이 약의 주성분이나 부형제에 대해 과민증이 있는 환자
1) 간장애 환자: 간장애 환자에서 파조파닙의 안전성과 약동학은 충분히 확립되지 않았다. 이 약의 임상시험에는 총 빌리루빈이 정상치상한(ULN)의 1.5배 이하이고, AST 및 ALT가 정상치상한의 2배 이하인 환자가 포함되었다. 간장애 환자를 대상으로 진행중인 임상약리시험의 중간분석 결과, 중등증의 간장애 환자에서의 최대내약용량은 1일 200mg이었다. 중증의 간장애 환자를 대상으로 한 임상 자료는 없다.
2) QT 간격 연장경험이 있거나 가능성이 있는 환자
이 약을 투여하는 동안 간부전(사망 포함)이 보고되었다. 이 약의 임상시험에서 혈청아미노전이효소(ALT, AST)와 빌리루빈의 증가를 포함한 간독성이 관찰되었다. 대부분의 경우는 알칼린포스파타아제 또는 빌리루빈의 상승 없이 ALT 및 AST의 단독 상승이 보고되었다. 60세 이상 환자들에서, ALT 정상치상한(ULN) 3배 초과 상승 발생 위험이 높다. 일부는 중증이고 치명적이었으며, 등급에 관계없이 모든 아미노전이효소의 상승은 대부분 투여 초기에 나타났다(92.5%가 첫 18주에 나타남). 등급은 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3 (NCI CTCAE)을 따른다. 이 약의 신세포암 단일요법 임상시험에서, ALT가 정상치상한(ULN)의 3배를 초과한 경우는 이 약을 투여 받은 환자의 14%(138/977명)에서, ALT가 정상치상한(ULN)의 8배를 초과한 경우는 4%(40/977명)에서 보고되었다. 알칼린포스파타아제에 관계없이 ALT가 정상치상한(ULN)의 3배를 초과하고 동시에 빌리루빈이 정상치상한(ULN)의 2배를 초과한 경우는 1%(13/977명)에서 일어났다. 0.2%(2/977명)의 환자가 질병 진행과 간부전으로 사망하였다.
이 약의 연조직육종 임상시험에서, ALT가 정상치상한(ULN)의 3배를 초과한 경우는 이 약을 투여 받은 환자의 18%(42/240명)에서, ALT가 정상치상한(ULN)의 8배를 초과한 경우는 이 약을 투여 받은 환자의 5%(13/240명)에서 보고되었다. 알칼린포스파타아제가 정상치상한(ULN)의 3배 초과 없이 ALT가 정상치상한(ULN)의 3배를 초과하고 동시에 빌리루빈이 정상치상한(ULN)의 2배를 초과한 경우는 이 약을 투여 받은 환자의 2%(4/240명)에서 보고되었다.
① 이 약의 투여를 시작하기 전, 그리고 투여 3,5,7,9 주에 혈청 간수치를 모니터링 한다. 그 후 3개월과 4개월 시점, 그리고 임상적 필요에 따라 혈청 간수치를 모니터링 해야 하며, 4개월 이후에도 정기적인 모니터링은 계속되어야 한다. 다음의 ②~④는 총 빌리루빈 기저치가 정상치 상한의 1.5배 이하이고 AST 및 ALT의 기저치가 정상치 상한의 2배 이하인 환자를 대상으로 한다.
② ALT가 단독으로 정상치상한의 3배에서 8배까지 상승된 환자는 ALT가 1 등급 (NCI CTCAE) 또는 기저치로 되돌아 갈 때까지 간기능을 매주 모니터링하면서 이 약의 투여를 계속할 수 있다.
③ ALT가 단독으로 정상치상한의 8배를 초과하여 상승된 환자는 ALT가 1 등급 (NCI CTCAE) 또는 기저치로 되돌아 갈 때까지 이 약의 복용을 중지해야 한다. 만일 이 약의 재투여에 대한 잠재적 유익성이 간독성에 대한 위험성을 상회하는 것으로 고려된다면, 400mg 이하의 감량된 용량으로 이 약을 재투여하고 8주간 매주 혈청 간수치를 측정한다. 이 약을 재투여한 이후에 ALT가 정상치상한의 3배를 초과하여 상승한다면, 이 약의 투여를 영구히 중단해야 한다.
