1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응인 환자
2) 비선택적 MAO억제제, MAO-B억제제 , 디기탈리스, 5-HT1D 작용약(수마트립탄)과의 병용 환자
3) 비경구적인 방법으로 투여되는 아드레날린, 노르아드레날린 및 클로니딘, 클로니딘 유사물질, MAO-A억제제를 투여받는 환자(6. 상호작용항 참조)
6) 임부 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부
7) 조절되지 않는 폐쇄각녹내장 환자 : 임상시험에서 이 약은 동공확대의 위험증가와 관련이 있으므로 조절되지 않은 폐쇄각녹내장 환자에게 투여하지 말아야 한다.
8) 고혈압 발작의 잠재적 위험이 있으므로 조절되지 않는 고혈압 환자에게는 투여하지 않는다.
9) 혈압과 심박수 증가를 초래할 수 있으므로 중증 또는 불안정 관상동맥 질환자에게는 투여하지 않는다.
1) 신부전 환자 : 소실반감기의 지연 때문에 용량을 줄여야 한다.
2) 요 배출이 어려운 환자, 전립선 비대 환자 그리고 기타 생식-비뇨기계 장애 환자 : 밀나시프란 작용 기전의 노르아드레날린성 성분 때문에 배뇨 장애에 대한 모니터링이 필수적이다.
3) 고혈압 또는 심질환자 : 이 약을 포함한 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRIs)는 혈압 상승과 심박수 상승 보고와 관련이 있다. 고혈압 그리고/또는 다른 심장질환을 가진 환자들은 이 약을 투여하기 전과 투여하는 동안 주기적으로 혈압 및 심박수에 대해 모니터링 해야한다. 이 약을 복용하는 동안 지속적으로 혈압이 증가하는 사람의 경우 용량을 감소하거나 점진적으로 투여를 중단할 것이 고려되어야 한다. 이 약은 조절되지 않는 고혈압 환자에게 투여하지 않는다.
4) 폐쇄각녹내장 환자 : 이 약을 포함하여 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRIs)와 연관된 동공확대가 보고된 바 있다. 조절되는 폐쇄각녹내장 환자에 투여할 때 주의하여 사용되어야 한다.
5) 뇌전증환자 또는 뇌전증 병력이 있는 환자 : 이 약을 주의해서 사용하고 발작을 일으킨 환자는 투여를 중지해야 한다.
6) 세로토닌 재흡수 저해제를 투여 받고 있는 환자에게 부적절한 항이뇨 호르몬 배출 증후군으로 인한 저나트륨혈증이 있을 수 있다. 고령자, 이뇨제 또는 저나트륨혈증을 유발한다고 알려진 기타 약물 치료를 받는 환자, 경변 또는 영양실조 환자에게 투여 시 주의해야 한다.
7) 세로토닌 재흡수 억제제를 사용하는 환자에게서 때때로 심각한 출혈이 보고된 적이 있다. 경구용 항응고제 또는 혈소판 작용에 영향을 미치는 약물(예 : NSAIDs, 아스피린), 기타 출혈위험을 증가시키는 약물치료를 받는 환자에게 병용 투여 시 주의해야 한다. 또한, 이전에 출혈 이상이 있었던 환자의 경우도 주의해야 한다.
8) 이 약은 황색5호(선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF)를 삼유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.(익셀캡슐 25mg, 50mg에 한함)
1) 주요우울증을 가진 환자(성인 및 소아)는 항우울제를 복용중이더라도, 질환의 뚜렷한 호전이 있을 때까지 우울증상의 악화, 자살 충동과 행동(자살 성향), 비정상적인 행동 변화의 발현을 경험할 수 있다.
2) 자살은 우울증 및 어떤 다른 정신과적 질환의 알려진 위험요소이며, 이러한 질환들은 그 자체가 자살의 가장 강력한 예측인자이다. 그러나, 항우울제가 치료 초기 단계 동안 어떠한 환자들에 있어서는 우울증상의 악화 및 자살성향의 발현을 유도할 수도 있다는 우려가 장기간 지속되어 왔다. 섬유근육통의 위약대조임상시험에서 투여 시작 시 우울증 병력이 있는 환자 중에서 자살충동 발현률이 위약군 0.5%, 밀나시프란투여군 0%(100 mg/일), 1.3%(200 mg/일)였다. 단기간 또는 장기간의 섬유근육통 임상시험에서 자살은 발생하지 않았다. 항우울제(SSRI 및 기타)의 위약 대조, 단기간 임상시험의 통합 분석은 이러한 약물들이 주요 우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18-24세)에서 자살 생각 및 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 것을 나타내었다. 단기간의 연구에서는 25세 이상의 성인에서 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향 위험 증가를 나타내지 않았다. 65세 이상의 고령자에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다.
