노보넘정2.0밀리그람(레파글리니드)

2. 다음 환자(경우)에게는 투여하지 말 것

1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 대한 과민반응이 있는 환자

2) 인슐린 의존성(제1형) 당뇨병 환자, C-펩티드 음성 당뇨병 환자

3) 혼수를 동반하거나 동반하지 않는 당뇨성 케톤산증 환자

4) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

5) 18세 이하의 소아

6) 중증 간기능장애 환자

7) 겜피브로질과 병용투여

8) 중증감염증, 수술전후, 중증의 외상이 있는 환자(인슐린에 의해 혈당관리가 바람직하므로 이 약의 투여는 적절하지 않다.)

3. 다음 환자(경우)에는 신중히 투여할 것

1) 이 약 대사에 영향을 주는 약물(예, CYP3A4 또는 CYP2C8 저해제 또는 유도제)을 투여 중인 환자

2) 간기능장애 환자(이 약은 주로 간에서 대사되므로 혈중농도가 상승하여 저혈당을 일으킬 우려가 있다.)

3) 중증 신기능장애 환자(혈중농도가 상승하여 저혈당을 일으킬 우려가 있다.)

4) 다음에 해당되는 환자 또는 상태

5. 일반적 주의

1) 간기능 손상 환자에 대한 임상 연구는 행해지지 않았다.

2) 운전 및 기계조작 : 다른 모든 경구용 혈당 강하제와 마찬가지로, 운전 시 저혈당증이 일어나지 않도록 주의를 기울여야 한다.

3) 경구혈당강하제로 안정된 환자가 발열, 외상, 감염, 수술과 같은 스트레스에 노출되었을 때 혈당조절에 실패할 수 있다. 이러한 때에는, 이 약의 투여 중단과 일시적인 인슐린 치료가 필요할 수 있다.

4) 이 약과 NPH-인슐린과의 병용은 권장되지 않는다(이상반응항 참고).

5) 이 약은 다른 속효성 인슐린 분비 촉진제와 비교하여 작용지속시간이 길기 때문에 투여 후 수시간은 저혈당 증상을 일으킬 수 있다. 또한 다른 속효성 인슐린 분비 촉진제와 비교하여 저혈당 증상의 발현 빈도가 높았으므로 주의해야 한다.

6) 이 약 투여 중에는 혈당을 정기적으로 검사하는 것과 동시에 경과를 충분히 관찰하고, 이 약을 2 ～ 3개월 투여하여도 효과가 불충분한 경우 적절하다고 생각되는 치료로 변경하는 것을 고려해야 한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

2) 수유부

3) 수태능

8. 소아에 대한 투여

9. 고령자에 대한 투여

10. 과량투여시의 처치

1) 다음 약물들은 이 약의 혈당 강하작용을 증강 및/또는 연장시킬 수 있다. :

2) 다음 약물들은 이 약의 혈당 강하작용을 감소시킬 수 있다.

3) 이 약은 디곡신, 테오필린 또는 와르파린의 약동력학적 성질에 영향을 주지 않는다.

4) 시험관내 시험에서 이 약은 CYP3A4 및 CYP2C8에 의해 대사되는 것으로 나타났다. 건강한 피험자를 대상으로 한 임상 연구에서 CYP2C8이 이 약의 대사에 가장 중요한 효소이고, CYP3A4는 작은 역할을 하는 것으로 나타났다. 그러나 CYP2C8가 저해될 경우 CYP3A4에 의한 대사 비율이 증가될 수 있다. 결과적으로 이러한 CYP-450 효소에 영향을 주는 약물에 의해 이 약의 대사가 저해되거나 증가될 수 있다. 이 약과 CYP2C8 및 CYP3A4의 유도 및/또는 저해하는 약물을 병용하는 환자는 주의가 필요하다. CYP2C8과 CYP3A4 둘 다를 저해하는 약물을 이 약과 동시에 투여할 경우 특별한 주의가 필요하다. CYP3A4를 저해하는 것으로 알려진 케토코나졸, 이트라코나졸 같은 항진균제 및 에리트로마이신과 같은 항생제는 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있고, CYP2C8을 저해하는 것으로 알려진 트리메토프림, 겜피브로질 및 몬테루카스트와 같은 약물도 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. CYP3A4 및/또는 CYP2C8을 유도하는 약물로는 리팜핀, 바르비탈류 및 카르바마제핀 등이 있다.

