3단계 = 진통제(또는 마약성 진통제 72시간 이하 사용)가 필요하거나 일상 행동에 제한이 있는 중증통증; 4단계 = 입원치료를 필요로 하는 중증 통증 또는 입원연장, 사망, 계속되는 또는 상당한 허약/무력, 생명이 위태로운 또는 의학적으로 상당함
흔한 부작용
기본요법에 이 약을 추가하는 것은 일반적으로 대부분의 이상반응 빈도 또는 경중도를 증가시키지 않았다.
4) 자주 일어나는(1/100 - 1/10) 이상반응
기타 부작용
성인
1) 주사부위반응
가장 빈번하게 보고되는 이상반응은 국소주사부위반응(ISRs)으로 TORO-1, TORO-2 연구의 이 약 투여 환자 663명 중 98%에서 발생하였지만(표 1), 환자의 4%만이 ISRs 때문에 이 약의 사용을 중단하였다.
ISRs의 대부분(TORO-1, TORO-2에서 85%)은 이 약 투여 첫 주 내에 발생하며, 이는 일상적인 활동에 제한이 없는 주사부위 불쾌감 또는 경~중등도 통증 등과 관계있다.
진통제 사용이 필요하거나 또는 일상적인 활동에 제한을 주는 ISRs는 환자의 9.4%에서 발생하였다.
ISRs와 관계된 통증 및 불쾌감의 경중도는 치료기간에 따라 증가하지 않았다.
주사부위반응의 특징을 나타내는 증상과 증후는 7일 이상 지속되지 않으며, 분명하게 눈에 보이는 손상은 손상 환자의 72%에서 5개 이하였다.
농양과 봉와직염을 포함한 주사부위감염은 환자의 1.5%에서 발생했다.
표 1 : T20-301과 T20-302 연구에서 국소 주사부위반응의 특징을 나타내는 개개의 증상/증후의 요약(환자%)
n=663
ISRs에 의한 투여중단
4%
사례 분류
모든 중등도
단계 %
3단계 반응을 포함한 사례 %
4단계 반응을 포함한 사례 %
통증/불쾌감a
96.1
11.0
0
경화b
90.2
43.5
19.4
홍반c
90.8
23.8
10.5
소결절과 낭포d
80.4
29.1
0.2
소양증e
65.2
3.9
NA
반상출혈f
51.9
8.7
4.7
a.
b.
3단계 = 25mm ≤평균 직경<50mm ; 4단계 = 평균직경≥ 50mm
c.
3단계 = 50mm ≤평균 직경<85mm ; 4단계 = 평균직경≥ 85mm
d.
3단계 = ≥ 3cm ; 4단계 = 배출
e.
3단계 = 국소치료로 잘 낫지 않거나 경구나 주사 치료를 필요로 함 ; 4단계 = 알려지지 않음
f.
3단계 = 3cm < 평균 직경 ≤ 5cm ; 4단계 = 평균직경> 5cm
2) 다른 이상반응들
이 약으로 치료받는 동안 종종 과민반응이 발생하며(≤1%), 재투여 시 드물게 발생한다.
주사부위반응(98%)에 덧붙여, 이 약과 기본요법(background regimen)으로 병용치료를 받는 환자(n=663)에서 가장 빈번하게 발생하는 과민반응은 설사(38/100 patient-years), 구역(27/100 patient-years), 피로(24/100 patient-years)이다.
배후약물 치료만 받는 환자(n=334)에서 관찰되는 증상은 설사(73/100 patient-years), 구역(50/100 patient-years), 피로(38/100 patient-years) 등이다.
표 2.
이 약 투여그룹에서 더 빈번하게 발생하는 2/100 patient-years 이상의 선택된 치료-관련 이상반응(주사부위반응 제외)을 갖는 환자 비율(per 100 patient-years) (T20-301 / T20- 302 48주 연구 데이터)
이상반응( 기관그룹)
푸제온+ 기본요법
기본요법
이상반응( 기관그룹)
푸제온+ 기본요법
기본요법
총 노출(in patient-years)
557.0
162.1
총 노출(in patient-years)
557.0
162.1
감염 및 감염증
귀 및 미로 이상
부비강염
9.5
6.2
현기증
3.6
0.6
인플루엔자
6.5
6.2
호흡기, 흉부 및 종격동이상
피부 유두종
6.6
3.1
비충혈
3.1
2.5
폐렴
3.6
0.6
위장관 이상
귀 감염
2.2
1.2
췌장염
3.6
2.5
혈액 및 림프계 이상
위-식도 역류
2.7
2.5
림프절 병증
5.9
1.2
피부 및 피하 조직 이상
면역계 이상
피부 건조
5.0
4.3
과민반응
2.0
1.9
지루성 습진
2.3
1.9
대사 및 영양 이상
홍반
2.2
1.2
식욕저하
8.6
4.9
여드름
2.0
0.6
식욕부진
3.8
3.1
근골격계 및 결합조직 이상
혈중 트리글리세리드 증가
2.9
1.9
근육통
7.0
5.6
고글리세리드혈증
2.0
1.9
신장 및 비뇨기계 이상
당뇨병
2.0
0.6
신장 결석
2.3
1.2
정신계 이상
혈뇨 존재
2.2
1.9
불안
7.5
6.8
전신적이상 및 투여부위상태
악몽
2.3
1.2
인플루엔자-양 증상
4.5
3.7
흥분
2.3
1.9
무력증
2.7
0.6
신경계 이상
체중 감소
11.1
10.5
말초 신경증
15.4
13.6
감각 저하
2.9
1.9
주의력 장애
2.3
1.9
떨림
2.2
1.9
눈
결막염
4.1
2.5
표 2는 주사부위반응을 제외한, 성인에 대한 임상 3상 연구에서 발생하는 치료-관련 이상반응(환자의 비율(per 100 patient-years))을 경중도나 인과관계에 상관없이 보여준다.
