프리베나13주(폐렴구균 씨알엠(CRM197) 단백접합백신)

만 6-17세까지의 어린이 및 청소년에서 폐렴구균질환 발현율은 낮으나, 기저 동반이환을 가진 경우 이환율 및 사망률이 증가된다. 592명의 어린이 및 청소년을 대상으로 한 공개시험에서, 폐렴구균감염에 걸리기 쉬운 천식을 동반한 사람은 17.4%가 포함되어 있었으며, 이 약은 이 약에 포함된 13개 혈청형 모두에 대한 면역반응을 유도하였다.

생후 2, 4, 6개월의 기초접종 스케줄로 미숙아에 대한 면역반응을 평가하는 임상시험은 수행되지 않았다.

생후 2,3,4 개월 (기초접종) 및 12개월 (추가접종)의 스케줄로 미숙아 (임신기간 평균 31주. 범위 26-36주) 및 만삭아 (임신기간 평균 39주, 범위 37-42주) 각각 약 100명에 대한 임상시험을 수행하였다. 미숙아 및 만삭아에서의 면역반응은, 기초접종 1개월 후 폐렴구균 폴리사카라이드 IgG-결합 항체농도가 0.35 ug/ml 이상에 도달한 피험자 수로 비교하였다 (WHO 가이드라인에 따라 프리베나 13주와 프리베나(7가)의 면역원성 비교 시에 사용된 방법)

혈청형 5 (71.7%), 6A (82.7%), 6B (72.7%)을 제외하면, 85% 이상의 피험자가 기초접종 1개월 후 각 혈청형에 대해 0.35 ug/ml 이상의 IgG 결합 항체농도에 도달하였다. 3개 혈청형의 경우, 미숙아 중의 반응자 비율이 만삭아에 비해 유의하게 낮았다. 추가접종 약 1개월 후에는 혈청형 3을 제외하면, 모든 혈청형에서 위 기준에 도달한 피험자수가 97% 이상이었다. 혈청형 3의 경우, 미숙아에서 71%, 만삭아에서 79%였다. 미숙아에서 면역학적 기억이 모든 혈청형에 대해 유발되는지는 명확하지 않다.

일반적으로, 미숙아에서의 혈청형 특이적 IgG GMC는 만삭아보다 낮았다. 기초접종 후의 OPA GMT는 미숙아와 만삭아에서 서로 유사하였으며, 혈청형 5에 대해서는 미숙아에서 더 낮았다. 추가접종 후의 OPA GMT는 기본 접종 후에 비해, 유사하거나, 4개 혈청형 (4, 14, 18C, 19F)에 대해서는 낮았다. 또한, 추가접종 후 OPA GMT는 기초접종 후에 비해, 미숙아에서는 13개 중 6개 혈청형에 대해 통계학적으로 유의하게 높았던 데 비해, 만삭아에서는 13개 중 10개 혈청형에 대해 높았다.

프랑스, 이탈리아, 영국, 미국, 레바논, 이집트, 사우디아라비아에서 수행된 공개투여, 단일군 시험에서 이 약을 6개월 간격으로 2회 접종하였다. 6세 이상, 18세 미만의 겸상적혈구 질환 환자로, 시험참여 최소 6개월 전에 1회 이상의 23가 폐렴구균 폴리사카라이드 백신을 접종받았던 소아 및 청소년을 대상으로 하였다.

첫 백신 접종 후, 이 약은 항체 반응을 유도하였으며 (IgG GMC 및 OPA GMT로 측정), 백신접종 이전과 비교 시 통계학적으로 유의하게 더 높았다. 두 번째 접종 후의 면역 반응은 첫 접종 이후와 유사하였다. 두 번째 접종 1년 후 항체 수준은 (IgG GCM 및 OPA GMT로 측정) 첫접종 이전과 수치가 유사했던 혈청형 3, 5에서는 제외하면, 모두 이 약의 첫 접종 이전보다 높은 수준으로 유지되었다.

18세 이상의 HIV 감염 성인 (CD4 ≥200 cells/μL, 바이러스 부하 <50,000 copies/mL, 활동성 AIDS 관련 증상이 없는 경우)으로서, 최소 6개월 이전에 23가 폐렴구균 폴리사카라이드 백신 접종경험이 있는 환자를 대상으로, 이 약을 3회 (임상 참여 시, 첫 회 접종 6개월 후 및 12개월 후) 접종하는 임상시험이 실시되었다.

각 접종 약 1개월 후에 면역반응을 평가하였고, 231-255명이 평가 가능하였다. 첫 접종 후, 이 약은 항체 반응을 유도하였으며 (IgG GMC 및 OPA GMT로 측정), 백신 접종 이전과 비교 시 통계학적으로 유의하게 더 높았다. 두 번째 및 세 번째 접종 후의 면역 반응은 첫 접종 후와 유사하거나 더 높았다. 이전에 23가 폐렴구균 폴리사카라이드 백신 접종경험이 있는 환자는 1회인 경우가 162명, 2회인 경우 143명, 2회 초과인 경우 26명이었다. 2회 이상 23가 폐렴구균 폴리사카라이드 백신 접종경험이 있는 환자에서도, 1회 접종경험이 있는 환자와 비교 시 유사한 면역 반응을 나타내었다.

