1) 시롤리무스나 그 유도체 또는 이 약의 첨가제에 대하여 과민증이 있는 환자
2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
1) 아나필락시스/아나필락시양 반응, 혈관부종, 탈락피부염, 그리고 과민성 혈관염을 포함한 과민반응이 이 약 투여와 관련되어 있다.
2) 지질: 아자티오프린 또는 위약 대조군과 비교할 때, 치료를 요할 수 있는 혈청 콜레스테롤 및 중성지방의 증가가 이 약 투여군에서 더 자주 나타났다.
신장이식 환자들에게 이 약 사용은 치료를 요하는 혈청콜레스테롤과 중성지방 상승과 관련이 있었다. 이 약에 대한 3상 임상시험에서 시험 시작시 공복 총 혈청콜레스테롤이 정상치(공복 혈청콜레스테롤<200 mg/dL)였던 새 신장이식 환자 중 이 약 2 mg, 5 mg을 투여 받은 환자들에서 위약과 아자티오프린 투여 환자들에 비해 고콜레스테롤혈증(공복 혈청콜레스테롤>240 mg/dL) 발생률이 증가되었고, 시험 시작시 공복 총 혈청 중성지방이 정상치(공복 혈청중성지방<200 mg/dL)였던 새 신장이식 환자 중 이 약 2 mg, 5 mg을 투여받은 환자들에서 위약과 아자티오프린 투여 환자들에 비해 고중성지방혈증(공복 혈청중성지방>500 mg/dL) 발생률이 증가되었다.
새롭게 발생한 고콜레스테롤혈증 중 지질저하제의 치료가 필요했던 환자률이 위약 투여군에서 16%, 아자티오프린 투여군에서 22%이었던 반면, 이 약 투여군에서는 42-52%였다.
이 약과 사이클로스포린 병용투여 후 사이클로스포린 투여를 철회한 3상 임상시험에서, 무작위 배정 전에 평균 공복 혈청 콜레스테롤치 및 중성지방치가 빠르게 증가했고 2개월째에 평균 콜레스테롤치가 >240 mg/dL이고 중성지방치가 >250 mg/dL로 최고치를 나타냈다. 무작위 배정 후, 이 약과 사이클로스포린 병용투여군에 비해 사이클로스포린의 투여를 철회한 군에서의 평균 콜레스테롤치 및 중성지방치가 더 높았다.
신장이식 환자들은 임상적으로 유의한 고지혈증을 일으키기 쉽다. 따라서 기존의 고지혈증 환자들에게 이 약을 포함하여 면역억제 요법을 시작하기 전에 위험성과 유익성을 신중하게 고려하여야 한다.
이 약의 사용으로 혈중 콜레스테롤과 중성지방이 증가될 수 있으며 이는 치료를 필요로 할 수 있다. 이 약을 투여받은 모든 환자들에 대해 실험실 검사로 고지혈증에 대한 관찰을 실시하여야 하고 만약 고지혈증이 관찰되면 식이요법, 운동, 지질저하제와 같은 후속 조치를 취해야 한다.
3) 임상시험에서, 이 약과 HMG-CoA 환원효소억제제와/또는 피브레이트 제제를 병용투여한 경우 내약성은 좋았다. 이 약과 사이클로스포린을 병용투여 또는 병용투여하지 않고 치료받는 환자는 지질 상승을 모니터링해야 하며, 이들 환자에게 HMG-CoA 환원효소억제제와/또는 피브레이트 제제를 같이 투여할 경우에는 횡문근융해증 발생 및 이 제제들 각각의 사용상의 주의사항에 명시된 다른 이상반응에 대해 관찰해야 한다.
4) 신기능: 이 약과 사이클로스포린을 병용투여한 3상 임상시험(임상시험 1, 2)에서, 사이클로스포린과 위약 또는 아자티오프린을 병용투여한 대조군과 비교했을 때 이 약과 사이클로스포린 병용투여군에서 높은 평균 혈청 크레아티닌 수치와 낮은 평균 사구체여과율을 나타냈다. 신기능 감소율은 대조군과 비교할 때 이 약과 사이클로스포린을 병용투여한 환자군에서 더 컸다.
