(1) 임상시험에서 이 약 투여와 함께 가장 빈번하게(≥ 1/100) 나타나는 이상반응은 졸음과 체중증가, 호산구증가증, 프로락틴, 콜레스테롤, 혈당 및 중성지방 수치 상승, 당뇨, 식욕 증가, 정좌불능증, 파킨슨증, 백혈구감소증, 중성구감소증, 운동 이상증, 기립성 저혈압, 항콜린 작용, 간 트랜스아미나제의 일시적인 증상이 없는 상승, 발진, 무력증, 피로, 발열, 관절통, 알칼리 인산분해효소 증가, 감마 글루타밀 전이효소(GGT) 상승, 요산 상승, 크레아틴인산활성효소 상승, 부종이었다.
- 매우 드물게 : 심실세동, 갑작스런 사망
- 자주 : 비염, 기침증가, 인두염, 호흡곤란
1 임상적으로 유의한 체중증가가 모든 치료 전 신체질량지수(BMI) 범주에 걸쳐 관찰되었다.
단기치료 후(median duration: 47일), 치료 전 체중의 7% 이상의 체중증가가 매우 자주(올란자핀 22.2% vs 위약 3% - 올란자핀 노출에서부터 7% 체중증가 소요기간의 중앙 값 =8주) 나타났고, 15% 이상의 증가가 자주(올란자핀 4.2% vs 위약 0.3% - 올란자핀 노출에서부터 15% 체중증가 소요기간의 중앙 값 = 12주) 그리고 25% 이상 증가가 때때로(0.8%) 나타났다.
장기 노출(최소 48주)로 치료 전 체중의 7% 이상, 15% 이상 그리고 25% 이상의 체중증가가 나타난 환자들이 매우 자주 관찰되었다.(각각, 64.4%, 31.7% 및 12.3%).
치매를 가진 고령 환자를 대상으로 한 임상시험들에서, 위약 투여와 비교하여 이 약 투여는 사망률과 뇌혈관 이상반응의 발현율 증가와 관련이 있었다.
폐렴과 요실금, 졸음, 말초부종, 졸음증, 체중증가, 무력증, 발열, 입안건조, 홍반, 환시, 체온상승 등은 자주 관찰되었다.
이 약을 리튬이나 발프로에이트와 병용 투여하였을 때, 증가(10% 이상)한 반응으로 진전, 구갈, 식욕증가, 체중증가가 보고되었다.
양극성 장애 환자를 대상으로, 재발예방을 위한 장기(12개월까지) 이 약 투여에서 39.9%의 환자에서 초기체중으로부터 7%이상의 체중증가가 나타났다.
체중증가의 정도와 임상적으로 유의한 체중증가를 나타낸 성인 환자들의 비율은 단기간 노출보다는 장기간 노출(최소 24주)에서 훨씬 큰 것으로 나타났다.
13 단기 치료(median duration: 22일)후, 치료 전 체중에 비해 7% 이상의 체중(kg) 증가를 나타내는 경우는 매우 자주 나타났고(40.6%-올란자핀 노출에서부터 7% 체중증가 소요기간의 중앙값 = 4주), 치료 전 체중의 15% 이상 증가도 자주 나타났으며(7.1%-올란자핀 노출에서부터 15% 체중증가 소요기간의 중앙값 = 19주), 25% 이상의 증가도 자주(2.5%) 나타났다.
장기노출로(최소 24주), 치료 전 체중에 비해 89.4%가 7%이상, 55.3%가 15% 이상 그리고 29.1%가 25% 이상의 체중증가를 나타내었다.
주요한 부작용은 체중증가(26.4%), 졸림(15.1%), 식욕항진(13.2%), 진정(5.4%), 과다수면증(5.2%)이었다.
흔한 부작용
(2) 임상시험에서, 기준시점의 혈당치가 140 mg/dL 이하인 환자에서 160 mg/dL 이상 200 mg/dL미만(잠재적인 과혈당을 암시)인 경우뿐만 아니라 200 mg/dL이상(잠재적인 당뇨를 암시)인 경우도 가끔 관찰되었다.
