콤비글라이즈서방정5/500밀리그램

유산산증은 이 약 투여 기간 중 메트포르민의 축적으로 발생할 수 있는 매우 드물지만 중대한 대사 합병증이다; 발생시 약 50%에서 치명적이다. 유산산증은 급성신기능악화, 심폐질환 및 패혈증 상태에서 빈번하게 발생한다. 유산산증은 당뇨병을 포함한 여러 병태생리학적 상태와 연관되어 유의한 조직 관류저하 및 저산소혈증이 있을 때 또한 발생할 수 있다. 유산산증은 혈중 유산염 수치의 증가 (>5mmol/L), 혈중 pH 감소, 음이온 차이가 증가하는 전해질 불균형, 유산염/피브루산염 비의 증가로 특징지어진다. 메트포르민이 유산산증의 원인으로 영향을 끼진 경우, 메트포르민의 혈장 수치는 일반적으로 5ug/mL 초과이다.

메트포르민 염산염을 투여 받는 환자에서 유산산증의 보고률은 매우 낮다 (약 0.03 사례/1000 명-년, 0.015 치명적 사례/1000 명-년). 임상시험에서 메트포르민에 노출된 20,000 명-년 이상에서, 유산산증의 보고는 없었다. 보고된 사례는 내인성 신질환 및 신장 관류저하를 포함한 유의한 신장애가 있거나, 종종 여러 병존하는 의학적/수술적 문제가 있고 여러 병용 약물이 있는 당뇨 환자에서 일차적으로 발생하였다. 약물치료를 필요로 하는 울혈성 심부전이 있는 환자, 특히 불안정 또는 급성 울혈성 심부전이 있고 관류저하 및 저산소혈증의 위험이 있는 환자들에서는 유산산증의 위험이 증가한다. 유산산증의 위험은 신장애의 정도와 환자의 나이에 따라 증가한다.

또한 메트포르민은 저산소혈증, 탈수 또는 패혈증과 관련된 어떠한 상태가 있는 경우에 즉시 중단하도록 한다. 간기능 부전은 유산 제거 능력을 유의하게 제한할 수 있으므로, 메트포르민은 간질환의 임상적 또는 실험실적 근거가 있는 환자에게 일반적으로 투여를 피하도록 한다. 알코올이 메트포르민의 유산 대사에 대한 영향을 강화시키므로 메트포르민을 복용 중일 때는 과도한 알코올 섭취를 주의해야 한다.

유산산증의 발현은 종종 포착하기 힘들며, 권태감, 근육통, 호흡곤란, 무력증, 비특이적인 복통 등의 비특이적인 증상들만이 동반된다. 연관되어 저체온증, 저혈압 및 더 현저한 산증이 동반된 내성 서맥이 있을 수 있다. 환자 및 의료진은 이러한 증상의 가능한 중요성을 알아야 하며, 환자는 이러한 증상이 발생시 의료진에게 즉시 보고하도록 한다. 상황이 명확해질 때까지 메트포르민은 중단해야 한다. 혈청 전해질, 케톤, 혈중 포도당 및 필요한 경우, 혈중 pH(<7.35), 유산 수치 및 혈중 메트포르민 수치까지도 유용할 수 있다. 일단 환자가 메트포르민 어느 용량 수준에서 안정화되면, 치료 시작시기에 흔한 위장관계 증상은 약물과 관련성이 거의 없다. 추후 발생하는 위장관계 증상은 유산산증 또는 다른 중대한 질환에 의한 것 일 수 있다.

메트포르민을 복용하는 환자에서 정상 상한치 이상이면서 5mmol/L 미만인 공복상태의 정맥 혈장 유산 수치는 반드시 유산산증을 나타내기 보다는 잘 조절 되지 않은 당뇨병 또는 비만, 활발한 신체 활동, 또는 샘플 처리에 있어 기술적 문제와 같은 다른 기전으로 설명될 수 있다.

유산산증은 케톤산증 (케톤뇨증, 케톤혈증)의 근거가 없는 대사 산증이 있는 모든 당뇨병 환자에서 의심되어야 한다.

유산산증은 의학적 응급 상황으로 입원하에 치료되어야 한다. 메트포르민을 복용하는 유산산증이 있는 환자에서, 약물은 즉시 중단되어야 하며 일반적인 지지 요법들이 즉시 시작되어야 한다. 메트포르민 염산염은 투석가능하기 때문에 (좋은 혈류역학적 상태하에 170mL/min까지의 클리어런스로), 신속한 혈액투석이 산증을 교정하고 축적된 메트포르민을 제거하기 위해 권고된다. 이러한 조치로 종종 증상을 신속히 제거하고 회복할 수 있다.

