새로 진단된 만성골수성백혈병의 만성기 환자에 비해 급성기 및 가속기 환자에서 3 또는 4 등급의 호중구감소증과 혈소판감소증이 4~6배 더 높은 것을 보았을 때 혈액기능 억제는 만성골수성백혈병의 병기에 의존적이며, 최고 용량에서 최대인 것으로 나타났다.
이러한 반응들은 보통 용량 감소 또는 투여를 일시 중단함으로써 조절되며, 치료 중단이 필요한 경우는 드물다.
혈액학적 독성의 발생률은 Ph+ 백혈병보다
고형암 (예, GIST) 환자에서 더 낮다.
3/4 등급 호중구감소증 및 혈소판 감소증은 각각 10% 및 1% 였다.
(2) 출혈
베이스라인의 골수 기능이 발휘되지 않는 만성골수성백혈병 환자에서 중추신경계 및 위장관 출혈이 종종 나타난다.
출혈은 백혈병 환자의 급성 환자군에서 잘 알려진 질병 합병증의 일종이다.
그러나 이 약 투여 중 중추신경계 및 위장관 출혈을 경험하는 모든 환자들이 혈소판감소증은 아니다.
이 약의 사용으로 위전정부 혈관확장증(GAVE)이 시판 후 조사에서 보고되었다.
(3) 부종 및 체액저류
용량과 관련되어있고, 혈장 농도와 발생율과 관련성이 있는 것으로 나타난다.
보통 특정 치료가 필요하지는 않다.
심부전은 다른 환자군보다
진행성 만성골수성백혈병 환자에서 더 높았는데, 진행성 만성골수성백혈병 환자의 더 좋지 않은 의학적 상태로 설명될 수 있다.
동일한 경향이 부종과 체액 저류가 있는 신부전 환자에서도 관찰되었다.
한 임상 시험에서, 새로 진단된 만성골수성백혈병 환자의 울혈성 심부전을 시사하는 사례의 빈도는 이매티닙 투여군은 1.5%이고, 인터페론-알파 투여군은 1.1% 이었다.
빈도는 변형된 만성골수성백혈병 (급성기 또는 가속기) 환자, 고령의 환자 및 베이스라인 헤모글로빈이 8 g/dL 인 환자에서 뚜렷하게 더 높았다.
모든 적응증에 걸쳐, GIST보다
만성골수성백혈병 환자에서 관찰된 울혈성 심부전의 빈도가 더 높은 것은 질병-관련 위험 인자들의 차이를 나타내는 것일 수 있다.
또한, 최근에 발표된 절제불가능 또는 전이성 GIST 환자 942명을 대상으로 한 임상시험(EORTC)의 심장 반응 특별 안전성 분석 결과, 심장 질환을 이미 가지고 있는 환자군에서 좌심실부전이 최대 2% 까지 상승할 수 있는 반면, GIST 환자에서 관찰된 비율이 약 0.2% 인 것으로 보아 이 약은 좌심실부전을 유도하지 않는 것으로 결론을 내렸다.
투여를 지속함에도 사라질 수 있는 전신 홍반성, 반구진성, 소양성 피부 발진이 보고되었다.
어떤 환자들은 발진을 동반하지 않는 소양이 있을 수 있고, 어떤 경우에는 박탈성이 있을 수 있다.
약물의 재-노출은 발진의 재발로 이어질 수 있으나 모든 환자들에서 그러하지는 않다.
모든 적응증에서 피부발진은 이 약을 투여받은 환자들의 최대 1/3에서 관찰되었다.
피부 생검은 혼합된 세포 침윤물과의 독성 약물 반응을 밝혀냈다.
GIST 보조요법 시험에서 피부 반응이 위약 보다
더 높은 비율로 관찰된 것은 의외가 아니었다.
(5) 간독성
소수의 환자들이 빌리루빈 수치를 상승시켰음에도 불구하고, 간기능검사(LFT) 이상은 보통 트렌스아미나제의 경미한 상승으로 이루어져있다.
(6) 저인산혈증
이 약은 인간 단핵세포가 파골세포로 분화되는 것을 억제하는 것으로 나타났다.
인산의 감소는 파골 세포들의 재흡수능 감소에 동반되었다.