장기간의 투여는 신기능의 악화와 관련될 수 있으므로, 이 약과 사이클로스포린을 병용투여하는 동안에 신기능을 정밀하게 모니터링해야 한다. 혈청크레아티닌 농도가 증가되었거나 증가하는 환자에 대해서는 이 약과/또는 사이클로스포린의 투여중지를 포함한 면역억제요법의 적절한 조치를 고려해야 한다. 신기능에 영향을 미치는 것으로 알려진 다른 약물(예: 아미노글리코사이드, 암포테리신 B)을 복용할 때는 주의를 기울여야 한다.
5) 사이클로스포린 투여 철회후의 이 약 투여
이 약과 사이클로스포린을 병용투여한 군과 이식 후 2-4개월에 사이클로스포린 투여를 철회한 군을 비교하는 시험에서, 사이클로스포린 투여를 철회하지 않은 군은 12-60개월 시점에서 유의하게 더 높은 혈청 크레아티닌 수치와 유의하게 더 낮은 사구체 여과율을 나타냈고 의뢰자가 피험자에게 이 약과 사이클로스포린 병용투여군에서의 지정된 치료를 중단시키기로 결정한 시점인 48개월에는 유의하게 더 낮은 이식 생존을 나타냈다. 임상시험계획서가 개정되었을 때 모든 피험자들은 48개월 시점에 도달했고 몇몇은 60개월의 시험을 완결하였다.
경도에서 중등도의 면역학적 위험성이 있는 환자에게 사이클로스포린과의 병용요법을 이식 후 4개월 이상 지속하는 것은 병용요법의 유익성이 위험성을 상회할 경우에만 고려하여야 한다.
이식 조직의 기능이 지연된 환자에서 이 약은 신기능 회복을 지연시킬 수 있다.
6) 단백뇨: 요단백 배설의 주기적인 정량적 모니터링을 권장한다. 이식 후 6-120개월 된 신장이식 환자들의 유지요법을 칼시뉴린 억제제로부터 이 약으로 전환하는 것을 평가하는 시험에서 요단백 배설의 증가는 칼시뉴린 억제제 지속(12.8%)의 경우보다 이 약으로 전환(23.6%) 후 6개월부터 24개월까지 흔히 관찰되었다. 이 약으로 전환 이전에 소변 중 단백질 배설의 증가가 가장 높은 사분위수(highest quartile)의 환자들(소변 중 단백질 대 크레아티닌 비율 ≥0.27)은 전환 이후에 단백질 배설의 증가가 가장 많았다. 새로 발병한 신장증(신증후군)도 임상시험의 2%의 환자들에게서 보고되었다. 이 약의 투약을 중지한 환자들에게서 요단백 배설의 감소가 보고되었다. 신장이식 환자들의 유지요법을 칼시뉴린 억제제로부터 이 약으로 전환하는 것에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
7) 사구체 여과율이 40 mL/min 이하인 환자들에서의 이 약으로의 전환
이식 후 6-120개월된 신장이식 환자들의 유지요법을 칼시뉴린 억제제(CNI)로부터 이 약으로 전환하는 것을 평가하는 시험에서 사구체 여과율이 40 mL/min 미만인 이 약 치료군에서 폐렴, 급성거부반응, 이식편 상실, 사망을 포함하는 중대한 이상반응의 발생비율이 더 높았다.
8) 칼시뉴린 억제제(CNI)를 투여하지 않은 이 약의 de novo 사용: 신장이식 환자에서 칼시뉴린 억제제 없이 이 약을 de novo 사용하는 것에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 두개의 다기관 임상시험에서 칼시뉴린 억제제, 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 스테로이드, 그리고 IL-2 수용체 길항제를 투여한 de novo 신이식 환자에 비해 이 약, 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 스테로이드, 그리고 IL-2 수용체 길항제를 투여한 de novo 신이식 환자에서 유의하게 더 높은 급성 거부율 및 수치적으로 더 높은 사망률을 나타냈다. 칼시뉴린 억제제 없이 이 약을 de novo사용한 치료군에서 신기능 보호에 대한 유익성이 명백하지 않았다. 두 시험 중 한 개의 시험에서 단축된 다클리주맙 투여 스케줄이 사용되었음을 주목해야 한다.