명시된 빈도 용어는 다음과 같다: 매우 자주(≥1/10), 자주(≥1/100에서 <1/10), 때때로(≥1/1,000에서 <1/100), 드물게(≥1/10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도불명(입수된 자료로부터 평가가 불가능함)
- 때때로 : 산증, 알칼린포스파타제 증가, 빌리루빈혈증, 탈수, 고콜레스테롤혈증, 고혈당, 고지혈증, 고요산혈증, 저혈당증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 하지부종, 상지부종, 고칼륨혈증, 일부 치명적 증례를 포함한 때때로 케톤산증 또는 혼수와 관련된 당뇨의 발현 또는 악화11
- 매우 자주 : 졸음, 현기증, 알츠하이머 질환이 있는 환자에서 비정상적인 보행, 불면증, 우울증
- 자주 : 어지러움, 정좌불능6, 파킨슨증6, 운동이상증6, 모든 추체외로 이상, 인격장애(비공격성 못마땅한 행동), 진전, 과다근육긴장증, 발음장애, 감각이상, 무감동, 혼동, 이상황홀감, 협동운동장애, 비정상적 꿈, 망상, 감정적 불안정성, 조증반응, 정신분열병 반응
- 때때로 : 운동불능증, 알코올 남용, 반사회적 반응, 조화운동 불능, CNS 자극, 톱니바퀴 경축, 헛소리, 치매, 이인증, 말더듬증, 말더듬11 , 얼굴마비, 감각저하, 운동감소증, 근육긴장 저하, 리비도 감소, 리비도 증가, 강박증상, 공포증, 신체화, 흥분제 남용, 혼미, 지연운동이상증11, 현훈, 금단증후군, 자살시도, 기억상실9, 발작(대부분의 증례에서 발작의 병력 또는 발작에 대한 위험 인자가 보고되었다.)11, 근육긴장이상(안구운동 포함)11, 하지불안증후군11
- 매우 자주: 기립성 저혈압10
- 자주 : 빈맥, 고혈압
- 때때로 : 저혈압 또는 실신을 동반하거나 동반하지 않는 서맥, 심방세동, 뇌혈관 사고, 울혈성 심부전, 심정지, 출혈, 편두통, 창백, 심계항진, 혈관확장, 심실주기외 수축, QTc 연장, 혈전색전증(폐 색전증 및 심정맥 혈전증 포함)
- 때때로 : 당뇨병
- 자주 : 변비와 구갈을 포함한 경증이고 일시적인 항콜린성 효과, 소화불량, 구토, 타액분비 증가
2 치료 전에는 공복에 정상 수치였으나(<5.56 mmol/L), 높은 수치로 상승함(≥ 7mmol/L).
3 공복 지질 수치(총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 중성지방)의 평균치 상승이 치료 전에 지질 조절이상(lipid dysregulation)의 증거가 없는 환자에서 더 크게 나타났다.
4 치료 전에는 공복에 정상 수치였으나(<5.17mmol/L) 높은 수치로 상승함(≥6.2mmol/L).
5 치료 전에 공복에 정상 수치이었으나(<1.69 mmol/L), 높은 수치로 상승함(≥2.26mmol/L).
6 임상시험에서 이 약 투여 환자에서의 파킨슨증과 근긴장이상 발현율은 수적으로 높았으나 위약투여군에 비해 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
이 약 투여군에서 파킨슨증, 정좌불능, 근긴장이상의 발현율은 용량을 조절한 할로페리돌 치료군보다
낮았다.
각 환자의 급성, 지연성 추체외로 운동 이상의 기존 병력에 대한 자세한 정보가 없어 현재 이 약이 지연운동이상증 그리고/또는 지연성 추체외로계 증후군을 적게 유발한다고 결론지을 수는 없다.
