한신파클리탁셀주(수출용)

1) 이 약(파클리탁셀)은 암화학요법제 사용경험이 있는 의사의 감독 하에 투여되어야 한다.

2) 이 약은 희석용액으로 점적투여되어야 한다.

3) 임상시험에서 아나플락시스와 호흡곤란과 치료를 요하는 저혈압, 혈관부종 및 전신 담마진이 특징적으로 나타나는 중증의 과민반응이 이 약을 투여받은 2～4% 환자에서 발현된 바 있다. 이러한 반응들은 히스타민-매개로 인한 것으로 보여진다. 이 약을 투여할 환자는 과민반응을 최소화하기 위해 부신피질호르몬제, 항히스타민제 및 H2 길항제(예 : 덱사메타손, 디펜히드라민 및 시메티딘 또는 라니티딘)를 사전에 투여 받아야 한다. 이들 이상반응은 제 1상 임상시험에서 전처치를 하였음에도 불구하고 치명적인 반응이 환자에게 나타났었다. 심각한 과민반응이 나타나는 경우, 투여를 즉시 중단하고, 이 약 투여를 재시도해서는 안된다.

4) 골수억제(주로 호중구 감소증)는 용량에 비례하여 유발되며, 용량 제한 독성이다. 호중구수 최저치는 평균 11일째에 나타났다. 기저치에서 호중구수가 1,500 cells/mm3 미만인 환자에게 이 약을 투여해서는 안된다. 이 약 치료 중에는 혈구수를 자주 모니터링 해야 한다. 호중구수가 1,500 cells/mm3이상 및 혈소판수가 100,000cells/mm3 이상으로 회복되기 전에는 이 약의 다음 주기를 재개해서는 안된다.

5) 이 약으로 치료 중 중증의 심전도이상이 드물게 보고되었다. 투여 중 환자가 심각한 심전도 이상을 발현할 경우, 적절한 치료를 실시하여야 하며, 이 약으로 계속 치료하는 동안 지속적으로 심장기능을 모니터링 하여야 한다.

6) 이 약으로 치료하는 동안 환자의 <1% 정도에서 심각한 전도이상을 나타낸 것으로 보고되었으며, 몇몇 환자에서는 박동조율기 장치가 요구되었다. 만약 이 약을 주입하는 동안, 환자에게서 나타나는 전도이상 양상이 심해진다면 적절한 치료를 시행해야 한다.

7) 이 약은 백금화합물과 병용해서 투약할 시에는 백금 화합물 이전에 투약해야만 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 Cremophor R EL (polyoxyethylated castor oil)을 함유하는 타 약제에 심한 과민반응을 보인 기왕력이 있는 환자에게 사용해서는 안된다.

2) 이 약은 기저치에서 호중구 수가 1,500cells/mm3 미만인 고형암 환자(중증의 골수억제 환자)에게 사용해서는 안된다(골수억제는 용량제한인자이며, 감염증을 수반하고, 심각해질 가능성이 있다).

3) 감염증을 합병하고 있는 환자(골수억제로 인하여 감염증을 악화시킬 위험이 있음)

4) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인

5) 이 약은 에이즈 연관형 Kaposi 육종의 경우 기저치의 호중구수가 1,000cells/mm3 미만인 환자에게 사용해서는 안된다.

3. 다음 환자에는 신중하게 투여할 것

1) 골수억제환자(골수억제를 악화시킬 우려가 있다)

2) 간장해 환자(대사기능 등이 저하되므로 이상반응이 심하게 나타날 우려가 있다)

3) 신장해 환자(신기능이 저하되므로 이상반응이 심하게 나타날 우려가 있다)

4) 고령자(‘고령자에 대한 투여’항 참조)

5) 알코올에 과민한 환자(이 약은 용제로서 무수에탄올을 함유하고 있어 알코올의 중추신경계에 대한 영향이 강하게 나타날 우려가 있으므로 이 약을 투여할 경우에는 문진에 의해 적절한 지 여부를 판단한다)

6) 간질성 폐염 또는 폐섬유증 환자(증상을 악화시킬 우려가 있다)

5. 일반적 주의

1) 이 약의 위암에 대한 유효성은 반응율에 근거를 두고 있으며 생존기간 증가 등과 같은 임상적 유익성을 입증하는 임상시험 보고는 없었다.

