이 약이나 다른 성분에 과민성이 있는 환자
이 약은 다른 약과 같이 복용할 때 약물 상호작용의 가능성이 있다(5. 상호작용 항 참조). 이 약과 CYP3A4의 활성을 유도하는 약물(예; 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리팜피신, 페노바르비탈 또는 St. John's wort로 알려져 있는 hypericum perforatum) 과 병용하는 경우, 이 약에 대한 노출을 유의하게 감소시킬 수 있어 치료실패의 위험성을 증가시킬 가능성이 있다.
이 약은 주로 간에서 대사되고 신장을 통해 13%가 배설된다. 간장애(경증, 중등도, 중증) 환자에서는 면밀히 유용성과 위험성을 평가한 후에 사용한다. 이 경우 말초 혈구수 및 간 효소 치를 주의 깊게 모니터링한다. 위장관기질종양 환자에서 간기능 저하가 있을 때 간 전이가 있는지 확인하여야 한다.
갑상선절제술을 받고 레보타이록신을 투여 받는 환자에서 갑상선기능저하증이 보고되었으므로 갑상선자극호르몬 수치를 면밀하게 모니터링 해야 한다.
이 약을 복용하는 새로 진단된 만성골수성백혈병 환자 중 약 2.5%에서 중증의 체액저류(흉막 삼출, 부종, 폐부종, 복수, 표재부종)가 발생한다고 보고되었다. 따라서 정기적으로 체중을 측정하는 것이 권고된다. 예상치 못한 빠른 체중증가는 주의 깊게 조사되어야 하며 필요 시 적절한 보조조치 및 치료요법이 행해져야 한다. 임상시험에서 노인환자 및 과거 심장질환 병력을 가진 환자들에서 이러한 이상반응의 빈도가 증가하였다. 따라서 심기능이상 환자에서는 주의가 요구된다.
심장 질환, 심부전에 대한 위험 요소 또는 신부전의 병력이 있는 환자들에 대해 주의 깊은 모니터링을 해야 하며 심부전 또는 신부전에 해당하는 증상이나 징후가 있는 환자는 진단하여 치료하여야 한다.
과호산구성증후군(HES) 세포의 심근내 잠재적 침윤을 동반한 과호산구성증후군(HES) 환자에서 발생한 단독 건의 심인성 쇼크/좌심실 기능이상은 이 약 투여 개시에 따른 과호산구성증후군 세포의 탈과립과 연관이 있었으며 전신성 스테로이드 투여와 순환기적 보조요법 및 일시적 이 약의 중단을 통해 회복되었다. 이 약 투여 시 심장에 대한 이상반응은 드물게 보고되었으며 과호산구성증후군 /만성호산구성백혈병 환자군에 투여 시 이 약 투여에 대한 유익성과 위험성을 주의 깊게 평가하여야 한다. PDGFR 유전자 재배열과 관련된 골수이형성증후군 /골수증식질환 환자의 경우 높은 호산구 수치와 연관이 있을 수 있다. 따라서 과호산구성증후군/만성호산구성백혈병 환자와 높은 호산구 수치와 관계있는 골수이형성증후군/골수증식질환 환자의 경우 이 약의 투여이전에 심장 전문가에 의한 심장초음파 및 혈청 트로포닌 측정이 고려되어야 한다. 두 측정치 중 어느 하나라도 비정상일 경우 심장 전문가의 추적 조사와 예방적 조치로서 1-2주 간 투여 개시 시 전신 스테로이드 (1-2mg/kg)를 함께 투여하는 것을 고려해야 한다.
절제 불가능하거나/또는 전이성 악성 위장관기질종양 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서, 211명 (12.9%)의 환자에서 3/4등급 출혈 (모든 부위 포함) 출혈이 보고되었다. 위장관기질종양 2상 임상시험 (시험 B2222)에서는 환자 8명 (5.4%)에서 위장관 출혈이 보고되었으며, 4명 (2.7%)에서 종양 침착 부위에서의 출혈이 보고되었다. 종양 출혈은 복부 내 또는 간 내부에서 나타났으며, 이는 종양 병변의 해부학적 위치에 의존적이었다. 위장관 내 종양 부위가 이 환자군에서 보고되는 위장관 출혈에 기여할 수 있을 것으로 보인다. 만성골수성백혈병 및 급성림프구성 백혈병, 그리고 다른 질환 환자에서 위장관 출혈의 드문 원인인 위전정부 혈관확장증(gastric antral vascular ectasia, GAVE)이 시판 후 조사에서 보고되었다. 따라서 이 약의 치료를 시작할 때와 치료 중 위장관 증상 모니터를 실시한다. 필요시 이 약의 중단을 고려할 수 있다.
