1) 이 약 성분(보르테조밉, 붕소, 만니톨)에 대해 과민반응의 병력이 있는 환자
2) 급성 미만성 침윤성 폐질환 환자 및 심장막병 환자
1) 간장애 환자(‘용법ㆍ용량’ 및 ‘7. 간장애 환자에 대한 투여’ 항 참조)
2) 신장애 환자(‘8. 신장애 환자에 대한 투여’ 항 참조)
3) 손발의 무감각, 통증 또는 타는 듯한 느낌 등의 증상이 있고/ 또는 말초 신경병증 증후가 있는 환자
5) 저혈압과 관련성이 있는 약물을 투여받는 환자
1) 이 약과 다른 약물을 병용 투여하는 경우, 치료 시작 전 반드시 병용 약물의 허가사항을 숙지해야 한다. 탈리도마이드를 병용 투여하는 경우, 임신 검사 및 방지 요건에 특별한 주의가 필요하다(9. 임부 및 수유부에 대한 투여 항 참조).
2) 이 약의 효능효과 “한가지 이상의 치료를 받은 외투세포림프종”에 대한 유효성은 적어도 1가지 이상의 이전 치료를 받고 질병이 진행된 155명의 재발성 또는 불응성 외투세포림프종 환자를 대상으로 한 공개, 단일군, 다기관 2상 임상시험에서의 종양반응율 및 반응 지속기간에 근거한다.
3) 이 약은 항암제 사용경험이 풍부한 의사의 감독 하에 투여하여야 한다. 심각한 과민반응이 나타날 수 있으므로 이에 대한 적절한 조치를 취할 수 있는 장비 등을 준비하여야 한다. 이 약을 주입하는 동안 환자의 상태를 주의깊게 관찰하여야 한다.
4) 말초신경병증 : 이 약 투여는 주로 감각에 대한 말초신경병증을 유발한다. 그러나, 감각 말초신경병증과 함께 또는 감각 말초신경병증이 없는 중증 운동신경병증의 사례도 보고된 바 있다. 기존에 말초신경병증의 증상(수족의 무감각, 통증 또는 타는 듯한 느낌) 및/또는 징후가 있는 환자는 이 약 투여 중 말초신경병증(Grade 3 이상을 포함하여)이 악화될 수도 있다. 타는 듯한 느낌, 감각과민, 지각감퇴, 감각이상, 불편 또는 신경병성 통증 및 허약과 같은 신경병증 증상에 대해 관찰해야 한다. 이 약의 정맥투여와 피하투여를 비교한 3상 임상시험에서는 Grade 2 이상의 말초신경병증 발생수가 피하투여군에서 24%, 정맥투여군에서 41%로 나타났다(p=0.0124). Grade 3 이상의 말초신경병증은 정맥투여군에서 16%로 나타난 것에 비하여 피하투여군에서는 6%로 나타났다(p=0.0264)(표4). 따라서 이전에 말초신경병증을 겪은 적이 있거나 말초신경병증의 고위험군인 경우 이 약을 피하로 투여하는 것이 유리할 수 있다. 말초신경병증이 새로 발생하거나 악화된 환자는 이 약 투여 용량과 계획을 변경하거나 투여경로를 피하투여로 변경할 필요가 있을 수 있다. 재발된 다발골수종 3상 시험에서 grade 2 이상의 말초신경병증 환자의 51%에서 용량 조정 후 말초신경병증의 개선이나 해결이 보고되었다. 재발된 다발골수종 2상 시험에서 Grade 2 신경병증으로 투여를 중단한 환자나 Grade 3 이상의 말초신경병증 환자의 73%에서 말초신경병증의 개선이나 해결이 보고되었다. 외투세포림프종에 있어 말초신경병증에 대한 장기간의 결과는 연구되지 않았다.
5) 저혈압 : 재발된 다발골수종 2, 3상 시험에서 저혈압(체위성, 기립성 및 저혈압 Not otherwise specified)의 발현은 11-12% 이었다. 이러한 현상은 치료기간 내내 관찰된다. 실신의 병력이 있는 환자, 저혈압과 관련된 것으로 알려진 약물을 투여중인 환자, 탈수된 환자에게 투여할 때 주의해야 한다. 기립성/체위성 저혈압에 대한 처치에는 항고혈압 약물 조절, 수분공급 및 미네랄로코르티코이드 및/또는 교감신경 흥분제 투여가 포함될 수 있다.