HIV 감염 소아 및 성인 (CD4 ≥200 cells/μL, 바이러스 부하 <50,000 copies/mL, 활동성 AIDS 관련 증상이 없는 경우, 이전에 이 약 3회 접종으로 폐렴구균 백신 투여 경험이 없는 경우)을 대상으로 임상시험을 수행하였다. 일반적 권고에 따라, 이후 23가 폐렴구균 폴리사카라이드 백신이 1회 접종되었다. 이 약은 1개월 간격으로 접종하였다. 면역반응은 각 백신접종 약 1개월 후에, 259-270명의 평가가능한 피험자에서 평가하였다. 첫 접종 이후, 이 약은 항체반응을 유도하였으며 (IgG GMC 및 OPA GMT로 측정), 백신 접종 이전과 비교 시 통계학적으로 유의하게 더 높았다. 두 번째 및 세 번째 접종 후의 면역 반응은 첫 접종 후와 유사하거나 더 높았다.

조혈모세포를 이식받은 소아 및 성인 (2세 이상. 림프종 및 골수종의 경우 기저질환에 대해 혈액학적으로 완전완화 또는 매우 경과가 좋은 부분완화 상태인 경우), 이 약을 최소 1개월 간격으로 3회 접종받았다. 첫 접종은 조혈모세포이식 후 3-6개월 이내에 투여받았다. 4번째 접종 (추가접종)은 3번째 접종 6개월 이후에 투여받았다. 일반적 권고에 따라, 이 약 4번째 접종 이후 23가 폐렴구균 폴리사카라이드 백신이 1회 접종되었다. 면역반응은 각 백신접종 약 1개월 후에, 168-211명의 평가가능한 피험자에서 평가하였다. 각 접종 이후, 이 약은 항체반응을 유도하였다. 4번째 접종 이후 3번째 투여와 비교 시 모든 혈청형에 대해 면역반응이 유의적으로 더 증가하였다. 이 시험에서는 기능적 항체반응 (OPA titer)는 측정되지 않았다.

운전 및 기계 사용에 대한 이 약의 영향은 없거나 무시할 수 있다.

그러나, 2. 이상사례 항의 일부 약물이상반응들이 운전 및 기계조작에 일시적으로 영향을 미칠 수 있다.

6주 이하의 소아에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

이 약은 고령자에 투여 시 안전하며 면역원성이 있다.

7개의 임상시험에서 이 약을 투여받은 48,806명의 성인 중에서 65~74세의 고령자는 30,793명 (63.1%)였으며 75세 이상의 고령자는 14,498명 (29.7%)이었다. 65~74세의 고령자와 75세 이상의 고령자 간에 임상적으로 유의한 안전성 또는 면역원성 차이는 없었다. 다만, 65세 이상에서 이 약의 항체반응은 50-59세의 항체반응과 비교하여 낮았다.

이 약은 과량투여는 프리필드시린지 제형이기 때문에 발생할 가능성이 거의 없다. 그러나 영아 및 어린이에서 이 약의 다음 투여가 권장된 간격보다 더 가깝게 투여된 것으로 정의되는 과량투여 사례가 보고된 바 있다. 대체로 과량투여시의 약물이상반응은 이 약의 권장된 소아 투여 스케쥴에서 보고된 것과 일치하였다.

1995년부터 1998년 기간에 미국에서 실시된 5세 미만의 소아 임상에서, 폐렴구균단백접합7가 백신의 폐렴예방효과는 PP분석군에서 30.3%, ITT분석군에서 25.5%였다.

프랑스에서 실시된 중이염 환아에 대한 관찰연구에서 프리베나 도입 및 이후 이 약의 도입 후의 폐렴구균혈청형의 비인두집락에 대한 변화가 평가되었다. 이 약은 이 약에 포함된 6개의 추가혈청형 및 혈청형6C에 대한 비인두집락을 유의하게 감소시켰으며, 프리베나와 비교 시 혈청형 6C, 7F, 19A에 대한 비인두집락을 유의하게 감소시켰다. 3에 대한 비인두집락의 감소가 관찰되었으며 (2.5% vs. 1.1%; p=0.1), 혈청형 1 및 5에 대한 감소는 관찰되지 않았다.