이 약 투여 환자에서 종양용해증후군(TLS)이 보고되었다. 종양용해증후군의 발생 가능성으로 인해, 이 약 투여 전 임상적으로 유의한 탈수를 교정하고 요산 수치가 높은 경우 치료가 권장된다.
BCR-ABL 티로신 키나아제 억제제를 투여 받은 B형 간염 바이러스의 보균자에서 B형 간염 재활성화가 나타났다. 일부 사례는 급성 간 부전 또는 간 이식이나 치명적인 결과로 이어지는 전격성 간염을 야기하였다.
환자들은 이 약의 치료를 시작하기 전에 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 검사를 받아야 한다. B형 간염 혈청 검사에서 양성인 환자(활성 상태인 환자 포함)는 치료를 시작하기 전에 B형 간염 치료 전문가와 상담해야 하고 이 약의 치료 중 실시된 HBV 감염 검사에서 양성인 환자 또한 전문가와 상담해야 한다. 이 약의 치료가 요구되는 HBV 보균자는 치료 기간 및 치료 종료 후 수개월 동안 HBV 감염 활성화의 징후 및 증상에 대해 면밀하게 모니터링 되어야 한다.
(1) 혈액학: 이 약으로 치료 시 전혈구 수를 정기적으로 측정해야 한다. 만성 골수성 백혈병 환자에 대하여 이 약으로 치료 시 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증과 관련이 있다. 그러나 이러한 혈구감소증은 치료 중인 질환의 단계와 관련이 있는 것으로 여겨지며, 만성기 만성골수성백혈병 환자보다 가속기나 급성기 만성골수성백혈병 환자들에서 더 자주 발생한다. 용법.용량 항에서 권장된 대로 이 약의 투여를 중단하거나 용량을 감소시킬 수 있다.
(2) 간기능: 이 약 투여 시작 전 및 치료기간에 환자는 정기적인 간기능 검사 (트랜스아미나제, 빌리루빈, 알칼라인 포스파타제)를 모니터링해야 한다. 용법용량 항에서 권고한 것처럼 실험실적 검사이상은 이 약의 투여를 중단하거나 용량을 감소시켜서 조절해야 한다.
(3) 신기능: 이 약 및 그 대사체의 많은 양(13%)이 신장을 통해 배설되지 않는다. 크레아티닌 청소율은 나이에 따라 감소된다고 알려져 있지만 나이가 이 약의 약동학에 유의하게 영향을 미치지는 않았다. 신기능손상환자에서의 혈장중 이매티닙 노출은 정상 신장기능을 가진 환자에서보다 더 높은 것처럼 보이며, 이는 신기능손상환자에서 이매티닙결합단백질인 alpha-acid glycoprotein (AGP)의 혈장농도 상승으로 인한 것으로 보인다. 따라서 신손상환자에는 최저 개시용량으로 투여되어야 하며 중증 신손상환자는 주의하여 치료되어야 하고 내약성을 보이지 않는다면 용량은 감소될 수 있다.
이 약으로 장기간 치료 시 임상적으로 유의하게 신기능 감소를 일으킬 수 있다. 따라서 이 약으로 치료하기 전 및 치료기간동안 신기능을 면밀히 모니터링해야 하며, 신기능 장애의 위험인자를 가진 환자들에게 특히 주의를 기울여야 한다. 신부전이 관찰되면 표준 치료 지침에 따라 적절한 관리 및 치료를 시작한다.
이 약 투여 후, 사춘기 이전의 소아 환자에서 성장 지연 발생이 보고되었다. 소아에서 이 약의 지속적인 투여 시 성장에 대한 장기적인 효과는 알려지지 않았으므로, 이 약을 투여 중인 소아의 성장을 면밀히 모니터링하도록 한다.
이 약을 투여받은 환자에서 자동차 사고가 보고된 바 있다. 대부분이 이 약에 의한 것으로 의심되지는 않으나, 이 약의 투여시 어지러움, 시야흐림 또는 졸음 등과 같은 이상반응을 경험할 수 있다고 환자들에게 알려주어야 한다. 따라서 운전 또는 기계 조작 시 주의가 요구된다.
1) 만성골수성백혈병에 대한 이 약의 효과는 전체 혈액학적 반응율, 세포유전학적 반응율 및 무진행 생존율(PFS)에 근거를 두고 있다. 새로 진단된 만성기 Ph+ CML을 제외하고는 질병 관련 증상의 개선 또는 생존율 증가와 같은 임상적 유익성을 입증하는 임상 시험(controlled trial)은 없다.
