIII 인자) 감소 또는 빌리루빈 또는 간 효소치 상승과 같은 실험실 검사치의 변화와 함께 트롬보플라스틴 시간이 유의하게 증가한 경우 특별한 주의가 필요하다. 수술 또는 치과 처치에 앞서 혈소판, 트롬보플라스틴 시간, 출혈시간 및 피브리노겐 검사가 권장된다. 골수 손상의 병력이 있는 환자는 면밀히 모니터링해야 한다.
23) 항뇌전증약의 투여는 몇몇 종류의 뇌전증에서 관찰된 자발적인 변동에 관계없이 드물게 환자에서 발작의 재발 또는 새로운 형태의 발작 발현 등이 수반될 수 있으며 발프로산염의 경우 주로 병용투여되는 항뇌전증약 요법의 변경 또는 약동학적 상호작용, 독성 또는 과용량에 기인한다.
1) 임신 기간 중, 양극성 장애 치료를 위해 이 약을 투여하는 것은 금기이다. 임신 기간 중, 뇌전증 치료를 위해 이 약을 투여하는 것은 적절한 다른 치료 요법이 없는 경우를 제외하면 금기이다. 임신 가능성이 있는 여성의 경우, 임신예방프로그램 요건이 충족되는 경우에만 투여 가능하며, 그 외에는 금기이다.
2) 일반적으로 항뇌전증약 투여로 인한 기형 발생율은 투여하지 않는 경우(약 3 %)보다 2 ∼ 3배 높은 것으로 나타났다. 발프로산 제제 단독요법 및 다른 항뇌전증약을 포함하는 복합요법 모두 기형의 위험성이 있다. 연구자료에 따르면 뇌전증에 있어 발프로산 제제 단독 요법 보다 발프로산 제제가 포함된 복합요법에서 선천성 기형의 위험성을 더 높힌다. 대부분의 기형은 구순구개열과 심혈관계의 기형, 신경관 결함이었다. 뇌전증이 있는 산모에게서 태어난 어린아이의 경우 매우 드물게 성장지연이 보고되었다. 그러나, 그 원인이 유전적, 사회적, 환경적 요인에 의한 것인지, 산모의 뇌전증 혹은 항뇌전증약의 투여에 의한 것인지 규명하는 것은 불가능하다. 그럼에도 불구하고, 항뇌전증 치료를 갑자기 중지할 경우에 임부의 질환을 악화시키고 그 결과 태아에게 좋지 않은 영향을 미칠 수 있으므로 임신기간 중 이 약 투여로 인한 유익성 및 위험성의 재평가없이 이 약 투여를 중단하지 않는다. 항뇌전증약을 투여하는 것이 높은 선천성 기형 발현 빈도의 원인과 결과 관계로 간주 될 수 없다. 선천성 기형의 원인이 약물투여보다 유전인자 또는 뇌전증 조건이 더 중요할 수 있으므로, 사람에서의 약물 기형 발생에 대한 적절한 자료를 수집하는 데는 내인성 방법론적 문제가 있다.
사람에서는 임신 첫 3개월 이내에 이 약을 투여 받은 임부에서의 기형 발생률은 다른 항뇌전증약에서 보고된 것보다 높지 않았다.
메타분석결과(등록자료 및 코호트 연구 포함)에서, 임신 중 발프로산제제 단독투여에 노출된 임부의 자손에서 선천적 기형의 발생률은 10.73%이다. 이것은 주요한 기형의 위험이 약 2~3%인 일반적 인구집단에 비해 크다. 이러한 위험은 용량 의존적이지만 위험이 없는 임계 용량을 정할 수 없다.
일부 자료는 태어난 자손에서 심각한 혹은 심각하지 않은 기형의 발생률이 높게 나타났다. 가장 흔하게 발생한 기형은 신경관 결함, 안면 형태 이상, 구개열, 협두증, 심혈관계, 신장, 비뇨생식기계 이상, 사지 기형(요골의 양측 요골무형성을 포함한 다양한 이상)이다.
발프로산의 자궁 내 노출은 눈 기형(결손, 소안구증 포함)을 야기할 수 있다. 이들은 다른 선천성 기형과 함께 보고되었다. 이러한 눈 기형은 시력에 영향을 줄 수 있다.