6) 심장 장애 : 좌심실 박출 저하에 대한 위험인자가 없는 환자에서의 보고를 포함하여 울혈성 심부전의 급성 발현 또는 악화 및/또는 좌심실 박출률 저하가 관찰되었다. 심장질환에 대한 위험 인자가 있거나 심장질환이 있는 환자는 주의깊게 관찰해야 한다. 재발된 다발골수종 3상 시험에서, 투여 중 심장 장애의 발현은 이 약과 덱사메타손 군에서 각각 15%와 13% 이었다. 심부전 현상(급성 폐부종, 심부전, 울혈성 심부전, 심장성 쇼크, 폐부종)의 발현은 이 약과 덱사메타손군에서 각각 5%와 4%로 유사하였다. 임상시험에서 QT 간격 연장의 예가 있었다. ; 원인은 밝혀지지 않았다.
7) 간 관련반응 : 여러 약제를 병용 투여하고 중증의 상태인 환자들에서 급성 간부전이 드물게 보고 되었다. 또한 무증상의 간효소 증가, 고빌리루빈혈증, 간염을 포함한 기타 간 관련반응이 보고되었다. 이러한 변화는 이 약 투약 중단에 따라 가역적일 것이다. 이 같은 환자들에 대한 재투약 정보는 제한적이다.
8) 폐의 장애 : 이 약을 투여중인 환자에서 폐렴, 간질성 폐렴, 폐침윤 및 급성 호흡곤란증후군(ARDS)과 같은 알려지지 않은 병인의 급성 미만성 침윤성 폐질환(diffuse infiltrative pulmonary disease)이 드물게 보고되었다. 이들 사례 중 일부는 치명적이었다. 이러한 사례 중 높은 비율이 일본에서 보고되었다. 새로운 심폐증상이 나타나거나 악화되는 경우, 즉각적인 진단평가를 실시하고 환자를 적절히 처치해야 한다.
임상시험에서 재발된 급성 골수성 백혈병에 다우노루비신 및 이 약과 함께 고용량의 시타라빈(1일 2g/m²)을 연속적으로 주입한 2명의 환자가 치료 초기에 ARDS로 사망하였다.
좌심실부전 혹은 유의한 호흡기 질환이 없는 환자에서 이 약의 투여와 관련한 폐고혈압이 드물게 보고되었다.
9) 후두부 가역적 뇌병증 증후군(PRES) : 이 약을 투여한 환자에서 PRES가 보고되었다. PRES는 발작, 고혈압, 두통, 기면, 착란, 실명 및 기타 시각 및 신경장애와 함께 나타날 수 있는 드물고 가역적인 신경계 장애이다. 뇌 영상(MRI가 선호됨)이 확진하는데 사용된다. PRES가 나타난 환자는 이 약의 투여를 중단한다. 이전에 PRES를 경험한 환자에게 이 약의 투여 재개에 대한 안전성은 알려지지 않았다.
10) 실험실적 검사 : 이 약 투여 내내 전혈구수(CBC)를 자주 관찰하여야 한다.
11) 혈소판감소증/호중구감소증 : 이 약은 혈소판감소증 및 호중구감소증과 관련된다. 혈소판과 호중구는 이 약의 각 투여주기의 11일째에 가장 낮으며 통상 다음 주기까지 초기값으로 회복된다. 혈소판과 호중구 수 감소와 회복의 주기적 패턴은 다발골수종 및 외투세포림프종 임상연구에서 일정하였고, 어떤 용법에서도 누적 혈소판감소증 및 호중구감소증의 증거는 없었다. 이 약 투여 전에 혈소판 수를 관찰해야 한다. 혈소판 수가 25,000/μL미만일 시 이 약의 치료를 보류해야 한다. 다만, 이 약과 멜파란, 프레드니솔론 병용요법시에는 이 약 투약일(1 일째는 제외)에 혈소판 수가 30 x 103/μL이하이거나 ANC가 0.75 x 103/μL이하일 때 이 약의 치료를 보류해야 한다(용법용량항 참조). 이 약과 관련된 위장관 출혈 및 뇌내 출혈이 보고된 바 있다. 수혈 및 지지요법을 고려할 수 있다. 이 약과 덱사메타손의 다발골수종 단독용법 임상연구에서 측정된 평균 최저 혈소판 수는 초기값의 약 40% 정도이었다. 투여전 혈소판 수에 따른 혈소판감소증의 정도를 아래 표8에 나타내었다. 중대한 출혈 현상(Grade 3 이상)의 발현은 이 약 투여군(4%)과 덱사메타손 투여군(5%)에서 유사하였다.