3) 주요우울증, 강박장애 또는 다른 정신과적 질환을 가진 소아 및 청소년을 대상으로 한 위약 대조 임상시험의 통합 분석은 4,400명 이상 환자에서의 9개 항우울제에 관한 총 24건의 단기간 임상시험을 포함하였다. 주요우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조 임상시험 통합분석은 77,000명 이상 환자에서의 11개 항우울제에 관한 총 295건의 단기간(중앙값: 2개월의 지속 기간) 임상시험을 포함하였다. 약물 간에 자살성향의 위험도에 있어서는 상당한 차이가 있었으나, 연구된 대부분의 모든 약물에서 젊은 성인에서의 자살성향 증가 경향이 있었다. 다른 적응증들간에 자살성향의 절대적 위험도에 있어서 차이가 있었으며, 주요우울증에서 가장 발생수가 높았다. 그러나, 위험도의 차이(항우울제 vs 위약)는 연령층 내에서, 그리고 적응증 간에 상대적으로 안정하였다. 이러한 위험도의 차이(치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이)를 아래 표 2.에 나타내었다.
연령대
치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이
항우울제 관련 증가
<18
14예 많음
18-24
5예 많음
항우울제 관련 감소
25-64
1예 적음
≥65
6예 적음
4) 어떠한 소아 임상시험에서도 자살은 발생하지 않았다. 성인에서의 임상시험에서는 자살이 발생하였으나, 그 수는 자살에 대한 약물의 영향에 대해 어떤 결론을 내릴 만큼 충분하지 않았다. 자살성향의 위험이 약물의 장기간(즉, 여러 달 이상) 사용에까지 확장될 수 있는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나 우울증을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조의 지속적인 임상시험으로부터 항우울제의 사용이 우울증의 재발을 지연시킬 수 있다는 충분한 근거가 있다.
5) 성인이나 수개월 이상의 장기 투여 환자에서도 자살성향의 증가가 있는지 알 수 없으나, 항우울제를 사용 중인 환자는 투여 초기 수개월동안 또는 용량 변경(증량 혹은 감량)을 할 때 증상악화, 자살 성향, 비정상적인 행동변화, 자해, 적개심 등의 발현을 주의 깊게 모니터링 하여야 한다.
6) 항우울제 사용 환자에서 불안, 초조, 공황장애, 불면, 흥분, 적대감, 공격성, 충동성, 정좌불능증, 경조증, 조증이 나타날 수 있는데, 이러한 증상과 연관성은 확실하지 않으나 자살성향 발현의 전구증상일 수 있으므로 주의한다. 그리고 가족 및 보호자에게 이러한 증상이나 자살성향에 대해 매일 모니터링하여 증상 발현 시 즉시 의사에게 알리도록 지도한다.
7) 우울증상의 계속적인 악화, 자살성향의 발현 또는 자살성향의 전구증상일 가능성이 있는 증상(중증이나 갑작스러운 증상, 원래의 환자에게 나타난 것이 아닌 증상)이 나타나면 이 약의 투여중단을 고려해야 한다.
8) 일반적으로 항우울제 사용 시 양극성 장애를 가진 환자에서 우울증 삽화기간에 조증 또는 조울증 삽화를 촉진할 가능성이 있다. 따라서 항우울제 투여 전 자살, 양극성 장애 또는 우울증의 가족력을 포함한 자세한 정신과적 병력에 대해 확인하여 양극성 장애의 가능성이 있는지 선별하여야 한다. 그리고 명백한 조증상태로 변할 경우에는 이 약 투여를 중지하고 일반적으로 신경안정제를 처방한다.
9) 일반적으로 항우울제 사용 시 갑작스러운 투여중단으로 어지러움, 수면장애, 불안 등과 같은 증상을 경험할 수 있으므로 처방의사와의 상담 없이 환자나 보호자가 일방적으로 이 약의 투여를 중단해서는 안된다. 투여를 중단하는 경우에는 수주나 수개월에 거쳐 점진적으로 용량을 감량할 것이 권장된다.
