타쎄바정100밀리그램(엘로티닙염산염)

1) 폐독성

2) 심근경색/허혈 : 췌장암 임상시험에서, 이 약과 젬시타빈을 병용 투여한 6명의 환자(2.3%)에서 심근경색/허혈이 나타났다. 이 환자들 중 1명은 심근경색으로 사망하였다. 이에 비해, 젬시타빈 단독투여군에서는 3명의 환자(1.2%)에서 심근경색이 나타났으며 한 명이 심근경색으로 사망하였다.

3) 뇌혈관사고(CVA, Cerebrovascular accident) : 췌장암 임상시험에서, 이 약과 젬시타빈을 병용한 환자중 6명에서 뇌혈관사고(2.3%)가 발생했다. 이중 1건은 출혈성으로 유일하게 치명적이었다. 이와 상대적으로, 젬시타빈 단독군에서는 어떤 뇌혈관사고도 없었다.

4) 혈소판감소증을 동반한 미세혈관병성 용혈성 빈혈 : 췌장암 임상시험에서, 이 약과 젬시타빈을 병용한 2명(0.8%)의 환자에서 혈소판감소증을 동반한 미세혈관병성 용혈성 빈혈이 나타났다. 두 환자 모두 이 약과 젬시타빈을 동시에 투여받았다. 상대적으로, 젬시타빈 단독투여군에서는 혈소판감소증을 가진 미세혈관병성 용혈성 빈혈이 한 건도 없었다.

5) 설사, 탈수증, 전해질불균형 및 신부전 : 이 약을 투여한 환자에서 설사가 발생하였으며 중등증이나 중증 설사의 경우 로페라마이드로 치료되어야 한다. 일부는 용량감소가 필요할 수 있다. 탈수증과 연관된 중증 또는 지속적인 설사, 구역, 식욕부진 또는 구토의 경우, 이 약 투여를 중단하고 탈수증 치료를 위한 적절한 조치를 취하여야 한다. 드물게 저칼륨혈증 및 신부전(치명적인 것도 포함)이 보고되었다. 일부 신부전의 경우, 설사, 구토 및/또는 식욕부진에 의한 중증 탈수증의 이차적인 합병증이었으나 나머지는 병용 투여한 화학요법에 의해 심각해진 것이었다. 특히, 악화 위험인자(기존의 신장 질환이나 증상, 신장 질환을 유발할 수 있는 병용약물 또는 고령의 나이와 같은 기타 선재요인)을 지닌 환자군에서 탈수를 초래하는 이상반응이나 더욱 중증이거나 지속적인 설사가 발생할 경우, 이 약 투여를 중단하고 환자에 집중 수분공급(정맥으로)을 하는 등 적절한 조치를 취하여야 한다. 또한 탈수 위험이 있는 환자의 경우 신기능 및 칼륨 등 혈청 전해질을 모니터하여야 한다.

6) 간독성: 간염, 급성 간염, 간부전(치명적인 것도 포함)이 이 약 투여 중에 보고되었다. 악화인자로는 기존의 간질환이나 병용한 간독성 약물 등이 있었다. 따라서 이러한 환자에서 주기적인 간기능검사를 고려하여야 한다. 기저질환으로 간장애나 담도 폐쇄를 앓는 환자의 경우, 간 기능에 대한 관찰 빈도는 증가하여야 한다. 간손상을 나타낼 수 있는 증상을 호소하는 환자에게 신속한 임상적평가와 간기능검사가 이루어져야 한다. 만약 간기능의 변화가 심각하다면 이 약 투여를 중단하여야 한다(5. 일반적 주의 1) 항 참조). 중증의 간기능 장애 환자에서는 이 약의 투여가 권장되지 않는다.

7) 위장관계 천공 : 흔하지는 않았으나(일부는 치명적인 결과를 초래함), 이 약을 복용한 환자에서 위장관계 천공이 발생할 위험이 있다. 혈관신생억제제, 코르티코스테로이드, NSAIDs, 탁산계 약물을 기본으로 하는 화학요법과 이 약을 병용한 환자, 소화기 궤양 또는 게실 질환의 병력이 있는 환자에서 발생 위험이 높다. 위장관계 천공이 발생한 환자는 이 약의 복용을 영구적으로 중단해야 한다.