9) 상처치료 및 체액 축적: 이 약을 복용한 환자들에게 림프류 및 벌어진 상처를 포함한 상처 치유의 장애 또는 지연이 보고된 바 있다. 시롤리무스와 같은 mTOR 억제제는 in vitro에서 혈관형성, 섬유아세포 증식, 혈관 투과성에 영향을 줄 수 있는 특정한 성장인자의 생성을 억제하였다. 신이식 후 발생하는 외과적 합병증으로 알려진 림프류가 이 약으로 치료받은 환자에서 용량 상관성 있게 유의하게 자주 나타났다. 이러한 합병증을 최소화하기 위하여 적절한 처치가 고려되어야 한다. 의학 문헌에 보고된 자료에 따르면 체질량지수가 30 kg/m2 이상인 환자들에게 비정상적 상처치유의 위험이 증가될 수 있다.
이 약을 복용한 환자들에게서 말초 부종, 림프부종, 흉막삼출, 심낭삼출(소아 및 성인에서 유의한 혈역학적 삼출을 포함)을 포함한 체액 축적이 보고되었다.
10) 심한 간장애 환자에 대해서는 이 약의 약동학이 연구된 바 없다. 이 약의 혈중 농도가 증가된 경우, 치명적인 간괴사를 포함한 간독성이 보고되었다. 따라서, 간장애 환자에게 이 약을 투여할 경우에는 이 약의 전혈 중 최저농도(trough concentration)를 주의깊게 관찰하는 것이 권장된다.
11) 항균예방법을 받지 않은 이식 환자들에게서 Pneumocystis carinii 폐렴이 보고되었다. 따라서, 이식 후 1년 동안 Pneumocystis carinii 폐렴에 대한 항균예방법을 실시하도록 한다. 사이토메갈로바이러스(CMV) 예방법은 특히 사이토메갈로바이러스 질환 발생 위험이 높은 환자들에게 이식 후 3개월 동안 실시하는 것이 권장된다.
12) 크로마토그래피법 및 면역학적 분석법에서 보고된 이 약의 최저농도 차이
이 약의 용법용량에서 권장한 최저 혈중 농도 범위값은 크로마토그래피법에 따른 것이다. 현재 임상에서, 이 약의 혈중 농도는 크로마토그래피법 및 면역학적 분석법으로 측정되고 있으며, 평균적으로, 크로마토그래피법(HPLC UV 또는 LC/MS/MS)으로 측정한 결과는 전혈 농도 측정을 위한 면역학적 분석법 결과보다 약 20% 더 낮다. 시롤리무스의 전혈 농도는 사용된 분석법에 따라 다르게 측정되므로, 각기 다른 분석방법으로 측정된 값들은 서로 호환성이 없다. 따라서 이 약의 목표혈중농도로의 조정을 위해서는 이 약의 최저 혈중농도(trough concentration)를 측정하기 위해 사용된 분석법과 동일한 분석법을 사용하여야 한다. 발표된 문헌 내 농도와 현재의 분석법을 사용한 개개의 환자 농도 사이의 비교는 사용된 분석법에 대한 자세한 지식을 바탕으로 이루어져야 한다. (Clinical Therapeutics, Volume 22, Supplement B, April 2000 참조)
이 약과 사이클로스포린을 병용투여한 임상시험에서 이식 후 12개월까지 크로마토그래피법으로 측정한 이 약의 평균 혈중 최저농도는 이 약 2 mg/일 투여군에서 7.2 ng/mL (3.6-11.2 ng/mL [10th-90th percentile])이었고, 이 약 5 mg/일 투여군에서 13.6 ng/mL (8.0-22.4 ng/mL [10th-90th percentile]) 이었다. (보고된 이 약의 모든 농도는 크로마토그래피법을 이용하여 측정되었거나 크로마토그래피법과 동등한 수치로 변환된 것이다.)