2) 필라델피아 염색체 양성인 인터페론알파(INF-α) 치료요법에 실패한 후의 만성기 또는 가속기, 급성기 만성골수성백혈병 성인 환자에 대한 이 약의 유효성은 혈액학적 반응과 세포유전학적 반응에 근거를 두고 있다.
3) 필라델피아 염색체 양성인 만성골수성백혈병 소아 환자에 대한 이 약의 사용경험은 제한적이며, 2개의 1상 임상시험 및 1개의 다기관, 단일군 임상2상 시험이 시행되었다. 추천용량은 소규모의 소아 환자를 대상으로 한 제1상 시험에 근거하였으며, 질병과 관련된 증상의 개선 또는 생존기간 증가 등과 같은 임상적 유익성을 입증하는 소아의 임상시험(controlled trial) 보고는 없다.
4) imatinib-sensitive tyrosine kinase와 관련된, 악성 또는 생명을 위협하는 질병으로 기존 치료제 또는 치료법에 실패하였거나 현존하는 치료법이 없는 질환의 경우 임상적 경험은 매우 제한적이다.
5) 이 약은 만성골수성백혈병 환자 또는 위장관기질종양 환자에 대한 치료경험이 있는 의사의 감독 하에서만 투여한다.
6) 장기간 사용에 대한 독성 : 동물실험으로부터 잠재적으로 예상되는 독성 특히, 간독성, 신독성 및 면역억제 등을 고려하는 것이 중요하다. 2주 동안 치료한 개에서 심각한 간독성(간효소치 증가, 간세포 괴사, 담관 괴사, 담관 과형성)이 나타났다. 또한 2주 동안 치료한 원숭이에서 신독성(국소 무기질침착, 신세뇨관의 확장, 신세뇨관 병증, BUN 증가)이 나타났다. 만성적인 이 약 치료로 기회감염의 비율이 증가되었다. 39주간의 원숭이 연구에서 억제되어 있던 말라리아 감염이 악화되었다. 림프구감소증도 동물에서 나타났다.
7) Ph+CML 환자에서 이 약의 치료 반응에 대한 모니터링은 정기적으로 이루어져야 하고, 치료가 변경된 경우 반응이 기준치 미달인지 확인할 때, 반응이 없을 때, 환자 순응도가 나쁠 때, 약물상호작용이 예상될 때 역시 모니터링을 실시해야한다. 모니터링 결과에 근거하여 적절한 만성골수성백혈병 치료를 가이드해야 한다.
①시판 후 보고 및 동물생식시험 결과에 근거하여, 이 약은 임부에 투여 되었을 때 태아에 해로울 수 있다. 임부에 대한 이 약의 사용에 관한 임상시험은 없다. 이 약을 투여 받은 여성에서 자연유산 및 선천적 유아 기형의 시판 후 보고가 있었다. 이 약은 유익성이 태아에 대한 잠재 위험을 상회하지 않는 한, 임신 중에 투여되어서는 안 된다. 만약 임신 중에 투여된다면 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려야 한다.
② 랫드의 기관형성기에 이매티닙 100 mg/kg 이상용량(체표면적을 기준으로 하면 이매티닙 800mg/day 임상사용량과 거의 동일)을 투여했을 때 최기형성을 나타냈다. 뇌탈출, 뇌헤르니아, 전두골 감소나 무전두골 및 무측두골 등이 나타났다. 또한, 이매티닙 45mg/kg이상 용량(체표면적을 기준으로 하면 인간최대용량인 이매티닙 800mg의 1/2)을 투여한 암컷 랫드에서 유의성 있는 착상 후 소실(초기 태자 흡수의 형태, 사산, 자기 힘으로 생존할 수 없는 새끼, 분만 후 4일 이내의 초기 사망)을 나타냈다. 이매티닙 100mg/kg 초과 용량에서는 모든 동물에서 태아소실이 나타났다. 이매티닙 30mg/kg 이하 용량(최대 인간 용량인 이매티닙 800mg의 1/3) 에서는 이런 효과가 나타나지 않았다.
③ 암컷에 임신 후 6일부터 이유기까지 이매티닙 45mg/kg(체표면적을 기준으로 하면 최대 인간 용량인 이매티닙 800mg의 1/2)을 노출시킨 후에 출생한 암컷 및 수컷 랫드에 거의 2개월 동안 이매티닙을 노출시키지 않았다. 이들은 출생 후부터 부검하기 전까지 체중이 감소하였다. 비록 이 동물들을 교배시킬 때 수태능에는 영향이 없었으나 태아 소실이 관찰되었다.