2) 투여 초기 또는 비교적 저용량의 투여로도 이상반응이 나타나는 경우가 있으므로, 주의사항에 충분히 주의하여야 한다

3) 혈액학 : 이 약은 기저치에서 호중구수가 1,500 cells/mm3 미만인 환자에게 투여해서는 안된다. 골수독성의 발현을 모니터하기 위해 이 약을 투여 중인 모든 환자는 자주 말초혈액의 혈구수를 측정해야 한다. 호중구수가 1,500 cells/mm3 이상, 혈소판수가 100,000 cells/mm3 이상으로 회복될 때까지는 환자에게 이 약의 다음 주기를 재개해서는 안된다. 이 약 치료주기 중 중중의 호중구 감소증 (<500 cells/mm3)이 유발될 경우, 다음의 치료 주기에서는 20% 감량 투여가 권장된다. 진행성 HIV 질환과 다소 위험이 적은 에이즈 연관형 Kaposi 육종 환자의 경우 이 약 투여는 권고된 용량부터 시작하고, 호중구수가 1,000 cells/mm3 미만 환자에게 투여해서는 안되며 이 약의 단일주기를 반복해서도 안 된다. 만약 호중구수가 적어도 1,000 cells/mm3에 이른다면, 반복 투여할 수 있다.

4) 과민반응 : Cremophor R EL 함유제제(예 : 사이클로스포린 주사, 테니포사이드 주사)에 심각한 과민반응을 보인 기왕력자에게 이 약을 투여해서는 안된다. 이 약을 투여할 환자는 중증의 과민반응을 피하기 위하여 부신피질호르몬제, 항히스타민제 및 H2 길항제 (예 : 덱사메타손, 디펜히드라민 및 시메티딘 또는 라니티딘)를 사전에 투여 받아야 한다. 홍조, 피부 반응, 호흡곤란, 저혈압 또는 빈맥 등과 같은 경미한 증상이 발현될 경우에는 이 약의 투여를 중단할 필요가 없다. 치료를 요하는 저혈압, 기관지 확장제 투여를 요하는 호흡곤란, 혈관부종 또는 전신 담마진과 같은 중증의 이상반응이 나타날 때에는 이 약의 투여를 즉시 중단하고 적극적인 대증요법을 실시해야 한다. 심각한 과민반응을 보인 환자에게는 이 약의 투여를 재시도해서는 안된다.

5) 심혈관계 : 저혈압, 서맥, 고혈압이 이 약 투여 중에 관찰된 바 있으며 때때로 초기 고혈압이나 재발된 고혈압 때문에 이 약 투여를 중단할 필요가 있다. 이 약 투여 중, 특히 이 약 투여개시 후 처음 1시간 동안은 활력 징후(혈압, 맥박)를 자주 모니터링하도록 한다. 심각한 자극전도장해가 나타난 경우, 적절한 처치를 한 후 이 약 투여 시에는 계속적으로 심전도를 모니터링 하는 등 환자의 상태를 충분히 관찰한다. 이 약 투여 중에 유의적인 심장기능에 이상이 나타나는 경우 적절히 투여하고 지속적인 심장기능 모니터링하여야 한다. 중증의 심혈관계 이상은 유방암 또는 난소암 보다 비소세포폐암에서 더 자주 관찰되었다.

6) 신경계 : 말초신경병증이 자주 유발되기는 하나 중증으로의 진행은 드물며, 중등도 내지 중증의 경우 이 약의 모든 다음 치료주기에서는 20% 감량하여 투여해야 한다. 증상은 일반적으로 투여개시 후 약 ３～５일 후에 나타나며 장기간 사용하게 되면 발현빈도가 높아지는 경향이 있으므로 신중히 투여해야 한다. 이 약은 탈수 알코올 396mg/ml를 함유한다. 따라서, 알코올에 의해 발생할 수 있는 중추신경계 및 다른 영향에 대해 고려하여야 한다. 소아는 에탄올의 영향에 어른보다 더욱 민감할 수 있다.

7) 간장 : 간장 효소 치 상승한 환자에서 이 약의 독성이 늘어난다. 중등도 내지 중증 간기능저해 환자에서 이 약 투여시 주의하며 용량 조절을 고려하여야 한다. 혈장 총빌리루빈농도가 > 2배인 환자에서 파클리탁셀의 골수독성이 악화된 증거가 있으므로 그러한 환자에게는 용량을 줄여 신중히 투여하여야 한다.