일부 자료는 발프로산의 자궁 내 노출과 성장지연(흔히 두개안면부 이상과 관련이 있다)의 위험성, 특히 언어지능지수에 대한 관련성을 보여주고 있다. 이 약으로 인한 신경관 이상(척수수막류, 척추갈림증 등) 발생 빈도는 약 1～2%이다. 기형 발생의 조기 탐지를 위해 산전 진단(초음파, 알파 태아단백 검사법)이 권장된다. 또한 모체의 자궁으로부터 발프로산에 노출된 어린이에서 자폐질환이 보고(일반적 인구집단과 비교 시 자폐범주형장애 3배, 소아기자폐증 5배 위험 증가)된 바 있다.
4) 발프로산을 투여받는 환자에서 응고 이상이 나타날 수 있다. 예외적인 출혈 증상이 이 약을 투여받고 있는 임부의 신생아에서 보고되었다. 이 출혈 증상은 혈소판감소증, 저섬유소원혈증, 그리고/또는 다른 응고인자의 감소와 관련이 있다. 낮은 섬유소원을 가진 환자가 발프로산을 포함한 항뇌전증약을 반복투여시, 출혈로 인해 사망하는 무섬유소원혈증을 가진 신생아를 출생한다. 이 출혈증상은 발프로산의 경우 비타민 K 결여와 관련이 없을 것으로 여겨지고 있다. 그러나, 이러한 증상이 페노바르비탈 및 효소유도 작용이 있는 약물에 의한 비타민 K 인자의 감소로 나타날 수도 있으므로 주의하여야 한다. 분만하기 전 임부에 대하여 혈소판 수치, 피브리노겐 수치, 응고시간(Activated Partial Thromboplastin Time, APTT) 검사 등을 실시한다. 정상적인 결과인 경우에도 신생아에서의 지혈 이상 가능성을 배제할 수는 없다. 따라서 신생아의 혈중 피브리노겐 수치, APTT 검사, 혈소판수가 조사되어야 한다. 외상성분만은 출혈 위험성을 증가시킬 수 있다.
5) 임신 중 발프로산 투여로 신생아 및 유아의 사망을 초래하는 간부전이 보고되었다.
뇌전증 치료 시: 환자가 임신을 계획 중인 경우 뇌전증 치료경험이 있는 전문가가 반드시 발프로산 치료를 재평가하며 다른 치료 요법을 고려해야 한다. 전문가는 환자가 임신하기 전 및 피임 요법을 중단 하기 전에, 다른 치료 요법으로 전환할 수 있도록 모든 노력을 기울여야 한다. 만약 다른 치료요법으로의 전환이 불가능할 경우, 환자는 태아에 대한 이약의 위험성과 관련하여 환자의 가족계획에 대해 정보에 근거한 의사 결정 지원을 받을 수 있도록 추가적인 상담을 받아야 한다.
양극성장애 치료 시: 환자가 임신을 계획 중인 경우 양극성장애 치료 경험이 있는 전문가의 상담을 받아야 한다. 이 약의 치료는 수정 전, 피임 요법을 중단하기 전 중단하여야 한다. 필요 시 다른 치료 요법을 고려해야 한다.
임신 중인 여성
임신 기간 중 양극성 장애 치료를 위해 이 약을 투여하는 것은 금기이다. 임신 기간 중 뇌전증 치료를 위해 이 약을 투여하는 것은 적절한 다른 치료 요법이 없는 경우를 제외하면 금기이다.
이 약으로 치료를 받고 있는 여성이 임신한 경우, 곧바로 처방의에게 상담을 받아야 하며 다른 치료 요법을 고려해야한다. 임신 동안 산모의 저산소증을 동반한 강직간대발작 및 경련중첩은 산모와 태아에게 사망 위험을 가져올 수 있다
만약 임신 중 이 약의 투여의 위험성과 다른 치료 요법의 고려에도 불구하고 뇌전증 치료에 반드시 발프로산 제제를 써야 한다면 최저 치료 용량으로 분할 투여하는 것이 권장된다. 높은 혈중농도를 막기 위해 서방형 제제의 사용이 권장된다.
발프로산 제제에 노출된 임신을 한 환자와 그의 파트너는 기형학/태아 의학의 전문가에게 진단과 상담을 받아야 한다. 신경관 결함 또는 기타 기형의 발생 가능성을 알아보기 위하여 전문적인 출산 전 모니터링을 실시해야 한다. 또한, 적절하다면 신경관 결함(neural tube defect)의 위험을 최소화 하기 위해 임신 전에 적절한 용량(5mg/일)으로 엽산 보조요법을 시작하여야 한다. 그러나 이러한 보조요법이 발프로산의 노출로 인한 선천적 결함이나 기형을 예방한다는 근거자료는 없다.