8) 수포성 및 박탈성 피부 장애 : 매우 드물게 스티븐스-존슨 증후군/독성 표피 괴사증 등을 암시하는 수포성 및 박탈성 피부 증상이 보고되었으며, 일부는 치명적이었다. 중증 수포성 또는 박탈성 증상이 발생한 경우에는 이 약의 복용을 중단하거나 휴약하여야 한다.

9) 안구 이상 : 이 약의 복용 중 각막 천공 또는 궤양이 매우 드물게 보고되었다. 이 약의 투여 시 각막 천공 또는 궤양을 일으키는 위험 요소인 비정상적 속눈썹 발육, 건성각결막염 또는 각막염을 포함하는 다른 안구 이상도 나타났다. 급성 또는 악화된 각막염의 증상 및 징후(안구 염증, 눈물분비, 광과민성, 시야흐림, 안구 통증 및/또는 충혈)가 발생한 피험자는 즉시 안과전문의에게 알려야 한다. 궤양성 각막염이 확진된 경우에는 이 약을 휴약하거나 투여를 중단해야 한다. 각막염이 진단된 경우에는 이 약의 지속적 치료시의 이점 및 위험에 대하여 면밀하게 고려해야 한다. 각막염, 궤양성 각막염 또는 중증 안구건조증 병력이 있는 환자에는 이 약을 신중하게 투여해야 하며, 콘택트렌즈 사용은 각막염 및 궤양의 위험 요인이 될 수 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 및 그 구성 성분에 과민증인 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 간장애 환자 : 이 약은 간대사와 담즙배설로 제거된다. 따라서, 간장애 환자에 투여시 주의가 필요하다(5. 일반적 주의 1) 항 참조).

2) 신장애 환자 : 이러한 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 연구된 바 없다.

5. 일반적 주의

1) 간독성 및 간장애 환자 : 이 약을 투여한 환자에서 간트랜스아미나제의 무증상성 증가가 관찰되었다. 특히 기저 간장애가 있는 환자에서 간부전 및 간콩팥증후군(치명적인 경우 포함)이 보고되었다. 따라서, 주기적인 간기능검사(트랜스아미나제, 빌리루빈 및 alkaline phosphatase)를 고려하여야 한다. 만약 간기능이 악화되는 경우, 자주 간기능을 모니터링하며 휴약이나 용량감소를 고려하여야 한다. 만약 치료전 정상수치에서 빌리루빈이 3×ULN 초과 또는 트랜스아미나제가 5×ULN 초과라면 이 약 투여를 중단하거나 휴약하여야 한다. 생체내 및 생체외 시험에서 엘로티닙은 주로 간에서 제거되는 것으로 나타났다. 따라서 간장애 환자에서 엘로티닙 노출이 증가될 수 있으므로, 이러한 환자에게는 주의하여 투여해야 한다(용법ㆍ용량 항, 1. 경고 6) 항 및 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) 항 참조).

2) INR(International Normalized Ratio) 상승 및 출혈이 이 약을 투여한 환자에서 보고되었으며(치명적인 경우 포함), 이 중 일부는 병용투여한 와파린 또는 쿠마린-유도체 항응고제와 관련이 있었다. 와파린 또는 기타 쿠마린-유도체 항응혈제를 복용중인 환자에 대해서는 프로트롬빈시간 또는 INR 변화에 대해 규칙적으로 모니터하여야 한다.

3) 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자에 1차 요법으로 투여한 2개의 다기관, 위약대조, 무작위 3상 임상시험에서 백금계 약물을 기본으로 하는 화학요법(카보플라틴+파클리탁셀 또는 젬시타빈+시스플라틴)과 이 약의 병용요법은 임상적 이점이 없는 것으로 나타났으며 이러한 사용은 권장되지 않는다.

4) 환자를 위한 정보

5) EGFR 변이상태의 평가 : 환자의 EGFR 변이 상태를 평가시, 위음성 또는 위양성 판정을 피하기 위하여 잘 검증되고 확고한 방법을 선택하는 것이 중요하다.