사이클로스포린 투여를 철회한 임상시험에서 이식 후 4-12개월 동안 크로마토그래피법 단위로 표현된 이 약의 평균 혈중 최저농도는 이 약과 사이클로스포린을 병용투여한 군(n=205)에서 8.6 ng/mL (5.0-12.7 ng/mL [10th-90th percentile])이었고, 사이클로스포린 투여를 철회한 군(n=201)에서 18.6 ng/mL (13.6-22.4 ng/mL [10th-90th percentile])이었다.
이 약과 사이클로스포린을 병용투여한 군(n=135)에서, 3년까지 이 약의 평균 혈중 최저농도가 9.1 ng/mL (5.4-13.9 ng/mL [10th-90th percentile])로 안정하게 유지되었다. 사이클로스포린 투여를 철회한 군(n=140)에서, 3년까지 이 약의 평균 혈중 최저농도는 16.3 ng/mL (11.2-21.9 ng/mL [10th-90th percentile]) 이었다.
고위험군환자를 대상으로 한 농도-대조 임상시험에서, 이식 후 9-12개월에 이 약과 타크로리무스 투여군에서 이 약의 평균 전혈 최저농도는 크로마토그래피법으로 측정시, 10.7 ng/mL (5.6-15.1 ng/mL [10th-90th percentile]) (n=117)이었고 타크로리무스의 전혈최저농도는 5.3 ng/mL (3.0-8.6 ng/mL [10th-90th percentile])이었다. 이 약과 사이클로스포린 투여군에서 이 약의 평균 전혈 최저농도는 11.2 ng/mL (6.8-15.9 ng/mL [10th-90th percentile]) (n=127)이었고 사이클로스포린의 전혈 최저농도는 133 ng/mL (54-215 ng/mL [10th-90th percentile])이었다.
13) 면역억제로 인해 감염에 대한 감수성 증가와 림프종 및 다른 악성종양, 특히 피부의 림프종발생 가능성이 있을 수 있다. 피부암의 위험이 증가된 환자에게 이 약을 투여할 경우에는 보호복 착용 및 차단지수가 높은 자외선차단크림을 사용하여 일광과 자외선노출을 제한하여야 한다.
14) 면역억제 치료와 장기 이식 환자 치료 경험이 있는 의사에 한해서 신장이식 환자에서의 장기 거부반응의 예방목적에 이 약을 사용하도록 한다. 이 약을 투여받는 환자들은 적절한 실험실과 의료진이 갖추어진 의료기관에서 치료받도록 한다. 유지치료 담당 의사는 환자 사후관리에 요구되는 완벽한 정보를 갖고 있어야 한다.
15) 이 약은 임상시험에서 사이클로스포린과 코르티코스테로이드 제제와 병용 투여하였다. 그 외의 다른 면역억제제와 병용 투여시의 유효성과 안전성은 평가된 바 없다.
16) 잠복성 바이러스 감염: 이 약을 포함하여, 면역억제제를 투여받은 환자에서 잠복성 바이러스 감염의 활성화를 포함한 기회감염의 위험이 증가된다. BK 바이러스 관련 신병증 및 JC바이러스 관련 진행성다초점성백질뇌병증(PML)이 신장이식에서 관찰된 이러한 기회감염 증상들 중의 하나이다. 이 감염증은 흔히 높은 총 면역억제 부담과 관련되어 있으며, 이식편 소실을 포함하는 중대하거나 치명적인 결과를 초래할 수 있다. 의료인은 신장기능이 악화되거나 신경학적 증상이 있는 면역억제 환자에서 감별진단 시 잠복성 바이러스 감염을 고려하여야 한다.