7) 이 약은 태반을 통과하고 모체보다 태아의 혈장농도가 더 높았다. 기형 유발은 1일 총 투여량 및 단회 투여량과 관련이 있다. 투여량 증가시(특히 1,000mg/일 이상) 신경관 결함 발생율도 증가한다. 임신 중 이 약을 투여할 수 밖에 없다면 최소한의 효과적인 1일 용량을 여러 번 분할하여 투여하고(특히 첫 3개월 동안) 서방형 제제의 사용을 권장한다. 투여량을 일정하게 유지하더라도 이 약의 혈중농도는 임신기간 동안 상당히 변동될 수 있으므로 정기적인 혈중농도 모니터링이 필요하다.
8) 이 약을 투여 받은 임부에서 태어난 신생아에서 금단증상(예, 특히 초조, 과민성, 과잉흥분, 안절부절못함, 운동과다증, 긴장성(tonicity) 이상, 떨림, 경련 및 섭식장애)이 보고되었다.
임신3기에 발프로산을 복용한 임부의 신생아에서 저혈당이 보고되었다.
임신 중 발프로산을 복용한 임부의 신생아에서 갑상선기능저하증이 보고되었다.
9) 발프로산은 유즙으로 분비된다. 유즙에 포함되는 발프로산의 농도는 매우 낮아서 총 모체 혈중농도의 1～10% 정도이다. 발프로산 치료를 받은 수유부의 신생아에서 혈액학적이상이 발견되었다. 이 약을 투여중단하거나 수유를 중단하는 결정은 반드시 수유의 유익함과 복용 중인 여성의 유익함에 대한 평가를 통해 이루어져야 한다.
10) 선천적 결손 : 이 약은 임산부에게 복용했을 때 치명적인 위해를 일으킬 수 있다. 임부에게 이 약을 사용하면 신경관결손 및 다른 구조적 장애를 일으킬 수 있다는 것을 임신 등록 자료에서 나타났다.(예, 두개안면 결손, 심혈관계 기형 및 여러 신체기관과 연관된 기형) 동 제제를 투여받은 산모에서 태어난 아이들 사이의 선천적 기형률은 다른 항뇌전증약을 단독 투여받고 뇌전증이 있는 산모에서 태어난 아이에 비하여 약 4배 더 높았다. 임신 전 및 임신 1기 중 엽산 보충이 일반적 인구집단에서 선천적 신경관 결손 위험성을 감소시킨다는 증거가 제시되었다.
11) 자궁내 노출에 따른 IQ 저하 : 발프로산은 자궁 내 노출에 따른 IQ 점수 저하를 일으킬 수 있다. 역학 연구들에서 자궁 내 발프로산에 노출되었던 어린이의 경우 다른 항뇌전증약에 노출되었거나 항뇌전증약에 노출된 적이 없는 어린이에 비해 낮은 인지 검사 점수를 보였다. 이 연구 중 가장 큰 규모의 연구는 미국 및 영국에서 수행된 전향적 코호트 연구로써(n=62), 출생 전 발프로산에 노출된 어린이의 6세 때 IQ 점수(97[95% 신뢰구간 94-101])는 출생 전 다른 항뇌전증약 단독투여로 노출된 어린이에 비해 낮았다. ; 라모트리진(108[95% 신뢰구간 105-110]), 카르바마제핀(105[95%신뢰구간 102-108]), 페니토인(108[95% 신뢰구간 104-112]) 발프로산에 노출된 어린이의 임신 중 인지영향에 대해서는 알려진 바가 없다. 이 연구에 참여한 여성들이 임신기간 내내 항뇌전증약에 노출되었기 때문에, 낮은 IQ 위험성이 임신기간 중 특정 기간대와 관련성이 있는지 여부에 대하여 평가할 수 없었다. 비록 모든 가능한 연구들이 방법론적인 한계가 있지만, 이러한 증거는 자궁 내에서 발프로산의 노출이 어린이의 IQ를 감소시킬 수 있다는 결론을 뒷받침하고 있다. 동물실험에서, 발프로산에 출생 전 노출된 후손의 기형은 사람과 유사하게 나타났으며, 신경행동적 결핍을 입증하였다.
12) 가임기여성에 대한 사용 : 임신 거의 초반에 나타날 수 있는, 태아의 IQ저하 및 중요한 선천성 기형(신경관 결손 포함) 위험성 때문에 가임기여성의 경우 의학적 상태를 관리하는데 이 약이 꼭 필요한 경우 외에는 발프로산을 투여해서는 안 된다. 이는 일반적으로 영구적인 손상 또는 사망과 관련되지 않은 상태(예, 편두통)에서 발프로산 투여를 고려할 때 특히 중요하다. 여성들은 발프로산 투여 시 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 임신을 계획 중인 여성들은 임신 중 발프로산의 상대적인 유익성 및 위해성에 대하여 상담받아야 하며, 이러한 환자들에 대해 대체 치료를 고려해야 한다.