2) 수유부 이매티닙과 그 활성 대사체는 모두 사람의 모유 중으로 분포될 수 있다. 모유와 혈장 중의 비율은 이매티닙에서 0.5, 그 대사체에서 0.9로서, 이는 대사체가 모유 중에 더 많이 분포한다는 점을 시사한다. 이매티닙과 그 대사체가 합쳐진 농도 및 영유아의 일일 최대 모유 섭취량을 고려할 때, 전체 노출은 치료용량의 약 10%로 예측된다. 영유아가 이매티닙 저용량에 노출되었을 때의 영향은 알려져 있지 않기 때문에, 이 약을 복용하는 여성은 수유를 하지 말아야 한다.
가임여성의 경우 이 약으로 치료를 시작하기 전 임신 검사를 해야 하며 이 약으로 치료받는 기간 및 이 약 중단 후 최소 15일 간 효과적인 피임법(임신율 1% 미만)을 사용하여야 한다.
이 약을 투여받는 남성환자에서 수태능 및 정자형성에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다. 이 약 치료를 받는 환자 중 불임에 대해 우려가 있는 남성환자는 의사와 상담해야 한다. 초기 배아 발달 및 비임상 시험에서 고용량을 투여한 수컷 랫드에서 비록 작은 고환, 부고환 무게 감소 및 운동성 정자 수 감소가 관찰되었지만, 수태능의 경우는 영향이 없었다. 랫드의 출생 전후 연구에서 1세대의 수태능은 이 약에 의해 영향을 받지 않았다.
2세 미만의 만성골수성백혈병 환자에서 이 약 투여에 대한 임상경험은 없다.
1) 만성골수성백혈병 임상시험에서 약 40%의 환자가 60세 이상이었고 10%는 70세 이상이었다. 새로이 진단받은 만성골수성백혈병 임상시험에서 22% 환자가 60세 이상이었다. 65세 미만의 환자와 비교하여 65세 이상의 환자의 안전성 양상에서 부종의 높은 빈도만을 제외하고 다른 차이점은 발견되지 않았으며 이 약에 대한 유효성은 유사하였다.
2) 절제불가능하거나/또는 전이성 악성 위장관기질종양(GIST)에서 29%의 환자가 60세 이상이었고 10%는 70세 이상이었다. 65세 이상의 환자와 65세 미만 환자간에 안전성과 유효성에 분명한 차이는 보고되지 않았다.
1) 치료 용량보다 더 높은 용량을 투여한 경험은 제한적이다. 이 약을 과량 투여한 사례는 자발 보고되었으며, 문헌상에 보고되었다. 보고된 사례에서 증상은 일반적으로 개선되거나 회복되었다. 과량 투여한 경우, 환자를 관찰하여야 하며 적절한 대증적 치료를 하여야 한다.
① 1200∼1600mg(1∼10일 동안의 기간) : 구역, 구토, 설사, 발진, 홍반, 부종, 종창, 피로, 근육연축, 혈소판감소증, 온혈구감소증, 복통, 두통, 식욕감소
② 1800∼3200mg(최대 6일간 매일 3200mg 투여) : 허약, 근육통, CPK 증가, 빌리루빈 증가, 위장관 통증
③ 6400mg(단회투여) : 구역, 구토, 복통, 발열, 안면 종창, 호중구 감소, 트랜스아미나제 증가를 경험한 환자 1명에 대한 사례 1건이 문헌 상에 보고되었다.
④ 8∼10g(단회투여) : 구토와 위장관 통증이 보고되었다.
400mg 단회투여에 노출된 3세의 남아 1명이 구토, 설사, 식욕부진을 경험하였으며, 980mg 단회투여에 노출된 또 다른 3세의 남아 1명은 백혈구수 감소와 설사를 경험하였다.
1) 처방된 용량은 위장장애의 위험을 최소화하기 위하여 식사와 다량의 물과 함께 복용한다.
2) 필름코팅정을 삼킬수 없는 환자를 위해 물 또는 사과쥬스에 현탁시키는 경우, 정제를 현탁시킨 후 즉시 복용한다.
1) 효능.효과 중 다음과 같은 임상시험이 보고되었다.