④ ALT가 정상치상한의 3배를 초과하여 상승하고 동시에 빌리루빈이 정상치상한의 2배를 초과하여 상승한다면, 이 약의 투여를 영구히 중단하고, 1 등급 (NCI CTCAE) 또는 기저치로 되돌아 갈 때까지 환자를 모니터링 해야 한다(‘용법용량’ 및 ‘1. 경고’ 항 참조). 파조파닙은 UGT1A1(Uridinediphosphate Glucuronosyl Transferase 1A1)의 저해제이다. 질베르 증후군(Gilbert’s syndrome) 환자에서는 경증의 간접(비포합형) 고빌리루빈혈증이 관찰될 수 있다. 경증의 간접 고빌리루빈혈증이 있고, 질베르 증후군이 있는 것으로 알려져 있거나 의심되고, ALT가 정상치상한의 3배를 초과하여 상승한 환자는 ALT 단독 상승 환자에 대한 권장사항에 따라 관리되어야 한다.
이 약과 심바스타틴과의 병용투여는 ALT 상승 위험을 증가시키므로 주의하여 이루어져야 하고, 면밀히 모니터링 되어야 한다.
경증 간장애 환자에게 이 약을 1일 1회 800mg 투여할 것을 권고하는 것과 중등증의 간장애 환자에서 최초 시작 용량을 1일 200mg으로 감량하는 것 이외에, 간장애를 사전에 동반한 환자에 대하여 치료 중의 혈청 간 검사 결과를 기초로 한 이 약의 용량조절 지침은 확립되지 않았다.
2) QT 연장 및 Torsade de pointes
이 약의 신세포암 임상시험에서 환자의 2% 미만(11/586명)에서 일상적인 심전도 모니터링시 QT 연장(≥500 msec)이 확인되었다. 이 약의 단일요법 임상시험에서는 이 약을 투여 받은 환자의 1% 미만(2/977명)에서 Torsade de pointes가 나타났다. QT 간격 연장의 병력이 있는 환자들, 심부정맥 약물이나 QT 간격을 연장시킬 수 있는 다른 약물을 복용하는 환자들, 그리고 관련된 선재성 심장질환이 있는 환자들은 이 약을 주의하여 사용해야 한다. 이 약을 사용할 때에는 투여시작 전 및 주기적인 심전도 모니터링 시행과 정상범위 내의 전해질(예, 칼슘, 마그네슘, 칼륨) 유지가 권장된다.
이 약의 신세포암 임상시험에서 출혈이 보고되었다(모든 등급 16%, 3~5 등급 2%). 치명적인 출혈은 0.9%(5/586명)에서 보고되었다. 연조직육종 임상시험에서, 이 약을 투여 받은 환자의 22%(53/240명)에서 출혈이 보고되었으며, 치명적인 출혈은 없었다.
이 약은 지난 6개월간 객혈, 뇌출혈 혹은 임상적으로 유의한 위장관 출혈의 병력이 있는 환자들에게 권장되지 않는다. 이 약은 출혈의 유의한 위험이 있는 환자들에게 신중히 투여되어야 한다.
동맥류 및 동맥박리는 이 약을 포함한 VEGF 경로 억제제와 관련하여 보고되었다. 고혈압 유무와 상관없이 VEGF 경로 억제제를 사용하는 환자에게 동맥류 및/또는 동맥박리가 나타날 수 있다. 고혈압 또는 동맥류 병력이 있는 환자에게 이 약으로 치료를 시작하기 전에 동맥류 및 동맥박리의 위험을 주의 깊게 고려해야한다.
이 약의 신세포암 임상시험에서 심근경색, 협심증, 허혈성 뇌졸중, 일과성 허혈발작이 관찰되었다(모든 등급 3%, 3~5 등급 2%). 치명적인 동맥혈전증이 0.3%(2/586명)에서 보고되었다. 이 약의 연조직육종 임상시험에서, 이 약을 투여받은 환자의 2%(4/240명)에서 심근경색 또는 심근허혈이, 0.4%(1/240명)에서 뇌혈관사고가 보고되었으며, 일과성 허혈발작 및 치명적인 동맥혈전증은 보고되지 않았다. 무작위배정 임상시험에서 이러한 이상반응은 위약군보다 이 약 투여군에서 더 빈번히 관찰되었다. 이 약은 이러한 이상반응에 대한 위험율이 높거나 병력이 있는 환자들에게는 주의하여 사용해야 한다. 투여 결정은 환자 개개인의 유익성/위험성에 대한 분석을 바탕으로 이루어져야 한다. 지난 6개월간 이러한 사건을 경험한 환자들은 이 임상연구에서 제외되었으며, 이 약은 이러한 환자들에게 권장되지 않는다.