7 발한, 불면증, 진전, 불안, 구역, 구토와 같은 급성 증상들은 이 약을 갑자기 중단하였을 때 보고되었다
8 이 약을 투여한 9개의 위약 대조 임상시험(최장 12주) 분석 결과, 정상 기저 프로락틴 수치를 가진 이 약을 투여받은 환자의 약 30%에서 혈장 프로락틴의 농도가 증가하였다(위약군 10.5%).
9 유해사례는 올란자핀 통합 데이터베이스의 임상시험에서 확인 된 것이다.
10 올란자핀 통합 데이터베이스의 임상시험으로부터 측정된 값으로 평가되었다.
11 유해사례는 올란자핀 통합 데이터베이스를 이용하여 확인된 빈도와 함께 지속적인 시판 후 조사결과로부터 확인된 것이다.
12 유해사례는 올란자핀 통합 데이터베이스를 이용한 95% 신뢰구간의 상한선에서 평가된 빈도와 함께 지속적인 시판 후 조사결과로부터 확인 된 것이다.
2) 장기노출(최소 48주)
체중 증가, 혈당, 총 LDL/HDL 콜레스테롤 혹은 중성지방에서 유해하고, 임상적으로 유의한 변화를 나타낸 환자의 비율이 시간에 따라 증가하였다.
9∼12개월의 치료를 완료한 성인 환자에서, 평균 혈당 증가속도는 약 6개월 후에 둔화되었다.
3) 특수 모집단에 대한 추가 정보
파킨슨병 질환과 관련하여 약물(도파민 항진제)에 의해 유도된 정신병 환자들에 대한 임상시험에서, 파킨슨 증상 및 환각의 악화가 위약군 보다
양극성 조증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약과 발프로에이트를 병용하여 치료하였을 때, 4.1%에서 호중구감소증이 나타났다
: 이는 높은 발프로에이트 혈중 수치에 기인한 것일 수 있다.
이 약을 리튬이나 디발프로엑스와 병용하여 치료하였을 때, 급성치료기(6주까지)동안 환자 중 17.4%가 초기 체중으로부터 7% 이상 증가하였다.
4) 소아 및 청소년
청소년과 성인을 비교하기 위해 고안된 임상 시험은 실시되지 않았지만, 청소년을 대상으로 한 시험으로부터의 자료를 성인에 대한 시험과 비교하였다.
다음 표는 청소년 환자에게서(13∼17세) 성인 환자에 비해 더 높은 빈도로 보고된 이상반응 또는 청소년 환자에 대한 임상 시험에서만 확인된 이상반응을 요약한 것이다.
임상적으로 유의한 체중 증가(≥7%)는 성인에 비해 청소년 모집단에서 더 높은 빈도로 발생하는 것으로 나타났다.
각 빈도 분류 내에서, 이상 반응은 중대성이 높은 순서로 나타내었다.
명시된 빈도 용어는 다음과 같다
대사 및 영양
신경계
위장관계
간담도계
검사치에 대한 영향
14 치료 전에 공복에 정상 수준이었으나(<1.016mmol/L) 높은 수치로 상승(≥1.467mmol/L)하였고, 공복 중성 지방은 치료 전에 경계값 수준이었으나(≥1.016 mmol/L - <1.467 mmol/L) 높은 수치(≥1.467 mmol/L)로 변하였다.
16 정신분열병 또는 양극성장애 1형 (조증삽화 또는 혼재삽화) 청소년 환자를 대상으로 한 6주까지의 위약대조 올란자핀 단독요법 연구에서 위약환자의 7%, 올란자핀 환자의 47%에서 프로락틴 수치가 상승하였다.
올란자핀이 투여된 454명의 청소년 환자를 대상으로 한 임상시험 통합 분석에서 잠재적으로 관련성이 있는 임상적 증상은 월경 관련 증례(여성의 1% [2/168]), 성기능 관련 증례(여성 및 남성의 0.7% [3/454]), 유방관련 증례(여성의 2% [3/168], 남성의 2% [7/286])가 있었다.
5) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 6년 동안 8,500명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과 새롭게 보고된 알려지지 않은 이상반응은 다음과 같다