표8. 재발된 다발골수종 3상 시험에서 투여 전 혈소판 수에 따른 혈소판감소증의 정도
투여전 혈소판 수*
환자 수
(331명)**
혈소판 수 10,000/μL 미만인 환자수(%)
혈소판 수 10,000 -25,000/μL 인 환자수(%)
75,000/μL 이상
50,000/μL 이상 75,000/μL 미만
10,000/μL 이상 50,000/μL 미만
309
14
7
8(3%)
2(14%)
1(14%)
36(12%)
11(79%)
5(71%)
* 시험 참가를 위해서 초기 혈소판 수 50,000/μL 가 요구된다.
** 1명에 대한 초기 자료가 누락되었다.
이전의 치료경험이 없는 외투세포림프종 환자의 이 약과 리툭시맙, 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 프레드니솔론(VcR-CAP) 의 병용요법군과 리툭시맙, 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴과 프레드니솔론(R-CHOP)군에서 Grade 4 이상의 혈소판감소증의 이상반응 발현율은 각 32%와 2%이었다. Grade 3이상 출혈의 이상반응 발현율은 VcR-CAP 군에서 1.7%(4명), R-CHOP군에서 1.2%(3명) 이었다.
두 군 모두 출혈로 인한 사망은 없었다. VcR-CAP 군에서 CNS 출혈은 발생하지 않았다. R-CHOP군에서는 1건의 CNS 출혈이 있었다. 혈소판 수혈은 VcR-CAP군의 23%, R-CHOP군의 3%에게 이루어졌다.
Grade 4이상의 호중구감소증의 발현율은 VcR-CAP군의 70%, R-CHOP군의 52% 이었다. Grade 4 이상의 발열성 호중구감소증 발현율은 VcR-CAP 군에서 5%, R-CHOP군에서 6% 이었다. Colony-stimulating factor 는 VcR-CAP 군의 78%, R-CHOP군에서 61%의 비율로 제공되었다.
12) 위장관 이상반응 : 이 약의 투여는 구역, 설사, 변비 및 구토를 유발할 수 있으며 때로는 항구토제와 지사제 사용이 필요하다. 장폐색이 생길 수 있다. 탈수 방지를 위하여 수액 및 전해질 보충이 필요하다. 이 약을 투여받는 환자는 구토 및/또는 설사를 경험할 수 있으므로, 탈수를 피하기 위한 적절한 처치에 관하여 환자에게 조언해야 한다. 어지러움, 두경감이나 실신의 증상을 경험하면 의학적인 조언을 구하도록 지도해야 한다.
13) 종양 용해 증후군 : 이 약은 세포독성 물질이고 종양 세포를 신속하게 죽일 수 있으므로, 종양 용해 증후군의 합병증이 나타날 수 있다. 종양 용해 증후군의 위험이 있는 환자는 투여 전 tumor burden 이 높은 사람들이다. 이들 환자를 주의깊게 관찰하고 적절한 예방조치를 취하여야 한다.
14) 이 약은 피로, 어지러움, 실신, 흐린시야를 야기할 수 있다. 이러한 증상을 경험하면 운전이나 기계조작을 하지 않도록 한다.
15) 리툭시맙 투여시에는 B형 간염 바이러스의 재활성화가 보고되었으므로 리툭시맙과 병용투여시 B형 간염 바이러스의 재활성화에 대하여 리툭시맙의 제품설명서를 참조한다.