이스라엘에서 이 약 또는 프리베나를 2, 4, 6, 12개월에 투여받은 영아에서 폐렴구균백신 예방접종이 비인두집락의 획득에 미치는 영향에 대해 무작위 맹검 연구를 통해 조사되었다. 이 약은 6개 추가혈청형 및 혈청형 6C에 대한 비인두집락을 유의하게 감소시켰다. 또한 혈청형 1, 6A, 6C, 7F, 19A 각각 및 합산 시 프리베나에 비해 비인두집락을 유의하게 감소시켰다. 혈청형 3 및 혈청형 5는 영향을 평가하기에는 집락이 드물어 감소가 관찰되지 않았다. 7개 공통혈청형 중 6개에 대해서는 두 백신에서 유사한 비인두집락 획득율을 보였으며, 혈청형 19F에 대해서는 유의한 감소가 관찰되었다.

네덜란드에서 약 4년간 수행된 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 시험 (CAPiTA)에서 백신유형(VT) 폐렴구균 지역사회획득폐렴(CAP) 및 침습성 폐렴구균 질환(IPD)에 대한 이 약의 유효성이 평가되었다. 만 65세 이상의 피험자 총 84,496명이 1:1 무작위배정으로 이 약 또는 위약 단회용량을 투여받았다; 42,240명의 피험자는 이 약으로, 42,256명의 피험자는 위약으로 접종을 진행했다.

일차목적은 확인된 VT-CAP 첫번째 발병의 예방에 대한 이 약의 유효성을 입증하는 것이었다. 이차목적은 다음 질환의 첫 발병 예방에 대한 이 약의 유효성을 입증하는 것이었다; 1) 비균혈성/비침습성(non-bacteraemic/ non-invasive, NB/NI) VT-CAP의 확인 및 2) VT-IPD.

의심되는 폐렴 및 IPD에 대한 조사가 백신접종 직후부터 시작되어, 미리 정의된 수의 사례가 확인될 때까지 계속되었다. 백신접종 후 14일 이내에 증상이 있는 CAP 또는 IPD 발생 피험자는 모든 분석에서 제외되었다.

피험자별 추적관찰 기간의 중앙값은 3.93년(0−4.95년)이었다. 이 약은 VT-폐렴구균 CAP, 비균혈성/비침습성(NB/NI) VT-폐렴구균 CAP, VT-IPD 첫번째 발병의 예방에 통계적으로 유의한 백신유효성(VE)이 입증되었다(표5).

[표 5] 일차 및 이차 유효성 평가변수에 대한 백신 유효성 - 임상시험계획서 모집단 별 (Per-protocol population)

백신 그룹

프리베나13

위약

n=42240

n=42256

유효성 평가변수

총

발병 수

n

n

VE(%)

(95.2% CI1))

p-값

일차 평가변수:

확인된 VT-폐렴 구균 CAP2) 첫 사례

139

49

90

45.6

(21.8, 62.5)

0.0006

이차 평가변수:

확인된 NB/NI VT-폐렴구균 CAP3) 첫 발병

93

33

60

45

(14.2, 65.3)

0.0067

이차 평가변수:

VT-IPD4) 첫 발병

35

7

28

75

(41.1, 90.9)

0.0005

이 약은 다음의 백신 항원에 대한 단독백신 또는 혼합백신과 병용투여 가능하다: 디프테리아, 파상풍, 무세포성 또는 전세포 백일해, B형 인플루엔자균, 불활성화 소아마비, A형 간염, B형 간염, 혈청형 C 수막구균, 홍역, 볼거리, 풍진, 수두, 로타바이러스.

현재로서는 다른 백신과의 병용투여에 대한 연구자료가 없다.

다른 백신과의 병용 투여에 관련해서는 알려진 자료가 없다.

1년 이내에 23가 폐렴구균 폴리사카라이드 백신을 투여받은 적이 있는 성인에서, 없는 경우에 비해 이 약의 면역반응이 감소되어 나타난다.

23가 폐렴구균 폴리사카라이드 백신 투여 경험이 없는 만 50-59세 및 만 65세 이상 성인에서 수행된 2개 임상시험에서 이 약은 3가 비활성화 인플루엔자 백신과 병용투여 할 수 있음이 입증되었다. 인플루엔자백신에 포함된 세 항원에 대한 반응은 인플루엔자 백신 단독투여 시와 이 약과 병용투여 시 서로 동등하였다.

이 약을 3가 비활성화 인플루엔자 백신과 병용투여 시, 이 약에 대한 면역반응은 이 약 단독투여시 보다 낮았다. 이에 대한 임상적인 유의성은 알려지지 않았다.

이 약을 4가 비활성화 인플루엔자 백신과 병용투여 시 인플루엔자 백신에 포함된 4개 균주에 대한 면역반응은 4가 비활성화 인플루엔자 백신 단독투여 시 보다 열등하지 않았다.

3가 백신의 병용투여 시와 마찬가지로, 이 약과 4가 비활성화 인플루엔자 백신의 병용투여 시, 일부 폐렴구균 혈청형에 대한 면역반응은 낮았다.