이 약의 신세포암 임상시험에서 0.9%(5/586명), 연조직육종 임상시험에서 1%(4/382명)의 환자에게서 위장관 천공 또는 위장관루가 보고되었다. 치명적인 천공이 신세포암 임상시험의 0.3%(2/586명), 연조직육종 임상시험의 0.3%(1/382명)에서 보고되었다. 따라서 이 약 투여시 위장관 천공 또는 위장관루의 증상에 대해 모니터링 해야 하고, 위장관 천공 또는 위장관루의 위험이 있는 환자들에게는 신중히 투여해야 한다.
이 약의 임상시험에서, 고혈압 위기를 포함한 고혈압이 발생하였다. 이 약의 투여를 시작하기 전 혈압은 잘 조절되어야 한다. 치료를 시작한 이후 초기(이 약의 치료시작 이후 일주일 이내)에 혈압을 모니터링하고, 그 이후로 혈압 조절을 확인하기 위해 자주 모니터링 한다. 혈압은 표준 항고혈압제의 병용 투여 및 임상적으로 근거된 이 약의 용량감소 또는 중단으로 즉시 조절되어야 한다. 이 약을 투여받은 신세포암 환자의 47%에서 고혈압(수축기 혈압이 150mmHg 이상 또는 확장기 혈압이 100mmHg 이상)이 관찰되었다. 고혈압은 투여 초기에 나타난다(약 40%가 첫 9일 이내에 나타났고, 약 90%가 첫 18주내에 나타났음). 항고혈압제 투여와 이 약의 용량 감량에도 불구하고 고혈압 위기가 관찰되거나 고혈압이 중증이고 지속적인 경우에는 이 약의 투여를 중단해야 한다.
이 약의 신세포암 임상시험에서 환자의 4%(26/586), 연조직육종 임상시험에서 환자의 5%(20/382)에서 이상반응으로 갑상선기능 저하증이 보고되었다. 갑상선 기능 검사에 대한 사전 모니터링이 권장된다.
이 약이 상처회복에 어떤 영향을 미치는지에 대한 별도의 연구는 실시되지 않았다. 이 약과 같은 VEGFR(혈관내피성장인자 수용체) 저해제는 상처회복을 방해할 수 있으므로, 계획된 수술을 받기 전 최소 7일 동안은 이 약 투여를 중지한다. 수술 후 이 약의 재투여에 대한 결정은 적절한 상처회복에 대한 임상적 판단에 근거해야 한다. 벌어진 상처를 가진 환자는 이 약의 투여를 중단한다.
이 약의 신세포암 임상시험에서 단백뇨가 보고되었다(3 등급 <1%, 4 등급 <1%). 연조직육종 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자의 1%(2/240명)에서 단백뇨가 보고되었다. 이 약을 사용할 때에는 투여시작 전 및 주기적인 요검사가 권장되며, 단백뇨 악화를 모니터링 해야 한다. 4 등급의 단백뇨가 발생하거나 신증후군이 발생한 환자는 이 약의 투여를 중단한다.
방사선동위원소로 표지하여 경구 투여한 용량의 4% 미만이 뇨에서 회수되었다. 중증 신장애(CrCL < 30 ml/min)환자 또는 투석환자에서 이 약에 대한 투여 경험은 없으므로, 이런 환자에게는 주의하여 투여해야 한다. 이 약 및 대사체의 낮은 신장 배설을 고려할 때, 신장애가 파조파닙의 약물동력학에 미치는 임상적으로 관련된 영향은 없을 것으로 예측되며, 크레아틴 클리어런스가 30ml/min 이상인 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.
