시험약의 중단이 요구되었던 가장 흔한 이상반응은 두 약물 모두 출혈이었다(프라수그렐 투여군 2.5%, 클로피도그렐 투여군 1.4%).
가장 흔한 출혈 부위는 위장관 출혈이었고(프라수그렐 투여군 1.7%, 클로피도그렐 투여군 1.3%), 가장 많이 보고된 출혈 부위는 동맥 천자 부위였다(프라수그렐 투여군 1.3%, 클로피도그렐 투여군 1.2%)
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
기타 부작용
이 약의 안전성은 경피적 관상동맥중재술(PCI)이 예정된 급성관상동맥증후군 환자 6741명을 대상으로 14.5개월(중앙값)의 기간 동안 이 약(프라수그렐)을 투여한 3상 임상시험(TRITON-TIMI 38)에서 평가되었다.
이 약은 부하용량으로 60mg 단회 경구투여 후 유지용량으로 1일 1회 10밀리그램 투여하였으며, 대조약으로 클로피도그렐(부하용량으로 300밀리그램 단회 경구투여 후 유지용량으로 1일 1회 75밀리그램을 투여하였다.
이 시험에 참여한 모든 피험자에게 아스피린을 함께 투여하였으며, 이 중 5802 명은 6개월 이상 투여하였고, 4136명은 1년 이상 투여하였다.
이상반응으로 인한 임상시험 중단율은 프라수그렐 투여군에서 7.2%, 클로피도그렐 투여군에서 6.3%였다.
⦁ 출혈
1) 비-CABG 관련 출혈
3상 임상시험에서 관상동맥우회술(CABG)과 관련이 없는 출혈의 발생율은 표1과 같다.
불안정형 협심증/비-ST 분절 상승 심근경색 및 전체 급성관상동맥증후군 환자에서 생명을 위협하는 출혈 및 치명적인 출혈을 포함한 비-CABG 관련 TIMI 대출혈 또는 소출혈의 발생율은 클로피도그렐 투여군에 비해 이 약 투여군에서 통계적으로 유의하게 더 높았으며, ST분절 상승 심근경색 환자군에서는 투여군간 유의한 차이가 없었다.
표1.
비-CABG 관련 출혈의 발생율a (환자의 %).
발생율
전체 관상동맥증후군
불안정성 협심증/비ST 분절 상승 심근경색
ST-분절 상승 심근경색
프라수그렐b
+아스피린
(N=6741)
클로피그렐b
+아스피린
(N=6716)
프라수그렐b
+아스피린
(N=5001)
클로피그렐b
+아스피린
(N=4980)
프라수그렐b
+아스피린
(N=1740)
클로피그렐b
+아스피린
(N=1736)
TIMI 대출혈c
2.2
1.7
2.2
1.6
2.2
2.0
⦁ 생명을 위협하는 출혈d
1.3
0.8
1.3
0.8
1.2
1.0
- 치명적
0.3
0.1
0.3
0.1
0.4
0.1
- 증상성 두개내 출혈 (ICH)e
0.3
0.3
0.3
0.3
0.2
0.2
- 수축촉진제가 요구
0.3
0.1
0.3
0.1
0.3
0.2
- 수술적 중재가 요구
0.3
0.3
0.3
0.3
0.1
0.2
- 수혈 요구(≥ 4 units)
0.7
0.5
0.6
0.3
0.8
0.8
TIMI 소출혈f
2.4
1.9
2.3
1.6
2.7
2.6
a TIMI 분류기준에서 정한 정의에 따라 판정하였다.
b 기타 표준 요법은 적절하게 사용하였다.
c 모든 두개내 출혈 또는 헤모글로빈이 5g/dL 이상 감소와 관련된 임상적으로 명백한 출혈을 의미한다.
d 생명을 위협하는 출혈은 TIMI 대출혈의 하위 분류로, 환자들은 중복 평가될 수 있다.
e ICH ; intracranial haemorrhage.(두개내 출혈)
f 3 g/dL ≤ 헤모글로빈 < 5 g/dL의 감소와 관련된 임상적으로 명백한 출혈을 의미한다.
2) 체중과 연령을 고려한 출혈
3상 임상시험에서 연령 및 체중에 따른 비-CABG-관련 TIMI 대출혈 또는 소출혈 발생율은 표2와 같다:
표2.
