엘록사틴주5밀리그램/밀리리터(옥살리플라틴)

1) 이 약은 항암제를 전문으로 사용하는 과에서만 사용되어야 하며, 항암제의 사용 경험이 있는 전문의의 감독하에서 투여되어야 한다.

2) 경증 내지 중등증의 신장애 환자에 투여할 경우, 신기능을 주의깊게 모니터링해야 하며, 독성에 따라 용량을 조절하여야 한다.

3) 다른 백금제제에 대한 알러지반응의 기왕력이 있는 환자의 경우 특별한 관찰 및 주의가 있어야 한다. 이 약 투여 후 수 분 이내의 발진, 소양, 기관지경련, 호흡곤란, 혈압저하 등을 동반하는 쇼크, 아나필락시스 반응이 보고되고 있으므로, 환자의 상태를 충분히 관찰하고, 아나필락시스 증상이 발생한 경우에는 투약은 즉각 중지되어야 되며, 적절한 대증요법을 시작하여야 한다. 이 경우 이 약의 재투여는 금기이다. 다른 백금제제와 교차반응(때로는 치명적인)이 보고된 바 있다.

4) 약액이 혈관 밖으로 노출되는 경우 주사부위에 경결ㆍ괴사가 일어날 수 있으므로, 즉각 투약을 중지하고 국소 대증요법을 시작하여야 한다.

5) 이 약의 신경학적 독성은 주의깊게 모니터링되어야 하며 특히, 특이적인 신경학적 독성을 일으키는 약물과의 병용투여의 경우 주의하여야 한다. 신경학적 검사를 매 투여전 및 주기적으로 실시하여야 한다.

6) 2시간의 투여 중 또는 투여 후 몇 시간 이내에 급성 인후두이감각증 (laryngopharyngeal dysesthesias)이 발병한 환자의 경우, 이 약의 다음 투여는 6시간 동안 지속하여 투여되어야 한다.

7) 신경학적 증상(지각이상, 감각이상)이 발생하는 경우 증상의 지속기간 또는 중증도에 따라 다음과 같이 용량을 조절하는 것이 권장된다.

8) 치료가 끝난 후 말초 감각 신경병증의 증상이 지속될 가능성이 있음을 환자에게 알려주어야 한다. 국소의 중등도의 지각이상 또는 기능적 활동을 방해할 수 있는 지각이상이 대장암의 보조 요법으로 투여 중단 후 3년째에도 지속될 수 있다.

9) 병용화학요법으로 이 약을 투여받은 환자에서 가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS, Reversible Posterior Leukoencephalopathy syndrome 또는 PRES, Posterior Reversible Encephalopathy syndrome)의 사례가 일부 보고되었다. RPLS는 가역적이고 드물게 발생하며 빠르게 전개되는 신경학적 상태로 경련, 고혈압, 두통, 혼란, 시력상실 및 기타 시각적·신경학적 장애를 증상으로 할 수 있다. RPLS는 뇌영상, 되도록이면 MRI를 통한 확인에 기초하여 진단된다.("4. 이상반응"항 참조)

10) 오심, 구토와 같은 위장관 독성은 예방적 및/ 또는 치료 의미의 항구토약으로 처치될 수 있다.

11) 특히 이 약과 5-fluorouracil의 병용투여시 심한 설사/구토로 인해 탈수, 마비성 장폐색증, 장폐색, 저칼륨혈증, 대사성산증, 신기능 손상이 유발될 수 있다.

12) 치명적 결과를 포함하여, 장허혈의 사례들이 보고된 바 있다. 장허혈의 경우, 이 약의 치료를 중단하고 적절한 처치를 시작한다.

13) 만약 혈액학적 독성(호중구수 <1.5 x 109/L 또는 혈소판수 <50 x 109/L) 이 발생하면, 다음회 투여는 혈액학적 수치가 수용가능한 수치로 돌아갈 때까지 연기하여야 한다. 백혈구분획을 포함하는 모든 혈구수는 치료시작전과 매회 투여전 검사해야 한다.

14) 면역억제 효과/감염에 대한 감수성 증가: 화학요법제에 의해 면역력이 약화된 환자에게 생백신 또는 약독화 생백신을 투여하면 심각하거나 치명적인 감염을 유발할 수 있다. 옥살리플라틴을 투여받는 환자는 생백신을 통한 예방접종을 피해야 한다. 사백신 또는 불활화 백신을 투여할 수 있지만, 이러한 백신에 대한 반응은 감소될 수 있다.