7. 임산부 및 수유부에 대한 투여

1) 임산부를 대상으로 적절하고 잘-통제된 임상시험은 없다. 임신할 가능성이 있는 여성은 이 약 복용 중에는 임신을 피하여야 한다. 치료 중 및 이 약 투여 후 최소 2주 동안은 적절한 피임을 실시하여야 한다. 태아에 대한 위험성이 모체에 대한 유익성을 상회할 경우에만 임산부에 투여를 계속할 수 있다. 만약 이 약을 임신 중에 사용한다면, 임산부에 유산의 위험과 태아에서 발생할 수 있는 위험성에 대해 알려야 한다.

2) 이 약이 사람 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 그러나 많은 약물들이 모유로 분비되고 유아에 대한 이 약의 영향도 연구된 바 없기 때문에 이 약 투여 중에는 수유를 피하여야 한다.

8. 소아에 대한 투여

9. 고령자에 대한 투여

10. 과량투여시의 처치

12. 기타

1) 발암성, 돌연변이원성, 생식능 장애 : 이 약은 발암성에 대해 시험된 바 없다. 일련의 생체외 시험(박테리아돌연변이, 사람 림프구 염색체 이상 및 포유류세포 돌연변이)과 생체내 마우스 골수 소핵시험으로 유전독성을 시험한 결과 이 약은 어떤 유전적 손상도 유발하지 않았다. 또한, 이 약은 수컷 또는 암컷 랫트의 수태능도 손상시키지 않았다.

1) 강력한 CYP3A4 저해제인 케토코나졸과 병용투여시 이 약의 AUC가 2/3정도 증가되었다. 따라서 케토코나졸, 아타자나비어, 클래리스로마이신, 인디나비어, 이트라코나졸, 네파조돈, 넬피나비어, 리토나비어, 사퀴나비어, 텔리스로마이신, 트로레안도마이신(TAO), 보리코나졸 또는 자몽주스 등과 같은 기타 강력한 CYP3A4 저해제등과 함께 이 약을 복용할 경우 주의를 기울여야 한다(용법ㆍ용량 항 참조).

2) 이 약 투여전에 CYP3A4 유도제인 리팜피신의 투여는 이 약의 AUC를 약 2/3 정도 감소시켰다. CYP3A4 유도 효과가 없는 대체 약물을 고려하여야 한다. 만약 대체 약물이 없다면 비소세포폐암의 경우 150mg 이상, 췌장암의 경우 100mg 이상 투여를 고려하여야 한다. 만약 이 약 투여량을 증가시켰다면, 리팜피신 또는 기타 유도제의 중단 시에는 그 용량을 감소시켜야 한다. 기타 CYP3A4 유도제로는 리파부틴, 리파펜틴, 페니토인, 카르바마제핀, 페노바르비탈 및 St. John's Wort 등이 있다(용법ㆍ용량 항 참조).

3) 이 약은 젬시타빈의 약물동태에 유의한 영향을 미치지 않았으며 젬시타빈 또한 이 약의 약물동태에 유의한 영향을 미치지 않았다.

4) 흡연은 이 약의 클리어런스를 증가시켜(24%) 혈장 농도를 감소시킬 수 있다. 따라서 이 약 복용 중에는 금연을 권고하여야 한다.

5) CYP3A4 기질인 미다졸람 및 에리스로마이신과 함께 또는 투여 전에 이 약 투여시 미다졸람 및 에리스로마이신의 클리어런스는 변하지 않았다. 따라서 다른 CYP3A4 기질의 클리어런스에 대해서도 유의한 영향은 없을 것 같다. 미다졸람 경구 투여시 생체이용율은 최대 24%까지 감소되는 것으로 나타났으나 이는 CYP3A4의 활성에 대한 영향과는 연관이 없었다.

6) 엘로티닙의 용해도는 pH에 의존적이다. 즉 pH가 증가함에 따라 엘로티닙의 용해도는 감소한다. 따라서 상부 위장관의 pH를 변화시키는 약물은 엘로티닙의 용해도를 변화시키고 이로 인해 이의 생체이용율도 변화시킬 수 있다. 이 약과 프로톤펌프저해제(Proton Pump Inhibitor)인 오메프라졸의 동시 투여시 엘로티닙 노출(AUC) 및 Cmax가 각각 46% 및 61% 정도 감소되었다. Tmax 및 반감기는 변하지 않았다.

7) 드물게 관찰되었으나, 이 약과 스타틴계 약물을 병용 투여하는 경우 횡문근융해를 포함하는 스타틴계-유도 근육병증의 유발 가능성을 증가시킬 수 있다.