체중과 연령에 따른 비-CABG 관련 출혈 발생율 (%)
구분
프라수그렐 + 아스피린
클로피도그렐 + 아스피린
연령 ≥ 75 세
(N = 1785)
9.0 %
(치명적인 출혈 1.0 %)
6.9 %
(치명적인 출혈 0.1 %)
연령 ＜ 75 세
(N = 11672)
3.8 %
(치명적인 출혈 0.2 %)
2.9 %
(치명적인 출혈 0.1 %)
체중 ＜ 60 킬로그램
(N = 664)
10.1 %
(치명적인 출혈 0 %)
6.5 %
(치명적인 출혈 0.3 %)
체중 ≥ 60 킬로그램
(N = 12672)
4.2 %
(치명적인 출혈 0.3 % )
3.3 %
(치명적인 출혈 0.1 %)
체중이 60 킬로그램 이상이고 75세 미만인 환자에서, 비-CABG 관련 TIMI 대출혈 또는 소출혈의 발생율은 프라수그렐 투여군에서 3.6%, 클로피도그렐 투여군에서 2.8%였으며, 치명적인 출혈의 발생율은 프라수그렐 투여군에서 0.2%, 클로피도그렐 투여군에서 0.1%였다.
3) CABG-관련 출혈
3상 임상시험에서, 437명의 환자들이 임상시험 도중에 관상동맥우회술(CABG)을 받았다.
관상동맥우회술과 관련된 TIMI 대출혈 또는 소출혈의 발생율은 프라수그렐 투여군에서 14.1%, 클로피도그렐 투여군에서 4.5%였다.
프라수그렐을 투여한 환자에서 출혈 위험성이 더 높은 것은 시험약의 마지막 투여일로부터 최대 7일간 지속되었다.
표3.
CABG-관련 출혈 발생율 (%)
발생율
프라수그렐 + 아스피린
(N = 213)
클로피도그렐 + 아스피린
(N = 224)
TIMI 대출혈
11.3 %
3.6 %
- 치명적
0.9 %
0 %
- 재수술
3.8 %
0.5 %
- 수혈 요구(≥ 5 units)
6.6 %
2.2 %
- 두개내 출혈 (ICH)
0 %
0 %
TIMI 소출혈
2.8 %
0.9 %
관상동맥우회술 전 3일 이내에 이 약 또는 대조약을 투여한 환자에서, TIMI 대출혈 또는 소출혈의 발생율은 프라수그렐 투여군에서 26.7% (45명 중 12명)인 반면, 클로피도그렐 투여군에서 5.0%(60명 중 3명)이었다.
관상동맥우회술 전 4일 내지 7일 이내에 이 약 또는 대조약의 마지막 용량을 투여받은 환자에서의 출혈 발생율은 프라수그렐 투여군에서 11.3% (80명 중 9 명), 클로피도그렐 투여군에서 3.4% (89명 중 3명)였다.
투약 중단 후 7일 경과시 관상동맥우회술 관련 출혈의 발생율이 투여군 간에 유사하였다.
4) 비-ST 분절 상승 심근경색 환자에서의 부하용량 투여 시점 관련 출혈
무작위 배정 후 2~48시간 이내에 관상동맥조영술이 예정된 비-ST 분절 상승 심근경색 환자를 대상으로 한 임상시험(ACCOAST 시험) 결과, 관상동맥조영술을 시행하기 평균 4시간 전에 프라수그렐 30mg을 투여 받고, 이어서 관상동맥중재술(PCI) 시점에 30mg을 추가로 투여 받은 환자(n=2037)는 관상동맥중재술(PCI) 시점에 부하용량 60 mg을 투여 받은 환자(n=1996)에 비하여 비-CABG 수술 전후 출혈 위험이 증가하고 추가적인 이익은 없었다.
7일 동안 발생한 비-CABG관련 TIMI 출혈의 발생율(%)은 다음과 같다.
관상동맥조영술 전 프라수그렐 투여군a
(N=2037)
관상동맥중재술(PCI)시점 프라수그렐 투여군
(N=1996)
TIMI 대출혈b
1.3
0.5
⦁ 생명을 위협하는 출혈c
0.8
0.2
- 치명적
0.1
0.0
- 증상성 두개내 출혈 (ICH)d
0.0
0.0
- 수축촉진제가 요구
0.3
0.2
- 수술적 중재가 요구
0.4
0.1
- 수혈 요구(≥ 4 units)
0.3
0.1
TIMI 소출혈e
1.7
0.6
a 기타 표준 요법은 적절하게 사용되었다.