15) 이 약과 5-fluorouracil 투여후 설사/구토, 점막염/구내염, 호중구감소증의 발생 위험이 있음을 환자에게 알려주어야 하고, 이러한 증상이 있는 경우, 즉시 의사에게 연락하고 적절한 조치를 하여야 한다.

16) 호중구감소증의 유무에 관계없이, 비신경독성(점막염/구내염 등)이 발생할 경우, 최소한 1등급으로 회복되고/거나, 호중구 수치가 1.5×109/L 이상으로 회복될 때까지 다음회 투여를 연기하여야 한다.

17) 5-fluorouracil과 병용투여할 경우, folinic acid 와 병용투여 유무와 상관없이, 5-fluorouracil 독성으로 인해 5-fluorouracil의 용량을 조절하여야 한다.

18) WHO 4등급 설사, 3-4등급 호중구 감소증(호중구 <1 x 109/L), 열성 호중구 감소증, 3-4등급 혈소판감소증(혈소판수 <50 x 109/L)이 발생하면, 5-fluorouracil 의 용량감소와 함께 이 약의 용량을 85mg/m2에서 65mg/m2(전이성 결장직장암) 또는 75mg/m2(대장암의 보조 요법)으로 감소시켜야 한다.

19) 치명적 결과를 포함하는, 패혈증, 호중구감소성 패혈증 및 패혈성 쇼크가 보고된 바 있다. 이들 중 어느 사례라도 발생하면 이 약의 투여를 중단한다.

20) 치명적 경우를 포함하는 파종혈관내응고(disseminated intravascular coagulation, DIC)가 보고된 바 있다. DIC가 나타나면, 이 약의 치료를 중단하고 적절한 치료를 시작한다.

21) 마른기침, 호흡곤란, 수포음, 방사선으로 증명된 폐의 침윤물과 같은 미지의 호흡기계 증상이 발생하면, 폐 검사를 실시하여 간질성폐질환의 가능성을 배제할 수 있을 때까지 이 약 투여를 중단하여야 한다.

22) 용혈성 요독 증후군(Haenolytic Uraemic Syndrome, HUS)은 생명을 위협할 수 있는 이상반응이다. 미세혈관병증 용혈 빈혈(microangiopathic hemolytic anemia) 증상의 어떤 징후라도 나타날 경우(예: 혈소판 감소증을 동반하는 헤모글로빈 수치의 급격한 감소, 혈청 빌리루빈 수치 증가, 혈청 크레아티닌 증가, BUN 증가 또는 LDH 증가), 이 약의 투여를 중단한다. 이 약의 치료 중단에도 불구하고 비가역적 신부전이 발생할 수 있고, 투석이 필요할 수 있다.

23) 간기능검사 결과에 이상이 있거나 비장 비대 혹은 간 전이에 의한 것인지 명확하지 않은 문맥고혈압이 발생하면, 매우 드물게 나타날 수 있는 약물에 의한 간혈관 이상의 가능성을 고려하여야 한다.

24) QT 간격 연장이 심실성 빈맥(Torsade de Pointes 포함)으로 이어질 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 병력 또는 QT 간격 연장의 소인이 있는 환자(QT 간격 연장시키는 것으로 알려진 약물을 투여 중인 환자, 저칼륨혈증, 저칼슘혈증 또는 저마그네슘혈증과 같은 전해질 불균형 상태인 환자)에게 이 약을 투여할 경우 주의한다. QT 간격 연장이 발생한 경우, 이 약의 투여를 중단한다.

25) 이 약을 투여받는 환자에게서 치명적 결과를 포함하여 횡문근융해증이 보고된 바 있다. 근육 약화, 발열 또는 어두운 소변색을 동반하는 근육의 통증 및 부종이 있는 경우, 이 약의 치료를 중단한다. 만약 횡문근융해증으로 확정될 경우, 적절한 조치를 취한다. 횡문근융해증과 관련된 약물과 이 약을 병용투여할 경우 주의가 권장된다.

26) 이 약의 투여는 십이지장 궤양 그리고 잠재적 합병증(예: 십이지장 궤양성 출혈, 천공)의 원인이 될 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 십이지장 궤양이 발생한 경우 이 약의 투여를 중단하고 적절한 조치를 취한다.

27) 남성과 여성의 불임: 비임상 연구들에서 옥살리플라틴의 유전독성 영향이 관찰되었다. 따라서, 옥살리플라틴은 비가역적 불임의 영향이 있을 수 있기 때문에 이 약으로 치료받는 가임 남성 환자는 치료 중 및 치료 후 최대 12개월까지 아이를 가지지 않아야 하며, 치료전 정자 저장의 여부에 대해 조언을 구하도록 한다. 여성 환자는 이 약의 치료 중 임신해서는 안되며 치료 중 및 치료를 중지한 후 적어도 15개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다(‘7. 임부 및 수유부’항 참조).

