크녹산주(에녹사파린나트륨)

1) 저분자량 헤파린은 제조공정, 분자량, anti-Xa활성, 단위, 용량 등이 서로 다르므로 호환하여 사용해서는 안 된다.

2) 척수 및 경막외 마취시에 이 약을 병용함으로써 장기적이거나 영구적인 신경마비를 일으키는 척수강내 혈종이 드물게 생긴다는 보고가 있다. 이러한 위험성은 고용량 투여시, 수술후 경막외 카테터를 사용할 때, 지혈에 영향을 미치는 약물(비스테로이드소염진통제(NSAID), 혈소판 억제 인자, 항응고제)과 병용투여시 더 커진다. 외상 또는 반복된 경막외 또는 척수천자에 의해, 또는 척추 수술이나 척추 기형의 이력이 있는 환자에서 그 위험성이 증가된다.

3) 100일 보다 이전에 헤파린 기인성 혈소판 감소증(HIT)의 병력이 있으면서 혈중 항체는 없는 환자에서 이 약을 사용하는 경우에는 각별한 주의를 요한다. 이익-위험 평가를 충분히 수행하고 비-헤파린 치료 대안을 고려한 후 이 약의 사용에 대한 결정을 내려야 한다.

4) 헤파린 유발 혈소판감소증이나 혈전증을 동반한 헤파린 유발 혈소판감소증이 발생할 수 있다. 혈전증을 동반한 헤파린 유발 혈소판감소증은 장기 경색, 하지허혈, 또는 사망을 초래할 수 있다. 혈소판감소증을 면밀히 모니터링 해야 한다.

5) 불안정 협심증과 비Q파 심근 경색증(NQMI)환자 및 급성 ST 분절상승 심근경색증(STEMI)에 대한 경피적 관상동맥 중재술 동안 출혈 위험을 최소화하기 위하여, 이 약의 투여간격을 엄격하게 지켜야 한다. 경피적 관상동맥 중재술 후 혈관 천공 부위를 지혈하는 것이 중요하다. 만약 압박 기구를 이용한다면 유도관을 즉시 제거하여도 된다. 만약 수작업으로 압박을 한다면 마지막 피하/정맥 주사 6시간 후 유도관을 제거해야 한다. 만약 이 약의 투여가 지속된다면 유도관을 제거하고 6 ∼ 8시간 경과 후에 이 약을 재투여 해야 한다. 시술 부위에 출혈 또는 혈종 생성의 징후가 있는지 관찰해야 한다.

6) 인공 심장 판막 환자 : 인공 심장 판막을 가지고 있는 환자에서 혈전색전증 예방을 위해 이 약의 투여에 대한 적절한 안전성유효성 평가가 이루어지지 않았으므로, 이런 목적으로의 투여는 권장되지 않는다.

7) 정맥 혈전색전증 예방을 위해 투여하는 경우 이 약은 출혈시간이나 전반적인 혈액 응고 검사에 유의한 영향을 미치지 않았다. 그러나 고용량에서는 aPTT(activated partial thromboplastine time), ACT (activated clotting time)를 증가시킬 수 있다. aPTT, ACT 증가와 이 약의 항혈전 효과는 직선적으로 비례하지 않으므로 이러한 검사로 이 약의 활성을 평가하는 것은 바람직하지 않다.

8) 다음과 같은 경우에 있어 심한 출혈이 보고되었다.

2. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 헤파린, 저분자량 헤파린을 포함한 헤파린 유도체에 과민반응이 있는 환자

2) 지혈 이상으로 인해 활동성 대출혈 상태에 있거나 출혈 경향이 증가된 환자(최근 출혈성 뇌졸중의 병력이 있는 환자 포함)

3) 100일 이내에 헤파린 기인성 혈소판 감소증의 병력이 있는 환자

4) 이 약에 대한 항혈소판 항체가 양성반응으로 확인된 혈소판 감소증 환자

5) 출혈하기 쉬운 조직 병소가 있는 환자

6) 급성 세균성 심내막염 환자

7) 뇌출혈 환자(치료 용량으로 투여하는 경우)

8) 활동성 소화성궤양 환자

9) 예정된 수술의 국소마취시

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 지혈부전 환자

2) 소화성 궤양 또는 출혈하기 쉬운 조직 병소를 지닌 병력이 있는 환자

3) 최근 위장관 궤양 및 출혈의 병력이 있는 환자

4) 최근 허혈 뇌졸중의 병력이 있는 환자, 의식 장애를 동반하거나 동반하지 않는 급성 단계로 확장된 허혈 뇌졸중 환자(뇌졸중 원인이 색전성일 경우 72시간의 시간 간격을 두어야 한다.)

5) 조절되지 않는 중증 고혈압 환자

6) 당뇨성 망막병증 환자

7) 뇌 또는 척수 수술 후 회복기에 있는 환자

8) 최근 안과 수술을 한 환자

9) 맥락막의 혈관질환 환자

10) 지혈에 영향을 미치는 다른 약물을 병용하는 환자

11) 간부전 환자

12) 신장애 환자 : 신장애 환자에서는 이 약에 대한 노출이 증가하므로 출혈의 위험이 증가될 수 있다. 중증(크레아티닌 청소율<30ml/min) 신장애 환자의 경우 이 약에 대한 노출이 유의적으로 증가하므로, 이 약의 용량을 조절해야 한다. 중등도(크레아티닌청소율 30 ∼ 50 mL/min) 및 경증(크레아티닌청소율 50 ∼ 80 mL/min) 신장애 환자의 경우 용량 조절은 필요 없지만, 주의깊은 임상 모니터링이 요구된다.