삭사글립틴을 복용한 환자에서 급성 췌장염에 대한 시판 후 조사 보고가 있었다. 이 약의 복용 시작 후, 환자들은 췌장염의 징후와 증상에 대해 주의 깊게 관찰되어야 한다. 만약 췌장염이 의심 된다면, 이 약의 복용은 신속하게 중단되어야 하고 적절한 조치가 시작되어야 한다. 이 약을 사용하는 동안 췌장염의 병력이 있는 환자에서 췌장염으로의 발전에 대한 위험도가 증가 한다는 것은 알려지지 않았다.

메트포르민은 사실상 신장으로 배설되며, 메트포르민 축적과 유산산증의 위험은 신기능 장애의 정도에 따라 증가한다. 따라서 이 약은 신장애 환자에서 금기이다.

이 약 투여 시작 전, 그리고 최소한 매 년, 신기능은 평가되고 정상으로 확인되어야 한다. 정상치보다 낮은 크레아티닌 청소율의 환자 및고령자는 적어도 1년에 2~4회는 신기능 검사를 확인하여야 한다. 크레 아티닌 청소율<45ml/min 또는 사구체 여과율 <45ml/min/1.73m2)인 경우 이 약 투여를 중지한다. 탈수증상(심각하거나 지속적인 구토 또는 설사)이 있거나 신기능에 영향을 주는 약물투여를 시작하는 경우 (고 혈압 치료제 또는 이뇨제 및 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 와같은) 등 급격한 신기능 손상을 초래할 수 있는 상황에서는 특별한 주의가 필요하다. 이러한 급성 상황에서는 즉시 그리고 일시적으로 메트 포르민 투여를 중단해야 한다.

간장애 환자에서 메트포르민의 투여는 유산산증의 일부 사례와 관련이 있었다. 따라서 이 약은 간장애 환자에게 권고되지 않는다.

메트포르민은 비타민 B12 수치를 감소시킬 수 있다.

낮은 비타민 B12 수치의 위험은 메트포르민 용량, 치료 기간 증가 및/또는 비타민 B12 결핍을 유발하는 것으로 알려진 위험 인자가 있는 환자에서 증가한다. 비타민 B12 결핍이 의심되는 경우(빈혈 또는 신경 병증과 같은), 혈청 비타민 B12 수치를 모니터링 해야 한다. 비타민 B12 결핍 위험 인자가 있는 환자에게는 정기적인 비타민 B12 모니터링이 필요할 수 있다. 메트포르민 요법은 메트포르민에 내약성이 있고 금기가 아닌 한 지속되어야 하며, 현행 임상 지침에 따라 비타민 B12 결핍에 대한 적절한 교정 치료가 제공되어야 한다.

알코올은 메트포르민의 유산 대사에 대한 영향을 강화시키므로 이 약을 복용하는 동안 과한 알코올 섭취를 하지 않도록 한다.

이 약은 외과적 처치 전에 일시적으로 중단되어야 하며 (음식 및 음료 섭취 제한을 요하지 않는 경미한 시술 제외) 환자의 경구 섭취가 다시 가능해지고 신기능이 정상으로 평가되기 전까지 재시작 되어서는 안 된다.

기존에 이 약으로 잘 조절되던 제2형 당뇨환자에서 실험실적 이상 또는 임상적 이상 증상 (특히 모호하고 특징짓기 어려운 증상)이 발생하는 경우는 케톤산증 또는 유산산증의 증거를 찾기 위한 평가가 신속히 이루어 져야 한다. 이러한 평가는 혈청 전해질 및 케톤, 혈중 포도당 및 필요에 따라 혈중 pH, 유산, 피브린산, 및 메트포르민 농도를 포함해야 한다. 케톤산증 또는 유산산증이 발생한 경우, 이 약은 즉시 중단되어야 하며 다른 적절한 교정 치료가 시작되어야 한다.

삭사글립틴

삭사글립틴을 저혈당을 유발한다고 알려진 약물인 인슐린 혹은 설포닐우레아와 병용 투여되었을 때 확진된 저혈당의 발생률은 인슐린 혹은 설포닐우레아와 병용 투여된 위약보다 증가되었다. 따라서 삭사글립틴과 병용 투여시 저혈당의 위험을 최소화시키기 위해 인슐린 및 인슐린 분비촉진제의 용량을 줄이는 것이 필요할 수 있다 (용법용량 참조).