이 약의 임상시험에서, 울혈성 심부전, 감소된 좌심실박출률(LVEF)과 같은 심기능 장애가 발생되었다. 수니티닙과 이 약을 비교한 무작위배정 신세포암 임상시험에서, 좌심실박출률(LVEF)의 기저 측정치 및 추적 검사치가 있는 환자들 중, 심근 기능장애는 수니티닙을 투여 받은 환자 11%(42/369명)에서 관찰된 데 비하여, 이 약을 투여 받은 환자는 13%(47/362명)에서 관찰되었다. 각 치료군에서 울혈성 심부전은 0.5%의 환자에서 관찰되었다. 연조직육종 3상 임상시험에서는 울혈성 심부전은 이 약을 투여한 환자의 1%(3/240명)에서 보고되었다. 이 임상시험에서 투여 후 좌심실박출률을 측정한 환자에서 좌심실박출률의 감소는 위약을 투여 받은 환자의 5%(2/40명)에서 나타난 데 비하여, 이 약을 투여받은 환자는 11%(16/142명)에서 나타났다. 이 약을 투여받은 환자 16명 중 14명은 심장의 후부하를 증가시킴으로써 위험군의 환자들(예: 이전에 안트라사이클린 치료를 받았던 환자)에서 심기능 장애를 악화시킬 수 있는 고혈압을 동반하고 있었다. 혈압을 모니터링하고, 항고혈압제의 병용 및 이 약의 용량 조절(임상적 판단에 근거한 중단 및 감소된 용량에서의 재투여)로 즉시 조절하여야 한다. 울혈성 심부전의 임상적 징후 또는 증상에 대해 환자들을 신중히 모니터링 하여야 한다. 심기능 장애 위험이 있는 환자에서 좌심실박출률(LVEF)의 투여시작 전 및 주기적인 평가가 권장된다.
이 약의 임상시험에서 정맥 혈전 및 치명적인 폐색전을 포함한 정맥 혈전색전증이 발생하였다. 정맥혈전색전증은 신세포암 및 연조직육종 임상시험 모두에서 관찰되었으며 발생률은 신세포암 환자군(2%)에 비하여 연조직 육종 환자군(5%)에서 더 높았다.
14) 혈전미세혈관병증(TMA: Thrombotic microangiopathy)
혈전미세혈관병증은 이 약의 단독요법, 베바시주맙과의 병용요법, 토포테칸과의 병용요법에 대한 임상시험들에서 보고되었다. TMA가 발생된 환자에서는 이 약의 투여를 영구적으로 중단하여야 한다. 치료 중단 후 TMA 영향의 역전이 관찰되었다. 이 약은 기타 치료제들과의 병용투여에는 사용되지 않는다.
치명적인 결과가 나타난 일부 경우에서, 중증 감염(호중구 감소증을 동반한 또는 동반하지 않은) 건들이 보고되어 왔다.
이 약을 페메트렉시드(비소세포폐암), 라파티닙(자궁경부암), 또는 펨브롤리주맙(진행성 신세포암)과 병용투여한 임상시험들은 증가된 독성 및/또는 사망률에 대한 우려로 인하여 조기 종료되었으며, 이러한 치료법으로 안전하고 효과적인 병용 용량은 확립되지 않았다. 이 약은 기타 제제들과의 병용 투여에는 사용되지 않는다.
17) 가역성 후두부 뇌병증 증후군(PRES: posterior reversible encephalopathy syndrome)/ 가역성 후백질 뇌병증 증후군. (Reversible Posterior Leukoencephalopathy. Syndrome, RPLS)
PRES/RPLS가 이 약과 연관되어 보고되었다. PRES/RPLS는 두통, 고혈압, 발작, 기면, 혼동, 실명, 시력 및 신경계 장애와 함께 나타날 수 있으며 치명적일 수 있다. PRES/RPLS가 발생한 환자에서는 이 약의 투여를 영구적으로 중단하여야 한다.
18) 간질성 폐 질환(ILD: Interstitial Lung Disease)/폐렴
ILD는 치명적일 수 있으며, 이 약과 연관되어 보고되었다 (4. 이상 반응 참조). ILD/폐렴을 나타내는 폐 증상에 대하여 환자를 모니터링하고 ILD나 폐렴이 발생한 환자는 이 약을 중단하여야 한다.
CYP3A4나, P-gp(P-glycoprotein), 또는 BCRP(Breast Cancer Resistance Protein)에 대한 강력한 저해제와의 병용은 파조파닙의 노출을 증가시킬 수 있는 위험이 있으므로 피해야 한다(6. 상호작용 참조). CYP3A4나 P-gp, 또는 BCRP를 저해할 가능성이 없거나 적은 대체 병용약물을 선택하는 것이 고려되어야 한다.