보르테조밉은 간 효소에 의해 대사된다. 간장애 환자를 대상으로 진행중인 임상약리시험의 중간분석 결과, 중등증 또는 중증의 간장애 환자에서 보르테조밉의 노출이 증가하였다. 이들 환자에게 이 약을 초회 투여시 감량하여 투여하고, 독성에 대해 주의 깊게 관찰하여야 한다(용법ㆍ용량 항 참조).
이 약의 약물동태는 신 장애의 정도에 영향을 받지 않으므로, 신장애 환자에서 이 약의 용량을 조절할 필요는 없다. 투석할 경우 이 약의 농도가 감소될 수 있으므로, 이 약은 투석 과정 이후에 투여하도록 한다.
① 임신 가능성이 있는 여성 및 남성은 이 약으로 치료를 받는 동안, 그리고 치료를 완료한 후 3개월 동안 피임하도록 한다. 이 약 투여 중에는 임신을 막기 위해 효과적인 피임법을 사용하고, 수유하지 않도록 권고해야 한다.
② 랫트와 토끼에 대한 발생독성시험에서, 보르테조밉을 기관형성기에 투여하였을때 시험한 최고 용량(랫트 0.075mg/kg ; 0.5mg/m2,토끼 0.05mg/kg ; 0.6mg/m2)에서 기형을 유발하지 않았다. 이 용량은 체표면적에 기초한 임상용량인 1.3mg/m2의 약 0.5배 용량이다.
③ 기관형성기동안, 임신한 토끼에게 보르테조밉 0.05mg/kg(0.6mg/m2)을 투여시 유의성 있는 착상후 태자손실 및 생존태자 감소가 나타났으며, 생존태자의 체중이 유의하게 낮았다. 이 용량은 체표면적에 기초한 임상용량(1.3mg/m2)의 약 0.5배 용량이다.
④ 보르테조밉이 태반을 통과하는지에 대한 연구는 수행된 바 없으며, 임신한 여성을 대상으로 한 적절한 대조임상 시험은 수행되지 않았다. 이 약이 임신 중 사용되었거나, 이 약 투여 중 임신이 된 경우, 태아에 대한 위험 가능성을 고려해야 한다.
⑤ 탈리도마이드는 생명을 위협하는 심각한 선천성 기형을 유발하는 사람 기형발생 활성물질로 알려져 있다. 따라서 탈리도마이드는 모든 임신 방지 프로그램 환경이 충족되지 않는 한, 임부 및 가임여성에 금기이다. 이 약과 탈리도마이드를 병용요법으로 투여 받는 환자는 탈리도마이드의 임신 방지 프로그램을 따라야 한다. 자세한 내용은 탈리도마이드 허가사항을 참조한다.
2) 수유부 : 보르테조밉이 사람 모유 중으로 배설되는지는 알려지지 않았다. 많은 약물이 모유 중으로 배설되고, 수유받은 신생아에 대한 이 약의 중대한 이상반응 발생 가능성 때문에, 이 약 치료 중에는 수유하지 않도록 권고해야 한다.
이 약의 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
1) 3상 다발골수종 시험에 등록된 669명의 환자 중, 245명(37%)이 65세 이상이었다 : 125명(38%)은 이 약 투여군이고 120명(36%)은 덱사메타손군이었다. 65세 이상 환자에서 질병 진행까지의 시간(중간값)과 반응의 지속시간(중간값)은 이 약 투여군이 덱사메타손군에 비해 더 길었다[5.5개월 대 4.3개월, 8.0개월 대 4.9개월]. 이 약 투여군에서 65세 이상의 평가 가능 환자의 40%(46명)가 반응(CR+PR)을 경험한 것에 비해, 덱사메타손군에서는 18%(21명)가 반응을 경험하였다. Grade 3 및 Grade 4 이상반응의 발현율은 50세 이하, 51-64세, 65세 이상의 이 약 투여 환자에서 각각 64%, 78%, 75% 이었다.
2) 재발된 다발골수종 환자 202명을 대상으로 한 2상 임상시험에서, 35% 는 65세 이상이었고, Grade 3 이상의 이상반응 발현율은 50세 이하, 51-65세, 65세 초과 환자에서 각각 74%, 80%, 85% 이었다.