임신 전 및 임신 1기 중 엽산보충은 일반적 인구집단에서 선천적 신경관결손 위험성을 감소시킨다는 증거가 제시되었다. 발프로산을 투여받은 여성의 자손에서 신경관결손 위험성 또는 IQ저하 위험성이 엽산 보충에 의해 감소되는지는 알려지지 않았다. 발프로산을 투여받는 환자들에게 임신 전 및 임신 중 모두 일상적으로 엽산 식이 보충을 권장해야 한다.
자궁 내 발프로산 노출은 노출된 어린이의 정신적‧육체적 발달에 부정적 영향을 미칠 수 있음을 보여주는 자료가 있다. 이러한 위험은 용량 의존적으로 나타났으나 영향을 미치지 않는 용량은 알 수 없고, 또한 임신기간 중 특정 노출 시기와의 관련성은 확실하지 않으며 모든 임신 기간에서 발프로산 노출의 위험성을 배제할 수 없다.
자궁에서 발프로산에 노출된 미취학 아동을 대상으로 한 몇몇 연구에서 말하기(talking) 및 걷기 의 지연, 지적 능력의 저하, 언어 능력(말하기(speaking), 이해하기)의 부족, 기억 장애와 같은 초기 발달의 지연이 최대 30-40%까지 나타났다.
제한된 자료이긴 하나 자궁에서 발프로산에 노출된 어린이의 경우 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD)가 나타날 수 있음을 제시하였다.
무월경, 다낭성난소, 테스토스테론 수치 증가는 발프로산을 투여 받는 여성에게서 보고되었다. 발프로산의 투여는 남성에게서 생식능력의 손상을 유발할 수 있다. (‘4. 이상반응’ 항 참조)
15) 발프로산으로 치료받은 남성에서 태어난 소아에서의 위험
북유럽 3개국의 전자의무기록에 대한 후향적 관찰 연구에 따르면, 임신 전 3개월 이내에 발프로산으로 치료받은 남성에서 태어난 소아(0~11세)가 라모트리진 또는 레베티라세탐으로 치료받은 남성에서 태어난 소아에 비해 신경발달장애(Neurodevelopmental disorders: NDDs) 위험이 증가한 것으로 나타났다.
신경발달장애의 보정된 누적 위험 범위는 발프로산 단독 요법군에서 4.0%~5.6%인 반면, 라모트리진 또는 레베티라세탐 단독 요법군에서는 2.3%~3.2%였다. 메타 분석에서 얻은 전체 신경발달장애에 대한 통합된 보정 위험 비율(Hazard ratio; HR)은 1.50(95% 신뢰구간: 1.09-2.07)이었다.
연구의 한계로 인해 연구된 신경발달장애의 하위 유형(자폐 스펙트럼 장애, 지적 장애, 의사소통 장애, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 운동 장애) 중 어떤 것이 신경발달장애의 전반적인 위험 증가에 기여하는지 판단하는 것은 불가능하다. 처방의는 발프로산으로 치료하는 동안과 치료 중단 후 3개월 동안 대체 치료 요법과 효과적인 피임의 필요성에 대해 적어도 1년에 한 번 가임 남성 환자와 논의해야 한다(‘5. 일반적 주의’항 참조)
이 약을 3세 미만의 유아에게 투여할 경우에는 치료상의 유익성이 간손상에 대한 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 단독 투여할 수 있다. 3 세 미만의 간독성의 위험성이 있으므로 유아에게 살리실산 유도체를 병용투여하지 않는다. 특히 선천성 대사장애, 정신적지체를 수반하는 중증의 발작성 질환 및 기질성 뇌질환이 있는 소아에 있어서 치명적인 간독성의 위험이 시사된 바 있다. 신생아에 대한 안전성이 확립되어 있지 않다.
이 약은 혈장 알부민과의 결합성이 강하나 고령자에는 혈장 알부민이 감소되어 유리된 약물의 혈중농도가 높아질 수 있으므로 용량에 유의하여 신중히 투여한다. 또한 연용중에 투여량을 급격히 감량하여 투여를 중지하면 경련중첩 상태가 나타나기 쉬우므로 신중히 투여한다.