20) 종양용해증후군(TLS: Tumor Lysis Syndrome)
이 약을 투여 받은 환자 중에서 치명적인 사례를 포함하는 TLS 사례가 보고되었다(4. 이상반응 참조). 빠르게 성장하는 종양이 있거나, 높은 종양 부하, 신기능장애, 또는 탈수증이 있는 환자에게서 일반적으로 TLS의 위험이 있다. 이 약의 투여 시작 전 고요산혈증 치료 및 정맥 수분 공급과 같은 예방적 조치가 고려되어야 한다. TLS 위험성이 있는 환자는 임상적인 징후에 따라 면밀히 모니터링 및 치료 받아야 한다.
이 약은 사람 남성 및 여성에서 수태능을 손상시킬 수 있다. 랫드를 대상으로 한 암컷 생식독성 시험에서 암컷 수태능이 감소했다.
임부를 대상으로 한 충분하고 적절하게 평가된 임상시험은 이루어지지 않았다. 동물 시험에서 생식독성이 관찰되었다. 사람에 대한 잠재적 위험성은 알려지지 않았다. 임부의 임상적 상태가 이 약의 투여를 필요로 하는 경우 외에는 임신 기간 동안 이 약을 사용하지 않는다. 만약 이 약을 임신 중에 투여하거나 환자가 이 약을 복용하는 중에 임신하였다면, 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려야 한다.
•여성피임 : 가임 여성은 이 약의 투여 기간 중 및 투여 중단 후 2주 동안 적절한 피임법을 사용하고 이 약의투여를 받는 동안 임신이 되는 것을 피하도록 한다.(‘경고’ 항 참조)
•남성피임 : 임신 중이거나, 임신 가능성이 있는, 혹은 임신할 수 있는 여성과 성관계를 하는 남성 환자(정관수술 받은 환자 포함)는 파조파닙의 투여 기간 및 마지막 복용 후 최소 2주 동안 성관계 시 콘돔을 사용해야한다
수유 기간 동안의 이 약 사용의 안전성은 확립되지 않았다. 파조파닙이 모유로 이행되는지 여부는 알려지지 않았다. 많은 약물이 인체모유로 이행되며, 이 약으로 인해 수유아에서 중대한 이상반응의 가능성이 있으므로, 수유부에 대한 이 약 투여의 중요성을 고려하여 수유를 중단할지 또는 이 약 투여를 중단할지를 결정해야 한다. 이 약을 투여 받는 여성은 수유를 중단해야 한다.
이 약은 18세 이하의 소아 및 청소년에게는 권장되지 않는다.
파조파닙 225mg/m2(경구용현탁제)를 소아에게 투여했을 때, 약동학적 파라미터는(Cmax, Tmax 및 AUC) 성인에게 파조파닙800mg을 투여했을 때 보고된 것과 유사하였다. 이 결과는 파조파닙의 클리어런스, 표준화된 체표면적, 소아와 성인 간에 유의한 차이가 없음을 시사한다.
이 약의 작용기전은 생후 초기 발달 동안 기관 성장 및 성숙에 중대한 영향을 미치므로, 이 약은 24개월 미만의 소아 환자에게 투여되어서는 안 된다(‘11. 기타 6)’ 항 참조).
신세포암 치료에 대한 이 약의 임상시험에서, 196명의 피험자(33%)가 65세 이상이었으며, 34명의 피험자(6%)는 75세를 초과하였다. 고령 피험자와 젊은 피험자 간에 이 약의 안전성이나 유효성의 전반적인 차이는 관찰되지 않았다. 그 외 보고된 임상 경험에서 고령 환자 및 젊은 환자 간에 반응률의 차이는 확인되지 않았으나, 일부 고령자에서 감수성이 더 크게 나타났다.
2,000mg까지의 파조파닙 투여가 임상시험에서 평가되었다. 용량제한독성(3등급의 피로) 및 3 등급의 고혈압이 1일 2000mg 및 1000mg을 투여한 환자 3명 중 1명에서 각각 관찰되었다.
이 약의 과량투여에 대한 경험은 현재 제한적이다.
이 약의 과량투여시 처치는 일반적인 지지요법을 실시한다. 이 약의 과량투여시 특정 해독제는 없다. 임상 증상에 따라 추가적인 조치를 취한다. 파조파닙은 신장으로 유의하게 배설되지 않고 혈장 단백 결합이 높기 때문에, 혈액투석이 이 약의 제거를 촉진시킬 것으로 기대되지 않는다.