이매티닙이 존재할 때 파골세포에서 용량-의존적인 RANK-L의 감소가 관찰되었다.
파골세포 활성의 지속적인 저해는 부갑상선호르몬(PTH) 수치의 상승을 초래하는 반대 조절 반응을 일으킬 수 있다.
전임상 결과의 임상적 관련성은 아직 명확하지 않고, 골절과 같은 골격계 이상반응과의 연관성은 입증되지 않았다.
임상 개발 중에, 혈청 인산은 모든 임상에서 의례적으로 측정되지는 않았다.
저인산혈증이 용량-의존적이라는 가설이 제기되었음에도 불구하고, 새로 진단된 만성골수성백혈병 환자에서 안전성 평가변수의 용량 의존성을 연구하기 위해 설계된 제 3상 임상시험(TOPS)의 24개월 결과를 살펴보면, 3 또는 4 등급의 혈청 인산 또는 혈청 칼슘의 감소는 이 약 400mg 투여군의 19.1% 및 15.5%, 800mg 투여군의 5.1% 및 0.9% 경험한 것으로 나타났다.
(7) 위장관 폐색, 천공 및 궤양
이 약에 의해 극심한 국소 자극으로 나타나는 위장관 궤양이 모든 적응증에 걸쳐 소수의 환자들에서 관찰되었다.
종양 출혈/종양 세포괴사, 폐색, 위장관 천공은 질병과 관련된 것으로 보여지는데, 오직 GIST 환자에서만 발생하거나 GIST 환자에서 더 빈번히 발생한다.
전이성 GIST의 경우, 종양 세포괴사는 종양 반응으로 발생할 수 있고, 드물게 천공을 일으킨다.
(8) 종양용해증후군
몇몇 경우가 병용 약물과 다른 독립적 위험에 의한 것으로 입증되었음에도 불구하고, 종양용해증후군과 이 약의 치료와의 인과관계는 가능한 것으로 여겨진다.
(9) 소아의 성장지연
이 약은 소아, 특히 사춘기 이전 소아의 키에 영향을 주는 것으로 나타났다.
만성골수성백혈병에 있어서 성장 지연에 대한 사례들에 대한 정보가 제한되어있음에도 불구하고, 소아의 성장지연과 이 약 치료와의 인과관계는 배제할 수 없다.
6) 실험실적 검사이상
(1) 혈액학
만성골수성백혈병과 연관된 혈구감소증, 특히 호중구감소증 및 혈소판감소증이 모든 임상시험에서 지속적으로 관찰되었으며 750mg이상의 고용량에서 더 빈번하게 나타났다(1상 임상시험).
그러나 혈구감소증의 발생은 분명하게 질병의 단계에 의존적이었다.
새로이 진단된 만성골수성백혈병 환자에서, 혈구감소증은 다른 만성골수성백혈병 환자에서보다
덜 빈번하였다.
등급 3/4의 호중구감소증(ANC < 1.0 x 109/L)과 혈소판감소증(혈소판수 < 50 x 109/L)이 급성기와 가속기의 환자군에서(각각 호중구감소증 59-64%, 혈소판감소증 44-63%) 새로 진단된 만성기 만성골수성백혈병 환자(호중구감소증 16.7%, 혈소판감소증 8.9%)에 비해 4배에서 6배 빈번하게 나타났다.
등급 4의 호중구감소증(ANC < 0.5 x 109/L)과 혈소판감소증(혈소판수 < 10 x 109/L)은 새로 진단된 만성기 만성골수성백혈병 환자에서 각각 3.6%, 1% 미만으로 나타났다.
절제불가능하거나/또는 전이성 악성 위장관 기질종양 환자의 경우(시험 B2222), 등급 3/4의 빈혈이 각각 5.4%, 0.7% 보고되었으며 이는 이중 최소 몇몇 환자의 경우 위장관 또는 종양내 출혈과 관계가 있는 것으로 보였다.
등급 3/4의 호중구감소증은 각각 7.5%, 2.7%로 나타났으며 등급 3의 혈소판감소증이 0.7% 보고되었으며 등급4의 혈소판감소증은 발생하지 않았다.
백혈구와 중성구수 감소는 주로 치료 개시 후 6주 동안 발생했으며 수치는 이후 안정하게 유지되었다.