① 새로이 진단받은 필라델피아 염색체 양성인 만성기 만성골수성백혈병 성인환자
② 필라델피아 염색체 양성인 가속기, 급성기 또는 인터페론알파(INF-α) 치료요법에 실패한 후의 만성기 만성골수성백혈병 성인환자 또는 필라델피아 염색체 양성인 stem cell 이식후 재발한 또는 인터페론알파(INF-α) 치료요법에 내성이 있는 만성기 만성골수성백혈병 소아 환자
③ Kit (CD 117) 양성 절제불가능하거나/또는 전이성 악성 위장관기질종양 (GIST) 성인 환자
④ Kit (CD 117) 양성 위장관 기질종양 절제 수술 후 성인환자의 보조요법
⑤ Abl, Kit 또는 PDGFR 단백질 tyrosine kinase와 관련된 생명을 위협하는 다양한 질환의 환자를 대상으로 한 단일군, 공개 2상 임상시험에서 아래 질환의 투여경험은 다음과 같다.
•PDGFR 재배열이 확인된 골수이형성증후군/골수증식 질환(MDS/MPD) 성인환자 : 7례
•fusion kinase인 FIP1L1-PDGFR-alpha(변이분석 또는 CHIC2 대립유전자 결손의 FISH 모형)가 확인된 과호산구성증후군(HES) 그리고/또는 만성호산구성백혈병(CEL) 성인환자 : 14례
•절제 불가능, 재발성 그리고/또는 전이성 융기성 피부섬유육종(DFSP) 성인환자 : 12례
2) 유전독성시험에서 이매티닙은 대사활성화 조건의 포유류세포(CHO)를 이용한 염색체이상시험에서 양성을 나타내었다. 제조과정 중의 두개의 중간생성물(이 중 하나는 최종 생성물에 존재함)은 박테리아를 이용한 복귀돌연변이 시험(Ames test)에서 양성을 나타내었다. 또한 이들 중 하나의 중간생성물은 마우스 임파종을 이용한 유전자 돌연변이시험에서 양성을 나타내었다. 이매티닙은 박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험 (Ames test), 마우스 임파종을 이용한 유전자 돌연변이시험 및 랫드를 이용한 체내 소핵시험에서는 유전독성을 나타내지 않았다.
3) 수태능시험에서는 교배 전 70일 동안 이매티닙 60mg/kg(체표면적을 기준으로 하면 최대 임상 용량인 이매티닙 800mg/day의 약 3/4)로 투약한 수컷 랫드에서 정소 및 부고환 무게와 정자의 운동성이 감소되었다. 이는 이매티닙 20mg/kg(최대 임상 용량인 이매티닙 800mg의 1/4) 이하 투여에서는 나타나지 않았다. 암컷 랫드에게 교배 14일전부터 임신 6일까지 이 약을 투약한 경우, 교배나 임신한 암컷의 수 등에 영향을 주지 않았다. 임신 후 6일부터 이유기까지 이매티닙 45mg/kg(체표면적을 기준으로 하면 최대 인간 용량인 이매티닙 800mg의 1/2)로 투약한 암컷 랫드에서 임신 14일 또는 15일에서 붉은 질 분비물(red vaginal discharge)이 보였다.
4) 비임상 시험에서 나타난 무해용량(NOAEL)과 예상임상용량(약 10mg/kg/day)을 비교한 결과 안전역(Safety Margin)이 매우 낮았다.
5) 이매티닙을 15, 30, 60mg/kg/day의 용량으로 투여한 랫드 대상 2년간의 발암성시험 결과, 비뇨생식관에서 신 선종/암종, 방광 유두종 및 음경꺼풀선/음핵선의 유두종/암종이 발견되었다. 다른 기관에 대한 평가는 진행 중이다. 음경포피선/음핵선의 유두종/암종은 30, 60mg/kg/day(인간이 1일 400mg에 노출되는 것의 약 0.5 내지 4배)에서 나타났다. 신 선종/암종 및 방광 유두종은 60mg/kg/day에서만 나타났다. 종양병변이 있는 다양한 목표 기관에 대한 무해용량(NOEL)은 음경포피선/음핵선에서 15mg/kg/day, 그리고 신장과 방광에서 30mg/kg/day였다. 랫드 발암성 시험에서의 이러한 발견이 인간과 관계가 있는지는 알려지지 않았다. 임상시험의 안전성 자료와 자발적 이상반응보고의 분석결과, 이 약을 복용한 환자에서 방광암, 신장암 혹은 전립선암의 전체적인 발생이 일반적인 환자군에 비하여 증가한다고 할 수 있는 증거는 없었다.