28) 시판 후 경험에서 급성 관상동맥 증후군(심근경색, 관상동맥 연축, 심정지 포함) 및 심부정맥(서맥성 부정맥, 심계항진, 심방세동 포함)이 보고되었다. 급성 관상동맥 증후군 및 심부정맥이 발생한 경우 환자의 유익성-위해성 평가에 따라 이 약의 투여를 조절하거나 중단하여야 한다.

2. 다음의 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 기타 백금을 함유하는 약제에 과민증의 기왕력이 있는 환자

2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인, 수유부

3) 첫번째 투여주기 이전에 호중구수 <2 x 109/L 이고/이거나 혈소판수< 100 x 109/L로써 골수 억제가 있는 환자

4) 첫번째 투여주기 이전에 기능적 손상이 있는 말초감각신경병증이 있는 환자(말초신경증상이 악화될 우려가 있다.)

5) 신기능이 심하게 손상된 환자(크레아티닌 청소율이 30ml/min 이하)(일반적 주의항 참조)

3. 다음의 환자에는 신중히 투여할 것

1) 심질환이 있는 환자(심질환이 악화될 우려가 있다)

2) 감염증이 있는 환자(이 약의 골수기능 억제작용에 의해 감염증이 악화될 우려가 있다)

3) 수두환자(치명적인 전신 장애가 나타날 우려가 있다)

4) 고령자(고령자에 대한 투여 참조)

5. 일반적 주의

1) 원발 종양을 수술로 완전히 절제(complete resection)한 stage III (Duke's C)의 결장암에 5-fluorouracil과 folinic acid(leucovorin)를 병용하는 보조적 요법(adjuvant treatment)에 대한 이 약의 유효성은 disease-free survival의 개선에 근거를 두고 있으며 4년(중앙값)의 추적관찰기간 후 overall survival에서 이 약의 이점은 입증되지 않았다.

2) 수술이 불가능한 진행성 또는 전이성 위암에 대한 효능ㆍ효과는 반응률을 근거로 허가된 것으로 생존기간의 증가 등과 같은 임상적 유익성을 입증하는 임상시험 보고는 없었다.

3) 골수기능 억제 등의 중대한 이상반응이 일어나는 일이 있어, 때로 치명적인 경과에 이르는 경우가 있으므로, 정기적으로 임상검사(혈액검사, 간기능 검사, 신기능 검사 등)를 하는 등, 환자의 상태를 충분히 관찰한다. 이상이 확인된 경우에는 감량, 휴약, 중지 등 적절한 처치를 한다.

4) 신장애 환자에서는 이 약의 한외여과혈장 중 백금의 클리어런스가 감소하므로 충분히 관찰하고 이상반응이 나타나는 경우 적절한 처치를 한다.

5) 수술 전 보조요법으로 이 약과 도세탁셀 및 S-1 (테가푸르/기메라실/오테라실 칼륨) (DOS)을 병용투여받는 환자에서 중성구 감소증 및 그 합병증 증가의 위험이 있다. 환자는 이러한 위험을 완화하기 위하여 1주기부터 예방적 G-CSF를 투여받을 수 있다. 수술 전 보조 DOS 요법을 투여받는 환자는 면밀히 모니터링되어야 한다.

6) 절제 가능한 국소 진행성 위암 환자의 치료를 위한 수술 전 보조요법에서, 수술전 보조항암요법을 통한 전체 생존율이 평가되지 않았으므로, 시행 전 잠재적 부작용의 위험성과 이점에 대해 충분히 고려되어야 한다. 또한 최신 위암 진료 지침에 따른 정확하고 면밀한 수술 전 병기 진단을 통해 적절한 대상환자군 선별이 필요하며, 환자의 신체수행능력이나 기저질환 같은 전신 상태를 고려하여야 한다.

7) 운전 및 기계 조작 능력에 대한 시험은 행해진 바 없다. 그러나 이 약을 투여하였을 때, 어지러움, 구역, 구토, 기타 신경계 증상이 나타날 위험이 증가하며, 그로인해 보행이나 평형유지에 경미하거나 중증도의 영향을 미칠 수 있다. 시각 이상, 특히 일시적 시각 상실 (투여 중단으로 회복 가능)이 운전 및 기계조작능력에 영향을 미칠 수 있다. 그러므로 환자에게 운전 및 기계 조작 능력에 이러한 증상이 나타날 가능성에 대하여 알려주어야 한다.