메트포르민염산염

저혈당은 통상적 사용 환경하에서는 메트포르민 단독 투여 환자에서는 발생하지 않으나, 칼로리 섭취가 부족하거나, 격렬한 운동 후 칼로리 보충을 하지 않은 경우 및 다른 혈당저하제 (설포닐우레아 및 인슐린 등) 또는 에탄올과 병용하는 동안 발생할 수 있다. 노인, 쇠약자, 또는 영양 부족 환자 및 부신 또는 뇌하수체 부전, 알코올 중독이 있는 환자는 저혈당에 특히 취약하다. 저혈당은 노인 및 베타차단제를 복용 중인 환자에서는 인지하기 어려울 수 있다.

신기능에 영향을 주거나 유의한 혈류역학적 변화를 일으키거나 또는 신세뇨관 분비에 의해 제거되는 양이온 약물과 같은 메트포르민 분포에 영향을 주는 병용 약물은 주의하여 투여해야 한다.

요오드 조영제의 혈관 내 투여는 신기능의 급격한 변화를 유발할 수 있으며 메트포르민 투여 환자에서 유산산증과 관련된다. 따라서 이러한 검사가 예정된 환자에서는 이 약 투여를 시술시 또는 전에 일시적으로 중단하고 시술 후 48시간까지 보류한 후 신기능을 재평가 하여 정상임이 확인된 다음에 재시작한다.

심혈관 허탈(쇽), 급성 울혈성 심부전, 급성 심근 경색, 그리고 저산소증을 보이는 다른 상태들도 유산산증과 관련되며, 또한 전신성 고질소혈증을 유발할 수도 있다. 이러한 상태가 이 약 복용 환자에서 발생하면, 이 약 투여를 즉시 중단한다.

삭사글립틴을 복용한 환자에서 중대한 과민반응에 대한 시판 후 조사 보고가 있었다. 이러한 반응들은 아나필락시스, 혈관부종과 박탈 피부 증상을 포함한다. 이러한 반응들의 발발은 삭사글립틴의 치료를 개시한 후 처음 3개월 이내에 발생되었고, 최초 투여 후 발생한 몇건의 보고가 있었다. 만약 중대한 과민반응이 의심된다면, 이 약의 복용을 중단하고, 그 증상에 대해 다른 잠재적 원인을 분석하고, 당뇨에 대한 대체 치료를 시작해야 한다.

DPP4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 중증 및 장애를 동반하는 관절통이 보고되었다. 약물 투여 이후 증상의 발생시기는 1일 후부터 수년 후까지 다양하였다. 약물 투여 중지 시에 증상은 완화되었다. 일부 환자에서는 동일한 약 또는 다른 DPP-4 저해제를 다시 복용시에 증상의 재발이 나타났다. 중증관절통의 원인으로 DPP-4 저해제를 고려하여 적절한 경우 투여를 중지한다.

이 약 또는 다른 항당뇨 약에 의한 대혈관 합병증 위험 감소에 대한 결론적인 근거를 확립한 임상시험은 없었다.

SAVOR 심혈관계 안전성 임상시험에서, 삭사글립틴 투여 시 심부전으로 인한 입원 위험이 위약 투여군보다 약간 증가된 것으로 관찰되었으나 인과 관계는 확인되지 않았다. 심부전의 병력 또는 중등도~중증의 신장애 등, 심부전으로 인한 입원의 위험 요소가 있는 환자들에서는 주의해서 사용해야 한다. 이 약으로 치료를 시작 할 경우 환자들에게 심부전의 징후나 증상에 대하여 알려주어야 한다. 만약 투여 시작 후 심부전의 증상 및 징후가 나타날 경우, 즉시 보고해야 한다. [2. 이상반응 항, 1) SAVOR 심혈관계 안전성 임상시험 참조]

DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사천포창이 보고되었다. 환자들은 일반적으로 DPP-4 저해제 투여중지 및 국소 또는 전신 면역억제제 치료로 회복되었다. 환자들에게 이 약을 복용하는 동안 수포 또는 짓무름이 발생하면 즉시 의사에게 보고하도록 알려야 한다. 만약, 수포성 유사천포창이 의심되는 경우, 이 약을 중단하고 진단 및 적절한 치료를 위해 피부과 전문의와 상담해야 한다.