5) 강력한 CYP3A4와 CYP2C8 유도제인 리팜피신은 이 약의 대사에 증강제와 저해제 역할을 동시에 한다. 리팜피신(600 mg)으로 7일 동안 전 처치를 하고 7일째 되는 날에 이 약(단회투여로 4 mg)을 병용투여 한 결과 유도작용과 저해작용이 모두 작용하여 AUC가 50 %로 감소하였다. 리팜피신을 마지막으로 투여한 후 24시간 뒤에 이 약을 투여하였을 때는, 이 약의 AUC가 80% 감소하였다(유도작용만의 결과). 따라서, 이 약과 리팜피신의 병용투여 시 이 약의 용량 조절이 필요 할 수 있고, 리팜피신의 병용 치료개시(급성 저해), 연속투여(유도/저해의 혼재)와 투여 중지(유도작용)시 및 리팜피신 투여 중지 약 2주일 후(유도작용도 소실)까지 혈당 농도를 주의 깊게 모니터링하고 이를 기초로 용량조절을 하여야한다. 다른 유도제들(예, 페니토인, 카바마제핀, 페노바비탈, 성요한초(St John's wort)도 유사 작용이 있을 수 있음을 배제할 수 없다.

6) 강력한 CYP3A4 경쟁적 저해제인 케토코나졸이 이 약의 약동학에 미치는 영향이 건강한 피험자에서 연구되었다. 케토코나졸 200mg과 이 약(4mg 단회투여)을 병용투여했을 때, 이 약의 AUC와 Cmax가 1.2배 증가하였고, 혈당 농도 프로파일의 변화는 8% 미만이었다. CYP3A4 저해제인 이트라코나졸 100mg의 병용투여도 건강한 피험자에서 연구되었는데, AUC를 1.4배 증가시켰고, 혈당 수치에 의미있는 영향은 관찰되지 않았다. 건강한 피험자에서의 상호작용 연구에서, 강한 기전-기반 CYP3A4 저해제인 클래리트로마이신 250mg의 병용투여는 이 약의 AUC를 1.4배, Cmax를 1.7배로 약간 증가시켰고, 혈청 인슐린의 평균 증가 AUC (mean incremental AUC)를 1.5배, 최대 농도를 1.6배 증가시켰다. 이 상호작용의 정확한 기전은 분명하지 않다.

7) 시험관내 시험에서 이 약은 유기 음이온 전달 단백질(organic anion transporting protein, OATP1B1)을 통한 능동적인 간 섭취(uptake)의 기질로 나타났다. OATP1B1을 저해하는 약물들(예, 시클로스포린)은 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 건강한 피험자를 대상으로 한 임상 연구에서 이 약(0.25 mg, 단회투여)과 시클로스포린(100 mg, 반복 투여)의 병용투여는 이 약의 Cmax를 1.8배, AUC를 2.5배 증가시켰다. 이 상호작용은 이 약 0.25 mg을 초과하는 용량으로는 확립되지 않았으므로, 이 약과 시클로스포린의 병용 사용을 피해야 한다. 병용투여가 필요해 보일 때는, 주의 깊은 임상 모니터링과 혈당 모니터링이 행해져야 한다.

8) 건강한 피험자를 대상으로 한 임상 연구에서 CYP2C8과 CYP3A4의 중등도 저해제인 데페라시록스(30 mg/kg/day, 4일)와 이 약(1회 투여, 0.5 mg)의 병용 투여는 이 약의 전신 노출(AUC)을 대조군 대비 2.3배까지(90 % CI[2.03 ～ 2.63]) 증가시켰고 Cmax는 1.6배(90 % CI[1.42 ～ 1.84]) 증가했으며 약간의 유의한 혈당 수치의 감소를 나타내었다. 이 상호작용은 이 약 0.5 mg을 초과하는 용량에 대해서는 확립되지 않았으므로 데페라시록스와 이 약의 병용투여는 피해야 한다. 만약 병용투여가 필요하다면 주의 깊은 임상 모니터링과 혈당 모니터링이 행해져야 한다.

9) CYP3A4 기질인 시메티딘, 니페디핀, 에스트로겐, 또는 심바스타틴의 병용투여는 이 약의 약동력학적 파라미터들을 크게 변화시키지 않았다.

10) 소아 : 소아와 청소년에 대한 상호작용 연구는 이루어지지 않았다.

11) 이 약은 빠른 인슐린 분비 촉진작용이 있다. 그 작용기전은 설포닐우레아계 약물과 동일하고, 설포닐우레아계 약물과의 상가·상승의 임상효과 및 안전성이 확립되어 있지 않으므로 설포닐우레아계 약물과 병용하지 않아야 한다.