임상시험계획서에 따라 모든 환자에게는 아스피린이 투여되었고, 프라수그렐 유지용량이 매일 투여되었다.
b 모든 두개내 출혈 또는 헤모글로빈이 5g/dL 이상 감소와 관련된 임상적으로 명백한 출혈을 의미한다.
c 생명을 위협하는 출혈은 TIMI 대출혈의 하위 분류로, 환자들은 중복 평가될 수 있다.
d ICH ; intracranial haemorrhage.(두개내 출혈)
e 3 g/dL ≤ 헤모글로빈 < 5 g/dL의 감소와 관련된 임상적으로 명백한 출혈을 의미한다.
5) 이상반응으로 보고된 출혈
3상 임상시험에서 이상반응으로 보고된 출혈 사건은 다음과 같다.
프라수그렐 + 아스피린
클로피도그렐 + 아스피린
코피
6.2%
3.3%
위장관 출혈
1.5%
1.0%
객혈
0.6%
0.5%
피하의 혈종
0.5%
0.2%
시술 후 출혈
0.5%
0.2%
후복막 출혈
0.3%
0.2%
망막 출혈
0.0%
0.01%
⦁ 종양
3상 임상시험에서 새롭게 진단받은 종양이 프라수그렐 투여군에서 1.6%, 클로피도그렐 투여군에서 1.2% 보고되었으며, 두 군간 차이는 주로 결장 및 폐에서 나타났다.관상동맥중재술(PCI)을 받지 않은 급성관상동맥증후군 환자를 대상으로 한 다른 3상 임상시험에서 종양에 대한 정보가 전향적으로 수집되었다.
새롭게 진단받은 종양이 프라수그렐 투여군에서 1.8%, 클로피도그렐 투여군에서 1.7% 보고되었으며, 두 군간 차이는 주로 결장에서 나타났다.
결장 종양의 발견율은 프라수그렐 투여군에서 0.3%, 클로피도그렐 투여군에서 0.1% 보고되었으며, 대부분 위장관내 출혈 또는 빈혈 검사 시 발견되었다.
종양 발견에 대한 시험약의 연관성 유무는 명확하지 않고, 상기 보고가 출혈로 인한 종양 발견의 증가로 인한 것인지 무작위 발생의 결과인지는 명확하지 않다.
⦁ 다른 이상반응
3상 임상시험에서 보고된 기타 중요한 비출혈성 이상반응은 다음과 같다.
프라수그렐 + 아스피린
클로피도그렐 + 아스피린
0.06%
0.04%
빈혈
2.2%
2.0%
비정상적인 간기능
0.22%
0.27%
알레르기 반응
0.36%
0.36%
혈관부종
0.06%
0.04%
또한 이 약 투여시 2.5% 이상 보고된 이상반응은 다음과 같다.
프라수그렐 + 아스피린
클로피도그렐 + 아스피린
고혈압
7.5 %
7.1%
고콜레스테롤혈증/고지혈증
7.0%
7.4%
두통
5.5%
5.3%
요통
5.0%
4.5%
4.9%
4.5%
구역
4.6%
4.3%
어지러움
4.1%
4.6%
기침
3.9%
4.1%
저혈압
3.9%
3.8%
피로
3.7%
4.8%
비 심인성 흉통
3.1%
3.5%
심방세동
2.9%
3.1%
서맥
2.9%
2.4%
백혈구 감소증
(< 4 x 109 WBC/L)
2.8%
3.5%
발진
2.8%
2.4%
발열
2.7%
2.2%
말초혈관 부종
2.7%
3.0%
사지 통증
2.6%
2.6%
설사
2.3%
2.6%
3상 임상시험에서 일과성허혈발작(TIA) 또는 뇌졸중의 병력이 있거나 없는 환자의 뇌졸중 발생율은 다음과 같았다:
TIA 또는 뇌졸중 병력
프라수그렐 + 아스피린
클로피도그렐 + 아스피린
예 (N = 518)
6.5% (2.3% ICH*)
1.2% (0% ICH*)
아니오 (N = 13090)
0.9% (0.2% ICH*)
1.0% (0.3% ICH*)
* ICH : intracranial haemorrage (두개내 출혈)
● 국외 시판 후 경험에서의 이상반응
혈액 및 림프계: 혈전성 혈소판 감소성 자색반증(TTP)
면역계: 혈관부종을 포함한 과민반응
● 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,110명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 25.43% (791/3,110명, 총 1,325건)로 보고되었다.