이 약 또는 각 성분에 대해 임부를 대상으로 한 비교 임상시험은 수행되지 않았다. 동물 생식독성 시험으로 사람에서의 반응을 예측할 수 없으므로, 이 약은 다른 항당뇨 약물과 마찬가지로 명백하게 필요할 경우에만 임부에서 사용되어야 한다.

기관형성기의 임신한 랫트 및 토끼에게 삭사글립틴과 메트포르민의 병용 투여는 랫트에서 최대 권장 사람 용량(MRHD; 삭사글립틴 5mg 및 메트포르민 2000mg) 의 최대 100배 및 10배, 토끼에서 MRHD의 249배 및 1.1배의 전신 노출 (AUC)를 나타내는 농도로 시험하였을 때 어느 종에서도 태아독성 또는 기형유발효과가 없었다. 랫트에서, 경미한 발생 과정에 대한 영향이 불안정한 늑골의 발생률 증가로 국한되어 제한적으로 일어났다; 모체 독성은 모체의 식이 섭취 감소 및 시험기간 동안 11 -17%의 체중 감소에 국한되었다. 토끼에서, 병용 투여는 일부 모체에서 (30 중 12) 사망, 빈사 또는 유산이 발생하여 내약성이 좋지 않았다. 그러나 평가 가능한 새끼를 밴 살아남은 모체들 중에서 모체 독성은 21-29일의 임신기간 동안 약간의 체중 감소로 제한적이었다; 이 새끼들에서 발생 독성은 7%의 태자 체중 감소 및 태자 설골 골화 지연의 낮은 발생률로 제한적이었다.

삭사글립틴

삭사글립틴은 기관형성기의 임신한 랫트 및 토끼에게 평가된 어떤 용량에서도 최기형성을 나타내지 않았다. 랫트에서 240mg/kg의 용량 또는 5mg/day가 최대 권장 사람 용량(MRHD)일때 삭사글립틴 및 그 활성 대사체 각각에 대해 약 1503배 및 66배의 사람 노출에서 골반의 불완전 골화 및 발달 지연이 발생하였다. 삭사글립틴 및 그 활성 대사체 각각에 대해 MRHD의 7986 및 328배로 노출시에, 모자 독성 및 태자 체중의 감소가 관찰되었다. 200mg/kg의 모성 독성 용량 또는 MRHD의 약 1432배 및 992배에 노출시 토끼에서 경미한 골격 변이가 발생하였다.

삭사글립틴을 임신 6일째부터 수유 20일째까지의 암컷 랫트에 투여시 모성 독성 용량에서만 (MRHD에서 삭사글립틴 및 그 활성 대사체 노출의 1629배 및 53배 이상) 수컷 및 암컷 자손들에서 체중 감소가 나타났다. 삭사글립틴의 어떠한 용량에서도 랫트의 자손들에서 기능적 또는 행동적 독성이 나타나지 않았다.

삭사글립틴은 임신한 랫트에 투여시 태반을 통과하여 태자에게로 간다.

메트포르민염산염

메트포르민은 최대 600mg/kg/day의 용량으로 랫트 및 토끼에게 투여시 최기형성이 없었다. 이는 각각 랫트 및 토끼에서 체표면적 비교에 근거하면 2000mg인 최대 권장 사람 용량의 약 2 배 및 6배의 노출을 나타낸다. 태자 농도 측정은 메트포르민에 대한 부분적 태반 장벽을 입증하였다.

이 약 복합제로서 수유 중인 동물에게 수행한 시험은 없다. 개별 성분으로 수행한 시험에서, 삭사글립틴 및 메트포르민 모두 수유 중인 랫트의 유즙으로 분비되었다. 삭사글립틴 또는 메트포르민이 사람 유즙으로 분비되는 지는 알려지지 않았다.

소아에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

이 약

노인 환자들은 신기능이 감소하기 쉽다. 메트포르민은 신장애 환자에서 금기이기 때문에, 연령이 증가함에 따라 노인에서 신기능은 주의깊게 모니터 해야 하며 이 약은 주의하여 투여한다.

삭사글립틴

6개의 이중맹검 대조 임상시험의 총 피험자(N=4148) 중 65세 이상이 634명(15.3%), 75세 이상이 59명(1.4%)이었다. 65세 이상 및 고령자에서의 안전성과 유효성은 젊은 환자와 차이가 없었다. 이 환자군과 젊은 환자군 사이에 반응성에 차이는 없었으나 일부 고령자에서 감수성이 증가할 수 있음을 배제할 수는 없다.