10) 치료 초기에 불면증 또는 신경과민 증세가 발생할 경우에는 일시적으로 대증 요법을 실시한다. 명백한 조증이 나타난다면 이 약의 사용을 중단하고 대부분 진정제를 처방한다.
11) 알코올과의 상호작용은 명확히 밝혀지지는 않았지만 다른 항정신성약과 마찬가지로 음주는 피하도록 한다.
12) 건강한 자원 대상자들 가운데 약물 복용으로 인한 정신 운동 또는 인식 기능의 저하가 관찰되지는 않았지만, 이 약은 기계 조작이나 운전 등과 같은 다소 위험한 활동 수행에 있어서 필요한 심신 기능을 약화시킬 수 있다.
13) 건강한 자원자에서 레보메프로마진과 병용투여 시 밀나시프란의 전신노출(systemic body exposure)이 20%정도 증가하였다. 고령자나 신부전 환자의 경우 더욱 증가할 수 있다.
14) 이 약은 과량투여에 대한 위험을 줄이기 위해 양호한 환자상태 유지에 필요한 최소한의 용량을 사용해야한다.
15) 간독성 : 섬유근육통에 대한 위약대조 시험에서 ALT 또는 AST의 경미한 상승(정상상한치의 1～3배)이 밀나시프란을 투여한 환자에서 보고되었다. ALT의 증가는 위약투여군(3%)에 비해 밀나시프란 100 mg/일 투여군(6%), 밀나시프란 200 mg/일 투여군(7%)에서 더 빈번하게 관찰되었다. 밀나시프란 100 mg/일 투여받은 한 환자(0.2%)는 ALT 증가가 정상상한치의 5배이상 증가하였으나 10배를 초과하지는 않았다. AST의 증가 또한 위약투여군(2%)에 비해 밀나시프란 100 mg/일 투여군(3%), 밀나시프란 200 mg/일 투여군(5%)에서 더 빈번하게 관찰되었다. 황달이나 다른 간기능이상 증후를 보이는 환자에게 이 약은 중단되어야 한다. 또한 이 약은 보통 상당한 양의 알코올 음주환자나 만성 간질환을 가진 환자에게 처방해서는 안된다.
16) 치료의 중단 : 다른 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRIs)/세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRIs)와 마찬가지로 밀나시프란 치료를 중단한 경우 임상시험에서 금단증상이 관찰되었다. 시판 후 자발적 보고로 알려진 이러한 약물들의 투여 중단, 특히 갑작스러운 투여 중단에 따른 금단증상과 신체적 의존성을 나타내는 이상반응은 다음과 같다 : 불쾌감, 화를 잘냄, 초조, 어지러움, 감각이상(전기적 충격 느낌 같은 지각이상), 불안, 혼동, 두통, 무기력, 감정 불안정, 불면증, 경조증, 이명, 발작. 이러한 이상반응은 대부분 자기조절이 가능하지만, 몇몇에서는 심각하게 보고되었다. 이 약의 치료 중단시 환자들은 이러한 증상들에 대해 모니터링 되어야 한다. 이 약은 서서히 감량해야 하며, 갑작스럽게 중단하면 안 된다.
17) 이 약을 포함한 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRIs)/세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRIs)투여 시 저나트륨혈증이 발생할 수 있다. 많은 경우에 이러한 저나트륨혈증은 항이뇨호르몬분비이상(SIADH)의 증상 때문인 것으로 보인다. 저나트륨혈증 증상이 있는 환자에게는 이 약 투여 중지를 고려해야 하고 두통, 집중곤란, 기억력 감퇴, 혼돈, 나약감 및 낙상을 야기할 수 있는 불안정성과 같은 저나트륨혈증의 징후 및 증상에 적절한 의료적 치료를 시도해야 한다. 보다 심각하거나 급성인 경우로서 환각, 실신, 발작, 혼수, 호흡정지 및 사망이 관련 있다.
18) 조증의 활성화 : 섬유근육통 임상시험에서 조증이나 경조증의 활성은 보고되지 않았다. 그러나 이들 임상시험에서는 주요 우울 증상을 가진 환자는 제외되었다. 조증과 경조증의 활성은 주요 우울장애의 치료를 위한 다른 비슷한 약물 치료를 받고 있는 기분 장애 환자에서 보고되었다. 따라서 조증 병력을 가진 환자에게 이 약은 주의해서 투여해야 한다.