13) 고령자('고령자에 대한 투여'항 참조)

14) 인공 심장 판막 환자 : 인공 심장 판막을 가진 환자에서 혈전색전증 예방을 위한 이 약의 투여에 대해 충분한 연구가 이루어지지 않았다. 혈전색전증의 예방을 위해 이 약을 투여한 인공 심장 판막 환자에서 심장 판막 혈전증의 별도의 사례가 보고된 바 있다. 기저질환이나 불충분한 임상 자료 등의 혼란요인들 때문에 이러한 사례들을 평가하는 데에 한계가 있다. 이 중에는 혈전증으로 인해 산모와 태아가 사망하게 된 사례도 있었다. 인공 심장 판막을 가진 임부는 혈전색전증의 고위험군에 속할 수 있다.

15) 급성 감염성 심내막염 환자(치료 용량으로 투여하는 경우)

16) 뇌내출혈 후 24시간 이내 환자(예방용량으로 투여할 경우)

17) 비만인 환자들에서 혈전색전증의 위험은 더 높다. BMI > 30 kg/m2의 비만 환자들에서 이 약을 예방용량으로 투여하는 경우의 안전성과 유효성은 확립되지 않았으므로, 이러한 환자들에게 투여할 때에는 혈전색전증의 증후를 주의 깊게 관찰해야 한다.

5. 일반적 주의

1) 이 약은 근육내로 주사해서는 안된다.

2) 다른 항응고제와 마찬가지로 어느 부위에서든 출혈이 나타날 수 있다. 출혈이 나타나면 출혈원을 조사하고 적절히 치료해야 한다.

3) 체중에 따라 용량조절을 하지 않는 예방용량을 투여하는 경우 저체중 환자(45 kg 미만의 여자, 57 kg 미만의 남자)에서 이 약의 노출 증가가 관찰되었다. 따라서, 주의깊은 임상 모니터링이 필요하다.

4) 다음과 같이 혈전증 발병을 보이는 환자의 경우는 저분자량 헤파린을 이용해 치료를 실시하기 전에 항체매개성 헤파린 기인성 혈소판 감소증(HIT)의 위험을 고려해야 한다.

5) 권고 치료 계획을 반드시 지켜야 한다(투여 용량 및 치료 지속 기간). 그렇지 않은 경우 출혈 이상이 관찰될 수 있으며, 특히 위험환자(고령자, 신기능부전 환자)의 경우에서 관찰 될 수 있다.

6) 에녹사파린 치료와 관련해서 급성 전신 피진성 농포증(AGEP)이 빈도 불명으로 보고되었다. 처방 시 환자에게 급성 전신 피진성 농포증에 대한 증상 및 징후에 대해 알려야 하고, 피부 반응을 면밀히 관찰해야 한다. 이러한 반응이 의심되는 증상 및 징후가 나타나면 에녹사파린 투여를 즉시 중단하고 적절한 대체 치료를 고려해야 한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부에 대한 투여

2) 수유부에 대한 투여

8. 소아에 대한 투여

9. 고령자에 대한 투여

1) 고령자에게 투여하는 경우 이 약의 예방용량은 출혈경향을 증가시키지 않는다. 그러나 특히 80세 이상의 고령자의 경우에는, 이 약의 치료용량이 출혈과 관련된 합병증의 위험을 증가시킬 수 있으므로 주의깊은 임상 모니터링이 요구된다.

2) 75세 이상의 환자에서 저분자량 헤파린 처치 시작 전에 신기능 측정이 필수적이다.

3) 40 kg 이하의 80세 이상의 노인에 대한 동용량의 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않으므로, 이러한 환자에게는 가급적 투여하지 않는다(크레아티닌청소율 < 30 mL/min).

10. 과량투여시 처치

1) 이 약이 다량 경구로 투여되었다 해도 위장관에서의 흡수율이 매우 낮으므로 심각한 결과가 초래되지는 않는다.

2) 이 약을 정맥주사 또는 피하주사로 과량 투여하게 되면 항응고 작용에 의해 출혈성 합병증이 생길 수 있다. 이때는 프로타민(황산염 또는 염산염)을 천천히 정맥주사하여 충분히 중화시킬 수 있다. 이 약을 투여하고 경과된 시간에 따라 프로타민의 용량을 조절한다. 8시간 미만인 경우 프로타민의 용량은 이 약의 투여량과 같아야 한다(이 약 1 mg에 의해 나타나는 항 IIa 활성을 중화하기 위한 프로타민의 용량은 1 mg 또는 100 항헤파린 단위이다.). 만약 8시간이 지났거나, 두번째 중화가 필요한 경우 이 약 1 mg당 0.5 mg의 프로타민을 투여한다. 이 약을 투여한지 12시간 이상 경과했다면, 프로타민을 투여할 필요가 없다. 이와 같은 프로타민의 투여 또는 그 이상의 프로타민 투여로도 항 Xa 활성은 완전히 중화되지 않아(최대 60 %) 항트롬빈 활성이 유지될 수 있기 때문에 프로타민이 과량 투여되지 않도록 주의한다.

11. 적용상의 주의

1) 주사기(prefilled syringe)는 그대로 사용할 수 있다.

2) 이 약 투여시 다른 약물과 혼합하지 않는다.

1) 다음의 약물은 출혈위험을 증가시킬 수 있으므로 이 약과 병용하지 않는 것이 바람직하다. 병용투여가 지시된 경우, 임상 및 검사결과를 주의깊게 모니터링한다.

2) 다음과 같은 약물은 고칼륨혈증 발생을 촉진시킬 수 있다.