8) 이 약을 복막내 투여하지 않는다. 허가범위를 벗어난 투여경로인 복막내 투여시, 복막출혈이 발생할 수 있다.

7. 임부 및 수유부

8. 고령자에 대한 투여

9. 과량투여

10. 적용상의 주의

1) 배합금기

2) 취급시 주의사항

3) 투여시 주의사항

4) 점적주사용 농축액

5) 점적주사전의 희석

6) 점적주입

7) 폐기

8) 안정성

11. 기타

1) 이전에 치료경험이 없는 결장 직장암 환자를 대상으로 실시한 다국가, 다기관, 무작위 3상 임상시험에서 5-FU와 folinic acid(210명, 투여 1일 ; folinic acid 200mg/m2을 2시간에 걸쳐 점적 투여후 5-FU 400mg/m2을 bolus로 투여하고, 5-FU 600mg/m2을 22시간에 걸쳐 점적 투여. 투여 2일째 반복)을 2주 간격으로 투여하는 군과 5-FU와 folinic acid를 동일하게 투여하고 옥살리플라틴(85mg/m2을 매2주마다 투여)을 병용하는 군(210명)을 비교한 결과, 투여된 주기의 중간값은 5-FU/folinic acid 투여군에서 11주기, 옥살리플라틴/5-FU/folinic acid 투여군에서 12주기로 나타났다. 독립된 방사선학적 검토(n=420, intent to treat 분석)후, 5-FU/folinic acid에 옥살리플라틴을 병용하여 투여하였을 때 반응율(49% vs 22%)이 유의하게 높았으며 질병 관해 생존기간(8.2개월 vs 6개월)에서도 유의한 차이가 나타났다. 그러나 두 군간 전체 생존기간의 중간값(16개월 vs 14.7개월)에서는 유의한 차이가 없었다. 이 시험은 전체 생존의 차이를 조사하기 위한 것은 아니었다. 또한, 두 군에서 시험 후 다른 약물로 치료한 것이 생존에 영향을 미쳤을 수도 있다.

2) 세균을 이용한 복귀돌연 변이시험, 포유류 배양 세포를 이용한 염색체 이상시험 및 마우스 골수세포를 이용한 소핵시험에서 모두 양성 효과가 보고되고 있다.

3) 단독정맥 내 투여에 의한 원숭이 안전성약리시험 및 독성시험에서 9.1mg/kg 이상의 용량으로, 투여 후 QTc 연장이나 심근괴사가 관찰되었다는 보고가 있다.

4) 절제가능한 국소 진행성 위암 환자의 치료를 위한 표준 치료에 3주기의 수술 전 DOS 보조요법(도세탁셀, 옥살리플라틴, S-1) 추가시의 유효성 및 안전성을 평가하기 위하여 전향적, 다기관, 공개 라벨, 무작위 배정 임상 시험(PRODIGY – EFC13833)이 실시되었다. 일차 평가변수는 무진행 생존기간(PFS), 이차 평가변수는 전체 생존기간(OS), 수술 후 병리학적 병기, 완전 절제율(R0 resection rate) 및 안전성이 포함되었다. 무작위 배정은 시험기관 및 TNM staging(T2/N+, T3-4/N+, T4/N-)에 따라 층화되었다. 전체적으로 T2-3N+ 또는 T4N의 임상 stage를 보유한 241명의 환자들이 수술 전 DOS 보조요법과 표준 치료를 받았고, 195명의 환자들은 표준 치료를 받았다. 표준치료에 수술 전 DOS 보조화학요법을 추가함으로써 무진행 생존기간(PFS)이 유의하게 연장되었으며(HR=0.68 [95% CI 0.50-0.93], p=0.015), 3년 무진행 생존률은 66.82% 대 60.24% 였다. 병리학적 병기는 유의하게 낮아졌다: 완전 종양 관해(stage 0)는 10.36% 대 0%에 도달했고(p<0.0001) 완전 절제율(R0 resection rate)은 95.5% 대 83.74%로 유의하게 증가했다(p<0.0001). 선정시점에 임상 병기가 높은 환자들에서 가장 큰 이점이 관찰되었다. (T3-4/N+ 환자군에서 HR 0.72 (95% CI, 0.53, 0.98)) 3년 시점에 두 군 중 어느 군에서도 전체 생존 기간(OS) 중앙값에 도달하지 않았고, 2차 시점(추적관찰 중앙값 67.38개월)에서 FAS군에서 층화요인에 따라 보정된 OS에 대한 HR(기관과 TNM 병기별로)은 0.77 (95% CI 0.56-1.17; Cox proportional hazard model p=0.1177)이었다.