19) 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRIs)/세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRIs)는 산후출혈 위험성을 증가시킬 수 있다. (7. 임부 및 수유부에 대한 투여 항 참조)
1) 동물실험에서 밀나시프란 소량이 태반을 통과한다고 입증되었다. 현재 임신기간동안 이 약의 기형발생 또는 태아기형 작용에 대한 적절한 자료가 없다. 사실 현재까지 2종의 관리가 잘된 동물실험에서 인간에게 기형을 일으킬 수 있는 성분들이 기형발생을 나타낸 적이 있었다. 그러나 밀나시프란을 투여한 동물에서 입증된 기형발생 작용이 없기 때문에 인간에게 기형이 기대되지 않는다. 임신 기간 중 세로토닌 재흡수 억제제에 노출된 신생아의 경우 위험이 보고되었다. 이것은 이유증세(젖떼기) 또는 세로토닌의 독성과 연관 될 수 있다. 관련증상으로는 호흡곤란, 청색증, 무호흡증, 발작, 체온불안정, 수유곤란, 구토, 저혈당증, 근긴장저하증, 근긴장과다증, 반사항진, 진전, 흥분, 계속 울기 등이 있다. 이러한 모든 증후는 출생 후 첫날에 나타나며 일반적으로 단기간이며 매우 심각하지는 않다. 관찰연구 데이터에서 출산 전 한 달 이내에 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRIs)/세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRIs) 노출에 따른 산후출혈의 위험성 증가(2배 미만)가 보고되었다. 역학 데이터에 따르면 임신 중, 특히 임신 후기에 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRIs)를 사용하면 신생아 지속성 폐고혈압(PPHN) 위험이 증가할 수 있다. PPHN과 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRIs) 치료의 연관성을 조사한 연구는 없지만 관련 작용기전(세로토닌 재흡수 억제)을 고려하면 밀나시프란의 이러한 잠재적 위험을 배제할 수 없다. 결과적으로 밀나시프란의 사용은 임신 중이거나 피임을 하지 않는 가임기 여성에게는 바람직하지 않다.
2) 밀나시프란 소량이 모유 중으로 이행되므로 이 약 복용 시 수유는 피한다.
3) 밀나시프란의 동물실험에서 생식독성이 관찰되었다. 밀나시프란은 안전역 없이 랫드의 수태능에 영향을 미치며 배·태자독성을 일으킨다. 랫드의 임신 3기 및 수유기동안 밀나시프란을 투여할 경우, 모체에서 독성 증상이 나타나며 새끼의 생존력 및 성장·발달에 영향을 미친다. 체중 중량을 감소시키는 용량에서 새끼의 생식 파라미터(암컷의 수태능 장애로 인함)는 영향을 받는다. 출생 전·후 발생 연구에서 인체 노출에 대한 안전역은 설정되지 않았으며, 주성분 밀나시프란의 생식능력 영향에 대한 인체 시험 자료는 없다.
소아 및 18세 미만의 청소년에 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았으므로 이 약을 투여하지 않는다.
1) 몇 가지 밀나시프란의 과다 복용 사례가 관찰되었다. 높은 용량에서 구토가 발생하므로 과다 복용을 막을 수 있다.
•200 mg을 복용했을 경우(>10%) : 구역, 다한증, 변비
•800 mg ～ 1 g을 한번에 복용 시 주요 증세 : 구토, 호흡장애(무호흡) 및 빈맥
•다른 약물(특히 벤조디아제핀계)과 함께 1.9～2.8 g의 과다 약물을 복용 시에는 다음 증세가 추가로 발생된다. : 졸음, 과탄산증, 의식 변화
밀나시프란의 특별한 해독제는 없다. 과량 투여 시 증상에 따른 대증 요법을 실시하며 경구투여 시에는 가능한 빨리 위세척과 약용탄 투여를 실시하고 적어도 24시간 동안 상태를 관찰한다.
반복투여 동물시험의 결과에 따르면, 이 약의 작용을 받는 주요 표적 기관은 간과 신경계로, 간은 적응 메커니즘으로 인한 것으로 추정된다.