17) 혈관부종: 이 약은 혈관부종 발생과 관련이 있다. 이 약과 혈관부종을 일으키는 것으로 알려진 의약품(예, ACE 억제제 등)의 병용 투여시 혈관부종 발생 위험이 증가할 수 있다. 시롤리무스의 농도 상승(ACE 억제제 병용투여와 관계없이) 또한 혈관부종을 발생시킬 수 있다(5. 상호작용2) 항 참조). 일부 사례에서, 이 약의 투여중단 또는 용량감소로 혈관부종이 해소되었다.
18) 칸나비디올과 병용투여시, 이 약의 혈중 농도가 증가했다는 보고가 있다. 칸나비디올과 이 약을 병용 투여할 때 주의해야 하며, 이 약의 혈중 농도와 이 약의 독성을 나타내는 이상반응을 면밀히 모니터링해야 한다.
(1) 13세 미만의 소아환자에 대한 이 약의 유효성과 안전성은 확립되지 않았다.
(2) 면역학적으로 경도 내지 중등도의 위험성이 있는 것으로 판단되는 13세 이상의 신장이식을 받은 소아환자에 장기 거부반응의 예방목적으로서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되었다. 소아 신장이식 환자에서의 추가적인 약동학적 자료와 성인을 대상으로 한 시롤리무스 내복액의 적절하고 잘 조절된 시험의 결과가 13세 이상의 소아에 대한 이 약의 사용을 뒷받침한다.
(3) 면역학적으로 높은 위험성(한번 이상의 급성 거부 에피소드의 병력 및/또는 만성 동종이식 신장병증의 존재)이 있는 것으로 판단되는 소아 및 청소년(18세 미만) 신장 이식 환자들을 대상으로 한 대조 임상시험에서 얻어진 안전성 및 유효성 정보는 칼시뉴린 억제제 및 코르티코이드와 이 약의 장기간 병용투여를 뒷받침하지 못한다. 급성 거부반응, 이식 생존 또는 환자 생존을 고려한 유익성은 증가하지 않고, 이들 면역억제요법과 관련하여 지질이상 및 신장기능 악화의 위험성이 증가했기 때문이다.
만 18세 미만의 소아환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
이 약의 임상시험에는 젊은 환자들과 비교시 고령자에게서 유효성과 안전성 차이가 있는지를 평가할 만한 충분한 수의 65세 이상 환자들이 포함되지 않았다. 이 약의 최저 농도 관련 자료를 볼 때 고령의 신장 환자들에 있어서 나이를 근거로 한 용량조절은 필요하지 않다.
1) Pregnancy Category C: 이 약은 0.1 mg/kg 이상(체표면적에 따른 임상용량의 0.2-0.5배)의 용량에서 랫드에게 배태자 독성을 나타냈다. 배태자 독성은 사망 및 태아 체중감소(골격의 골화 지연과 관련)였다. 그러나, 최기형성은 명백하지 않았다. 이 약의 단독투여와 비교할 때, 사이클로스포린과의 병용 투여 시 랫드에서의 배태자의 사망률이 증가되었다. 모체 독성 용량인 0.05 mg/kg(체표면적에 따른 임상용량의 약 0.3-0.8배)에서 토끼 발달에 대한 영향은 없었다. 임부에 대하여 적절하게 대조된 임상시험은 없다. 이 약 투여 전, 투여 중 및 투여 중지 후 12주 동안은 효과적인 피임법을 사용하도록 한다. 임신 중에는 이 약 사용의 잠재적 이점이 배태자에 대한 잠재적 위험성을 상회할 경우에만 사용하도록 한다.
2) 이 약은 수유 랫드의 모유에 미량 배설되었다. 이 약의 인체 모유로의 배설 여부는 알려지지 않았다. 유아에서의 이 약의 약동학과 안전성 프로파일에 대한 자료는 없다. 많은 약물들이 인체 모유로 배설되고, 이 약이 유아에게서 이상반응을 일으킬 가능성이 있으므로 모체에 대한 약물의 중요성을 고려하여 수유를 중단하거나, 약물 투여를 중단하도록 한다.