8) 주사부위 : 혈관 외로 유출에 의한 반응을 포함하여 주사 부위 반응은 대개 심하지 않으며 주사 부위에 부종, 압박 또는 촉각에 대해 비정상적으로 통각이 예민해짐, 피부 탈색, 팽윤이 있다. 주사부위반응은 3시간 동안 점적주사하는 경우보다 24시간 동안 점적주사하는 경우 더 자주 나타났다. 다른 부위에 이 약을 다시 투여할 때 이전 혈관외 유출 부위에서의 피부 반응의 재발(RECALL)은 거의 보고된 바 없다. 정맥염, 봉와염, 경화, 피부 박리, 괴사와 섬유화 등과 같은 더 중증의 반응들이 드물게 보고되었다. 주사부위반응의 악화 가능성이 있는 경우에는 약물을 투여하는 동안 침윤 가능한 부위를 찾기 위해 주사부위를 면밀히 관찰한다.

9) 위막성 대장염 : 항생제를 병용투여하지 않은 환자의 경우를 포함하여 위막성 대장염은 거의 보고되지 않았다. 위막성 대장염은 감별진단으로 중증 또는 지속성 설사를 고려하여야 한다.

10) 방사선요법에 관련된 조사부위의 피부이상을 발현한 기왕력이 있는 환자에게 투여한 경우, 동일한 부위에 동일한 피부이상이 재발되는 소위 ‘Radiation Recall 현상’이 인지되었다고 보고된 바 있다. 방사선 치료를 병용하고 있는 환자에서 방사선 폐렴이 보고되었다.

11) 발열 빈도가 높으므로 충분히 관찰하고, 증상이 나타나는 경우에는 감염에 대해 충분히 관리하고, 해열제를 투여하는 등 적절히 처치하여야 한다. 발열은 일반적으로 투여 개시 후 약 6～10일 후에 나타나며, 또한, 1주기째의 발현빈도가 높은 경향이 있으므로 충분히 주의하여야 한다.

12) 감염증(패혈증), 출혈경향의 발현 또는 악화에 충분히 주의하여야 한다.

13) 소아 및 생식가능한 연령의 환자에게 투여할 필요가 있는 경우에는 생식선에 대한 영향을 고려하여야 한다.

14) 이 약은 에탄올을 함유하므로 전 처치로 투여된 염산지펜히드라민정과 알코올의 상호작용에 의한 중추신경 억제작용이 증강될 가능성이 있다. 알코올 등의 영향이 의심되는 경우에는 자동차 운전 등 위험을 수반하는 기계조작에 종사하지 않도록 주의하여야 한다.

15) 이 약의 발암성에 대해서는 연구되지 않았다.

7. 임부, 수유부에 대한 투여

1) 임부 : 이 약은 임부에게 투여시 태아에 위해를 끼칠 수 있다. 토끼의 경우 이 약은 배자독성 및 태자독성을 나타냈으며, 또한 랫트의 경우 수태율이 감소되었다. 임부에 대한 임상연구는 없다. 가임 여성의 경우, 이 약으로 치료하는 동안에는 임신을 피하도록 해야 한다.만약 이 약을 임신 중이나 이 약을 복용하던 중에 임신이 되었다면 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려야만 한다.

2) 수유부 : 이 약이 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 이 약을 수유부에게 투여 하지 않거나 투여할 경우에는 수유를 중지한다.

8. 고령자에 대한 투여

9. 소아 등에 대한 투여

10. 과량 투여시의 처치

11. 적용상의 주의

1) 점적용액 조제시 사용하는 가소화된 폴리염화비닐(PVC) 기구 또는 장치와 희석되지 않은 농축액이 접촉되지 않도록 한다. PVC 점적주사 bag 또는 셋트에서 용출될 수 있는 가소제 프탈산디(2-에칠헥실)(DEHP [di-(2-ethylhexyl)phthalate])에 환자가 노출되는 것을 최소화하기 위해 이 약의 희석용액은 가급적 병(유리 또는 폴리프로필렌제) 또는 플라스틱 bag(폴리프로필렌, 폴리올레핀)에 보관하고 폴리에칠렌 라인의 점주투여 셋트를 사용해 주사해야 한다.

2) 이 약은 ５％포도당 주사액 및 생리식염액을 제외한 다른 약제와 함께 주입하지 않는다. 반드시 점적 정맥내 투여하도록 하고 피하ㆍ근육 내에는 투여하지 않는다.

3) 이 약은 0.22마이크론 이하의 미소공막이 있는 라인 내 필터를 통해 투여해야 한다. 유입 및 유출구가 짧고 폴리염화비닐 코팅된 튜브로 된 IVEX-2 필터 같은 장치를 사용할 때는 프탈산디(2-에칠헥실이 유의성있게 유출되지 않았다.