(2) 생화학
1% 미만의 만성골수성백혈병 환자에서 간 실험실적 검사 이상치로 투여를 영구적으로 중단하였다.
위장관 기질종양 환자(시험 B2222)에서는 등급 3/4의 ALT(SGPT: serum glutamic pyruvic transferase) 상승이 6.8%, AST(SGOT: serum glutamic oxaloacetic transferase) 상승이 4.8% 관찰되었으며 빌리루빈 상승은 3% 이하로 나타났다.
세포용해 및 담즙정체성 간염과 간부전이 나타났으며 몇몇의 경우는 고용량의 파라세타몰을 투여한 한 명의 환자를 비롯하여 치사에 이르렀다.
7) 국내 시판 후 조사결과
① 만성골수성백혈병(Chronic Myeloid Leukemia; CML)
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 953명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 28.44%(271/953명, 492건)로 발진 3.04%(29/953명, 30건), 근육통 2.94%(28/953명, 29건), 상기도감염 2.62%(25/953명, 25건), 얼굴부종 2.52%(24/953명, 24건), 혈소판감소증 2.41%(23/953명, 28건) 등의 순으로 보고되었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례 발현율은 22.46%(214/953명, 376건)로 발진이 3.04%(29/953명, 30건)로 가장 많았고, 그 다음은 근육통 2.73%(26/953명, 27건), 얼굴부종 2.52%(24/953명, 24건), 혈소판감소증 2.31%(22/953명, 27건), 구역 1.89%(18/953명, 20건) 등의 순으로 나타났다.
또한 중대한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.63%(6/953명, 10건)로 눈물샘 이상, 하복부 통증, 오한, 발열, 충수염 각 0.10%(1/953명, 1건) 등이 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 유해사례 발현율은 0.21%(2/953명, 3건)로 눈물샘 이상, 사지통증, 얼굴부종 각 0.1%(1/953명, 1건)으로 보고되었으며, 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.46%(33/953명, 34건)로 치질 0.31%(3/953명, 3건), 배뇨장애, 콧물 각 0.21%(2/953명, 2건) 이 외 유해사례는 각 1건(잇몸출혈 외 26종류의 유해사례) 등의 순으로 보고되었으며 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 유해사례 발현율은 1.47%(14명, 953명, 145건)로 치질, 입술수포, 눈분비물, 눈물샘이상, 안구충혈, 약물불내성, 열감, 점막염증, 수포, 표피박리, 피부병변, 목 종괴, 신경통 및 배뇨장애가 각 0.10%(1/953명, 1건)이 보고되었다.
② 위장관 기질종양(Gastrointestinal Stromal Tumors; GIST)
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 410명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 61.71%(253/410명, 542건)로 부종 16.34%(67/410명, 69건), 빈혈 15.85%(65/410명, 66건), 구역 8.54%(35/410명, 35건), 식욕부진 7.56%(31/410명, 31건), 설사 7.32%(30/410명, 30건) 등의 순으로 보고되었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례 발현율은 52.68%(216/410명, 447건)로 부종이 16.10%(66/410명, 68건)로 가장 많았고, 그 다음은 빈혈 12.20%(50/410명, 51건), 구역 8.54%(35/410명, 35건), 얼굴부종 7.07%(29/410명, 29건), 식욕부진 6.59%(27/410명, 27건), 설사 5.85%(24/410명, 24건) 등의 순으로 나타났다.
또한 중대한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.73%(3/410명, 3건)로 혈변, 근골격계 통증, 대동맥류 각 0.24%(1/410명, 1건)이 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 유해사례 발현율은 0.24%(1/410명, 1건)로 근골격계 통증 0.24%(1/410명, 1건)으로 보고되었으며, 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.85%(24/410명, 25건)로 눈충혈 0.98%(4/410명, 4건), 비타민 B12 결핍 0.49%(2/410명, 2건), 눈출혈, 기관지염 및 과민성대장증후군 등의 유해사례가 각 0.24%(1/410명, 1건)의 순으로 보고되었으며 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 유해사례 발현율은 1.95%(8/410명, 8건)로 눈충혈 0.49%(2/410명, 2건), 눈출혈, 비타민 B12 결핍, 간의 농양, 갑상선기능저하증, 질소혈증, 손발톱장애 각 0.24%(1/410명, 1건)이 보고되었다.