3) 이 약을 투여 중인 65세 이상 환자와 그보다 젊은 환자 사이에서 안전성 또는 유효성의 전반적 차이는 관찰되지 않았다 : 그러나 몇몇 고령자의 민감성이 더 큰 것을 배제할 수는 없다.
임상 검사치에 대한 영향은 알려진 바 없다.
1) 원숭이와 개에 대한 심혈관계 안전성 약리 시험은 mg/m2에 따른 권장 임상용량의 약 2-3배 용량을 정맥주사시 심박증가, 심근 수축성 감소, 저혈압, 사망과 연관성을 나타냈다. 심근 수축성 감소와 저혈압은 수축 촉진제 또는 승압제의 급성투여에 반응한 것이다. 개에 대한 연구에서, 보정된 QT 간격이 약간 증가하였다.
2) 권장 용량의 2배 이상의 과량투여는 증상 있는 저혈압의 급성 발현 및 치명적인 혈소판감소증과 관련되었다. 과량투여의 경우에는, 환자의 활력징후를 관찰하고 혈압(체액, 승압제 및/또는 수축 촉진제와 같은)과 체온 유지를 위해 적절한 보조 처치를 하여야 한다.
3) 이 약의 과량투여에 대한 특정 해독제는 알려진 바 없다.
1) 이 약은 항악성 종양제이다. 취급과 조제에 주의가 필요하며 적절한 무균 기술을 사용해야 한다.
2) 피부접촉을 막기 위하여 장갑과 다른 보호 의복을 착용하는 것이 권장된다. 임상시험에서 국소 피부자극이 5%의 환자에서 보고되었으나, 이 약의 혈관외 유출은 조직 손상과 관련되지 않았다.
3) 조제된 용액은 투여 전에 이물이 관찰된 경우에는 사용해서는 안 되며, 조제 후 8시간 이내에 사용해야 한다.
4) 의도하지 않은 이 약의 척수강내 투여로 인한 사망 사례가 있었다.
이 약은 오직 정맥 또는 피하로만 투여되어야하며 절대 척수강내로 투여되어서는 안 된다.
5) 배합금기: 이 약은 조제방법에 따른 방법으로만 조제해야 한다.
1) 심혈관계 독성 : 원숭이에 대한 시험에서 권장 임상용량의 약 2배의 용량을 투여한 결과, 심박 상승에 이어, 진행성 저혈압, 서맥 그리고 투여 12-14시간 후 사망이 나타났다. 1.2mg/m2이상의 용량은 심장 검사항목에서 용량에 비례한 변화를 유발하였다. 보르테조밉은 심근을 포함한 신체 대부분의 조직으로 분포되었다. 원숭이에서의 반복 투여 독성시험에서 심근출혈, 염증 및 괴사도 관찰되었다.
2) 환자에 대한 권장용량과 유사한 용량 및 투여주기(2주 동안 주 2회 투여 후 1주 휴약)를 적용한 동물시험에서 중증의 빈혈, 혈소판감소증, 위장관, 신경 및 림프계 독성이 관찰되었다. 동물시험에서 보르테조밉의 신경독성 작용은 말초 신경, 배측 척추근, 척수로에서의 축삭 종창 및 퇴화를 포함하였다. 또한 눈 및 심장에서 여러 부위의 출혈과 괴사가 관찰되었다.
① 보르테조밉의 발암성 시험은 실시되지 않았다.
② 보르테조밉은 복귀돌연변이 시험(Ames test), 마우스 체내 소핵시험에서 유전독성이 없었으나 CHO 세포를 이용한 체외 염색체이상시험에서 염색체 이상을 나타내었다.
③ 보르테조밉의 수태능 시험은 실시되지 않았으나 일반독성시험에서 생식장기에 대하여 평가가 이루어졌다. 랫트에 대한 6개월 반복투여독성시험에서 0.3mg/m2(권장 임상용량의 1/4)이상의 용량에서 난소에 대한 퇴행성 변화, 1.2mg/m2용량에서 고환에 대한 퇴행성 변화가 관찰되었다. 이 약은 남성 및 여성의 수태능에 영향을 미칠 수 있다.