4) 이 약은 세포독성이 있는 항암제이므로 독성이 있는 다른 화합물과 같이 주의하여 취급해야 한다. 장갑 사용이 권장된다. 피부에 노출되었을 때, 자통, 화끈거림, 발적이 관찰되었다. 이 약의 용액이 피부에 닿았을 경우, 즉시 피부를 세척하고, 비누와 물로 철저히 세척한다. 만일 이 약이 점막에 닿았을 경우에는 점막을 물로 깨끗이 씻어내야 한다. 흡입하였을 경우, 호흡곤란, 흉통, 인후통, 오심 및 눈이 화끈거리는 증상이 나타났다.

1) 이 약(110~200 mg/m2)과시스플라틴 (50 또는 75 mg/m2)을 투여한 제1상임상시험에서, 시스플라틴을 투여한 후 이 약을 투여한 경우는 그 반대 순서(즉, 이 약 투여 후에 시스플라틴을 투여)로 투여한 경우보다 골수억제가 더심하였다. 이들 환자의 약동력학 자료에 의하면 시스플라틴 투여 후에 이 약을 투여할 경우 이 약의 청소율이 약 33% 감소함이 입증되었다. 병용요법시에는 이 약을 시스플라틴 전에 투여하여야 한다. 또한, 병용투여로 인하여 말초신경장해가 증가할 위험이 있다. 병용요법을 행하는 경우에는 환자의 상태를 관찰하면서 감량하거나 또는 투여간격을 연장하여야 한다. 임상시험에서 발생한 신경독성을 비교한 결과는 이 약과 시스플라틴 75 mg/m2을 병용요법으로 투여했을 때 심각한 신경독성의 발생율은 24시간 동안 135 mg/m2 를 투여했을 때 (3%) 보다 3시간 동안 175 mg/m2 를 투여했을 때(21%) 더 빈번하게 발생했다.

2) 이 약은 사이토크롬 P450 CYP2C8과 CYP3A4에 의해 대사된다. 상호작용에 대한 임상시험이 없으므로 사이토크롬 P450 CYP2C8과 CYP3A4의 기질 또는 억제제(리토나비어, 사퀴나비어, 인디나비어, 넬피나비어, 클로피도그렐)로 알려진 것과 이 약을 병용투여시 주의하여야 한다.

3) 비타민 A, 아졸계 항진균제(케토코나졸, 미코나졸등), 마크롤라이드계 항생제(에리스로마이신 등), 스테로이드 호르몬제(에치닐에스트라디올 등), 디히드로피리딘계칼슘채널차단제(니페디핀등), 테르페나딘, 싸이클로스포린, 베라파밀, 퀴니딘, 미다졸람, 페나세틴, 리토나비어, 사퀴나비어, 인디나비어, 넬피나비어 : 이 약의 대사를 저해하여 혈중농도가 상승하여 골수독성 등의 이상반응이 증가할 수 있으므로 병용할 경우에는 환자의 상태를 관찰하면서 감량하거나 또는 투여간격을 연장하여야 한다.

4) 이 약과 독소루비신을 병용하여 투여할 때, 독소루비신(및 그 활성 대사물인 독소루비시놀)의 혈중 농도가 증가할 수 있다는 보고가 있다. 이로 인하여 심독성이 증가할 위험이 있으므로 병용시에는 환자의 상태를 관찰하면서 이 약을 감량하거나 투여간격을 연장하여야 한다. 또한, 병용시에 이 약을 독소루비신에 앞서 투여하는 경우, 독소루비신 청소율이 낮아져 독소루비신의 혈중농도가 상승할 수 있으므로 순서를 반대로 한 경우보다 골수억제가 증가할 위험이 있다. 병용시에는 이 약을 독소루비신 투여 후에 투여하여야 한다. 이 약과 독소루비신을 병용 투약시 , 이 약을 독소루비신 투약 전에 투약하거나 권장되는 주입시간 이상 사용하였을때, , 더욱 위중한 호중구 감소증과 구내염을 특징으로 하는 순서 효과(Sequence effect)가 관찰되었다..

5) 방사선조사 : 흉부에 방사선조사를 병용하는 경우에 심각한 식도염 또는 폐장염이 발생하였다는 보고가 있으므로 병용시에는 환자의 상태에 주의하고 식도염이나 폐음영 등이 나타난 경우에는 이 약 투여 및 방사선 조사를 즉시 중지하고 적절한 처치를 하여야 한다. 또한, 골수억제 등을 증가시키는 경우가 있으므로 병용시에는 환자의 상태를 관찰하면서 이 약을 감량하거나 투여간격을 연장한다.

6) 항악성종양제 : 병용으로 골수억제 등의 이상반응이 증가할 위험성이 있으므로 병용시에는 환자의 상태를 관찰하면서 이 약을 감량하거나 투여간격을 연장하여야 한다.