이 약의 과량투여에 대한 보고서는 있으나, 경험은 한정적이다. 일반적으로, 과량투여로 인한 이상반응은 “3. 이상반응”항에 나열된 것과 부합하였다.
모든 과량투여의 경우에는 일반적인 보조요법이 행해져야 한다. 이 약의 낮은 수용성과 적혈구 및 혈장 단백에 대한 고결합력을 기초로 할 때, 이 약은 대부분의 경우 투석 불가능할 것으로 예상된다. 마우스와 랫드에 있어서 급성 경구 치사량 LD50은 800 mg/kg 이상이었다.
이 약은 피부를 통해 흡수되지 않으므로 특별한 주의사항은 없다. 그러나 피부 또는 점막에 직접 닿았을 경우에는 비누와 물로 완전히 씻어내고, 깨끗한 물로 눈을 헹군다.
이 약은 in vitro 박테리아 복귀돌연변이시험, Chinese Hamster Ovary 세포 염색체 이상 시험, 마우스 림프종 세포전방 변이시험 또는 in vivo 마우스 소핵 시험에서 유전독성을 나타내지 않았다.
발암성시험은 마우스 및 랫드를 대상으로 실시되었다.
0, 12.5, 25, 50/6 mg/kg/일(면역억제에 따른 2차 감염으로 인해 31주에 50 mg/kg/일에서 6 mg/kg/일로 용량 감소)을 투여한 86주간의 암컷의 마우스 시험에서 대조군에 비해 모든 용량군(체표면적에 따른 임상용량의 약 16-135배 용량)에서 통계학적으로 유의한 악성림프종 증가를 보였다.
두 번째 마우스 시험에서 0, 1, 3, 6 mg/kg/일(체표면적에 따른 임상용량의 약 3-16배)의 용량에서 간세포성 선종 및 암종(수컷)이 이 약과 관련되는 것으로 여겨졌다.
0, 0.05, 0.1, 0.2 mg/kg/일(체표면적에 따른 임상용량의 약 0.4-1배 용량)을 투여한 104주간의 랫드 시험에서, 0.2 mg/kg/일군에서 고환 암종이 통계학적으로 유의한 증가를 보였다.
이 약은 0.1 mg/kg 및 그 이상(체표면적에 따른 임상용량의 약 0.2-0.5배)의 용량에서 쥐에 대한 배태자 독성이 나타났다. 배태자 독성은 치명적인 것으로 나타났으며, 태아의 체중을 감소(골격형성의 골화 지연과 관련)시켰다. 그러나, 최기형성은 명확하게 관찰되지 않았다. 이 약의 단독 사용에 비해, 사이클로스포린과 병용할 경우 쥐에게서의 배태자 독성이 증가했다. 모체에 대한 독성 용량인 0.05 mg/kg(체표면적에 따른 임상용량의 약 0.3-0.8배)에서 토끼 발생에 대한 영향은 없었다.
이 약을 암컷 랫드에게 0.5 mg/kg(체표면적에 따른 임상용량의 약 1-3배 용량)까지 투여하였을 때 수태능에 대한 영향은 없었다. 수컷 랫드에게 2 mg/kg(체표면적에 따른 임상용량의 약 4-11배 용량)을 투여하였을 때 대조군에 비해 수태율에 유의한 차이가 없었다. 이 약 0.65 mg/kg (체표면적에 따른 임상용량의 약 1-3배 용량) 이상 투여한 랫드에서와 0.1 mg/kg(체표면적에 따른 임상용량의 약 0.4-1배) 이상 투여한 원숭이에게서 고환의 무게 감소 및/또는 조직학적 병변(예; 정세관위축, 정세관내 대세포 증가) 등이 관찰되었다. 이 약을 13주 동안 6 mg/kg(체표면적에 따른 임상용량의 약 12-32배 용량)을 투여한 랫드에게서 정자수가 감소되었으나 투여 중지 후 3개월에 개선되었다.