이 약 투여그룹에서 더 빈번하게 발생하는 2/100 patient-years 이상 증상/증후만을 나타냈으며, 대조 그룹(기본요법)에서 더 빈번하게 발생하는 증상/증후는 나타내지 않았다.
3) 폐렴
TORO1 및 TORO2 연구 결과, 대조군과 비교하여 이 약 치료그룹에서 박테리아성 폐렴(기관지폐렴 및 관련 반응도 분석에 포함됨)의 발생 빈도가 높았다
(각각 6.6 및 0.6/100 patient-years).
폐렴의 위험요소는 낮은 초기 CD4 림프구수, 높은 초기 바이러스 부하, 정맥주사 약물 사용, 흡연 및 폐질환 병력 등을 포함한다.
알려진 다른 위험요인을 조절하는 조건하에서 이 약과 폐렴 발생 위험의 연관성을 평가하기 위하여 HIV 감염 환자를 대상으로 관찰연구를 수행하였다(푸제온 투여군 740명, 비교군 1110명).
관찰연구 결과, 기저치의 불균형적 위험 요소의 영향을 조절한 경우 폐렴 발생빈도 위험비는 폐렴 확진의 경우 0.989(0.437-2.237), 폐렴 확진 또는 의심의 경우에는 1.228(0.862-1.749)로 나타났으며, 조절하지 않은 조건에서는 폐렴 확진의 경우 1.284(0.657-2.508), 폐렴 확진 또는 의심의 경우에는 1.649(1.208-2.250)로 나타났다.(피험자에게 다수 발생할 경우 모두 포함하여 산출함) 본 관찰연구 결과, 푸제온 투여군은 푸제온 비투여군에 비해 폐렴 발생의 위험 증가 가능성을 배제할 수 없었다.
다음의 이상반응은 한명 또는 여러 명의 환자에서 관찰되었지만 이 약 투여와의 관계는 정립되지 않았다.
ㆍ 혈액과 림프액계 : 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 발열
ㆍ 면역계 : 아바카비어에 대한 과민반응 증가
ㆍ 내분비선, 대사 및 영양 이상 : 과혈당증
ㆍ 신장과 요로 : 신손상(사구체신염), 신부전
ㆍ 신경계 : Guillain-Barre 증후군(치명적), 6번째 두개골신경마비
6) 실험실적 이상
표 3은 이 약 치료그룹에서 더 빈번하게 발생하는 2/100 patient-years 이상의 치료 관련된 실험실적 이상(3 또는 4단계)을 갖는 환자를 나타낸다.
48주 연구 동안, 치료 관련된 호산구증가증(정상의 상한치(ULN=0.7 × 109/L) 이상)은 이 약 치료그룹에서 더 높은 비율로 발생했지만(이 약 치료그룹과 대조그룹에서 각각 12.9 및 5.6/100 patient-years), 더 높은 역치를 사용 시(1.4× 109/L 이상) 이 약 치료그룹과 대조그룹에서의 발생 비율은 유사했다(각각 2.2 및 1.8 /100 patient years).
표 3.
이 약 투여그룹에서 더 빈번하게 발생하는 2/100 patient-years 이상의 3 및 4단계 실험실적 이상(T20-301/T20-302 48주 연구 데이터)
실험실적 파라미터
측정치
푸제온 + 기본요법
per 100 patient-years
기본요법
per 100 patient-years
총 노출(patient-years)
557.0
162.1
ALAT
Gr.
3
>5-10 × ULN
4.8
4.3
Gr.
4
>10 × ULN
1.4
1.2
크레아티닌 포스포키나제
Gr.
3
>5-10 × ULN
8.3
8.0
Gr.
4
>10 × ULN
3.1
8.6
혈색소
Gr.
3
6.5-7.9 g/dl
2.0
1.9
Gr.
4
<6.5 g/dl
0.7
1.2
7) 시판 후 조사
피부 및 피하 조직 이상: 주사 부위의 피부아밀로이드증(cutaneous amyloidosis)