1) 파조파닙으로 수행된 2년간의 발암성 시험에서, 마우스에서 간 샘종의 증가, 랫드에서 십이지장 선암의 증가가 나타났다. 이러한 결과에 대해 설치류 특이 병태생리 및 기전을 고려할 때, 이 약을 투여하는 환자들에게 발암 위험 증가를 나타내는 것으로 고려되지 않는다.
2) 파조파닙은 유전독성 시험(in vitro Ames assay, 인간 말초 림프구 염색체 이상 분석, in vivo 랫드 소핵 분석)에서 유전적 손상을 유발하지 않았다.
3) 파조파닙은 사람의 수태능을 손상시킬 수 있다. ≥10mg/kg/day(AUC에 근거하여 사람 임상 노출의 약 0.2배) 용량을 투여한 암컷 랫드에서 배자 치사, 태자 체중 감소, 조기 재흡수, 착상 전 및 착상 후 소실 증가를 포함한 수태능 감소가 보고되었다. 13주간 ≥100mg/kg/day(AUC에 근거하여 사람 임상 노출의 약 1.4배) 용량을 투여한 마우스에서 황체 감소와 낭종 증가가 관찰되었고, 26주간 ≥300mg/kg/day (AUC에 근거하여 사람 임상 노출의 약 0.9배) 용량을 투여한 랫드에서 난소 위축이 관찰되었다. 또한, 최대 34주간 500mg/kg/day(AUC 에 근거하여 사람 임상 노출의 약 0.6배) 용량을 투여한 원숭이에서 황체 감소가 관찰되었다. 파조파닙은 수컷 랫드에서 교배나 수태능에 영향을 주지 않았다. 그러나, ≥3mg/kg/day 용량을 투여한지 15주 후, 정자 생성율 감소 및 고환 정자 농도 감소가, ≥30mg/kg/day 용량을 투여한지 15주 후, 부고환 정자 농도 감소가, ≥100mg/kg/day 용량을 투여한지 15주 후, 정자 운동성 감소가 관찰되었다. ≥30mg/kg/day(AUC 에 근거하여 사람 임상 노출의 약 0.4배) 용량을 투여한지 15 및 26주 후 고환 및 부고환 무게 감소가 관찰되었으며, 26주 후 고환 위축 및 퇴행이 무정액증, 정액 감소증 및 부고환의 체모양 변화와 함께 관찰되었다.
4) 랫드를 대상으로 한 독성 시험에서, 여러 조직 (뼈, 치아, 골수, 손발톱바닥, 생식기관, 혈액조직, 신장, 부신, 림프절, 뇌하수체, 및 췌장)에서 영향이 관찰되었고, 이는 VEGFR 저해 및/또는 VEGF 신호전달경로의 파괴와 일관되었으며, 3mg/kg/day(AUC 에 근거하여 사람 임상 노출의 약 0.1배) 용량을 투여시 몇몇 영향이 관찰되었다.
5) 간에 미치는 영향은 설치류에서의 간 아미노전이효소의 경도의 상승과 원숭이에서의 빌리루빈의 상승을 포함했으며, 연관된 조직병리학적 영향은 관찰되지 않았으며, 각각 사람 임상 노출의 약 0.1배와 0.6배에 해당하는 전신 노출을 유발하는 용량이었다.
6) 발육기 동물을 이용한 독성 시험 : 어린 랫드에게 사람 성인 AUC에 근거한 임상 노출의 약 0.1배의 용량으로, 분만 후 9일째부터 분만후 14일째까지(24개월 미만의 사람 연령 범위에 해당) 이 약을 투여하였을 때, 이 약은 사망 및 신장, 폐, 간 및 심장에서 비정상 기관 성장/성숙을 일으켰다. 어린 랫드에게 분만후 21일째부터 분만후 62일째까지 투여하였을 때(24개월 초과의 사람 연령 범위에 해당), 독성학적 결과는 비슷한 노출에서의 성인 랫드와 비슷하였으며, 뼈, 기관, 치아, 부신, 췌장, 위, 십이지장, 림프절, 수컷 유선 및 생식기관의 변화를 나타냈다. 짧아진 사지를 포함한 이러한 변화들은 어린 랫드의 ≥10mg/kg/day(사람 성인 AUC에 근거한 임상노출의 약 0.1-0.2배와 동등) 용량에서 나타났으므로, 사람 소아 환자들은 성인에 비하여 뼈 및 치아 작용에 대한 위험이 증가한다.