1) 과량투여시 나타나는 특징적인 증상은 착란, 진정, 심하면 혼수, 근무력증, 반사저하 또는 무반사이다. 개별 증례에서 저혈압, 동공수축, 심혈관계와 호흡기계 질환, 뇌부종, 대사성 산증, 저칼륨혈증, 고나트륨혈증이 보고되었다. 과도하게 과량투여시 사망한 경우도 있으나 대부분은 회복된다. 혈중농도가 높을 경우 비정상적인 신경 반응과 행동변화가 나타난다. 매우 높은 혈중 농도에서는 발작이 보고된 바 있다.
2) 과량 투여시의 처치로는 다음과 같다. : 위세척(과량투여후 10～12시간 전에 시행해야만 효과적이다. 위세척이나 구토의 유용성은 약물 투여후의 경과 시간에 따라 변화한다.) 삼투성 이뇨, 심장 및 호흡기 기능 모니터링, 중증의 경우에는 투석 또는 치환수혈을 한다. 과량투여시 단백과 결합하지 않는 약물의 분획은 높으며, 혈액 투석 또는 혈액관류를 더한 직렬식 혈액투석은 약물을 현저히 제거할 수 있다. 적절한 요배설 유지를 위한 특별한 주의와 일반적 보조 방법을 병행하여 실시한다. 날록손이 효과적인 경우도 있다. 이론적으로는 뇌전증 환자에게 날록손이 이 약의 항뇌전증 효과를 반전시킬 수 있으므로 신중히 투여한다. 과량투여시 사망할 경우도 있으나 대부분은 회복된다. 사망예가 보고되었으나, 발프로산 농도 최고 2,120㎍/ml부터 회복되었다.
1) 이로 으깨거나 씹지 말고 물과 함께 복용한다(서방성 정제, 캅셀제에 한함).
2) 이 약의 흰색 잔사가 분변중에 배설된다(서방성 정제, 캅셀제에 한함).
3) 이 약은 차거나 실온 상태의 부드러운 음식(요구르트)에 뿌려서 즉시 복용한다(서방성 과립제에 한함).
4) 이 약은 뜨거운 음식 또는 음료(스프, 커피, 차 등)와 복용해서는 안된다(서방성 과립제에 한함).
5) 이 약의 과립이 우유병의 꼭지 부분을 막아 버리므로 우유병에 넣어서 복용하지 않는다(서방성 과립제에 한함).
6) 이 약을 음료에 타서 마실 경우 과립이 유리컵에 붙어있을 수 있으므로 유리컵을 약간의 물로 헹구어 마시는 것이 권장된다(서방성 과립제에 한함).
7) 이 약의 혼합물은 씹지 않고 그대로 삼키며 나중에 복용하기 위해 보관해서는 안된다(서방성 과립제에 한함).
1) 발암성 : 발프로산 0, 80, 170mg/kg/day를 랫트와 마우스에게 2년간 투여한 결과, 비록 2종 모두에서 신생물이 관찰되었으나, 주된 조사 결과는 고용량을 투여한 수컷 랫트에서의 피하섬유육종 발현이 통계적으로 유의성 있는 증가를 나타냈으며 숫마우스에서는 용량 의존적으로 양성폐선종이 통계적으로 유의한 결과를 나타냈다. 사람에 대한 이들 현상의 유의성은 현재 알려지지 않았다.
2) 돌연변이 : 세균 및 포유동물이 신체에 대한 연구에서 이 약에 대한 돌연변이 잠재성의 증거가 없었다.
3) 생식 : 유년 또는 성숙한 랫트와 개를 사용한 만성 독성 연구에서 랫트에서의 200 mg/kg/day이상의 용량 및 개에서의 90mg/kg/day 이상의 용량에서 정자 형성의 감소와 고환 위축이 나타났다. 랫트에서의 1단계 생식 시험은 60일 동안 350mg/kg/day까지 복용시켜도 수정에는 영향이 없었다. 사람에 있어서의 고환발달, 정자 생성과 수정에 대한 이 약의 영향은 알려지지 않았다.
4) 발프로산은 마우스, 랫트, 토끼에서 기형을 유발하는 것으로 나타났다.
5) 몇몇 시험관내 시험에서 이 약이 HIV 바이러스의 복제를 촉진한다는 보고가 있었으나 임상적 중요성은 확인되지 않았다.
6) 동물실험에서 발암성이 있는 것으로 나타난 삭카린을 함유하고 있어 건강에 해로울 수 있다.(감미제로 삭카린이 함유되어 있다)