메트포르민염산염

비록 다른 보고된 임상 경험상 노인과 젊은 환자 간에 반응성의 차이는 확인되지 않았으나, 메트포르민 대조 임상시험은 노인이 젊은 환자와 다르게 반응하는지를 평가할 수 있는 정도의 충분한 노인 환자가 포함되지 않았다. 메트포르민은 실질적으로 신장을 통해 배설되는 것으로 알려져 있다. 메트포르민의 유산산증 위험이 신장애 환자에서 크기 때문에, 이 약은 정상 신기능 환자에서만 투여되어야 한다. 고령자에 있어 노화는 신기능 저하와 관련이 있기 때문에 환자의 신기능에 근거하여 적절한 혈당 조절 효과를 얻는 최소용량을 설정해야 한다.

고령자는 정기적으로 신기능을 모니터링 해야 하고, 일반적으로 고령 자에게는 최대용량을 투여하지 않는다.

삭사글립틴

대조 임상시험에서, 경구 투여 삭사글립틴을 건강한 피험자에게 2주 동안 일일용량 400mg까지 (최대 권장 사람 용량의 80배) 투여하였을 때 용량-상관적 임상적 이상반응이 없었으며 QTc 간격이나 심박수에 임상적으로 의미있는 영향을 주지 않았다.

과량투여시에는 환자의 상태에 따라 적절한 대증치료를 한다. 삭사글립틴과 주대사체는 혈액투석에 의해 제거된다 (4시간동안 용량의 23%).

메트포르민염산염

50g을 초과하는 양을 섭취한 경우를 포함하여, 메트포르민 염산염의 과량 투여가 보고되었다. 저혈당이 약 10%에서 보고되었으나, 메트포르민 염산염과의 상관성은 확립되지 않았다. 유산산증은 메트포르민 과량 투여의 약 32%에서 보고되었다. 메트포르민은 좋은 혈류 역학적 상태 하에서 최대 170mL/min의 클리어런스로 투석가능하다. 따라서 메트포르민 과량 투여가 의심되는 환자에서 축적된 약물의 제거에 투석이 유용할 수 있다.

삭사글립틴

케토코나졸은 삭사글립틴 노출을 유의하게 증가시킨다. 삭사글립틴 혈장 농도의 비슷한 유의한 증가가 다른 강력한 CYP3A4/5 저해제 (예, 아타나자비르, 클라리스로마이신, 인디나비르, 이트라코나졸, 네파조돈, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 및 텔리스로마이신) 병용 투여시 예상된다. 강력한 CYP3A4/5 저해제와 병용시 삭사글립틴 용량은 2.5mg으로 제한된다.

메트포르민염산염

이론적으로 신세뇨관 분비를 통해 배설되는 양이온 약물

메트포르민은 유기양이온수송체(Organic Cation transporter, OCT) OCT1, OCT2의 기질이다.

따라서 메트포르민과 이러한 약물을 병용 투여 할 경우 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있으므로, 이 점에 대하여 특히 신장애 환자의 경우 주의가 필요하다. OCT 억제제/유도제는 메트포르민의 약효를 변화시킬 수 있으므로 필요한 경우 메트포르민의 용량 조절을 고려할 수있다.

또한, 선택적 COX-II(Cyclo-oxygenase) 억제제를 포함한 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs), 안지오텐신전환효소 억제제(ACE inhibitors), 안지오텐신 II 수용체 길항제(angiotensin II receptor antagonists), 이뇨 제(특히 루프 이뇨제) 등은 신기능에 불리한 영향을 줄 수 있어 유산 산증의 위험을 증가시킬 수 있으므로, 메트포르민과 병용 투여 할 경우 신기능을 면밀하게 관찰해야 한다.

메트포르민염산염

몇몇 약물은 저혈당을 쉽게 유발하고 혈당 조절을 어렵게 만들 수도 있다. 이러한 약물은 티아지드 및 다른 이뇨제, 코르티코스테로이드, 페노치아진, 갑상선 약물, 에스트로겐, 경구 피임약, 페니토인, 니코틴산, 교감신경흥분제, 칼슘 채널 차단제, 및 이소니아지드를 포함한다. 이 약 투여 환자에게 이러한 약물을 투여 시, 환자는 혈당 조절 실패에 대해 긴밀히 관찰되어야 한다. 이 약 투여 환자에게 이러한 약물을 투여 중단 시, 환자는 저혈당에 대해 긴밀히 관찰되어야 한다.