소마트로핀 투여 중 가장 심각한 및/또는 가장 빈번하게 관찰되는 이상반응은 다음과 같습니다.
① 프라더-윌리 증후군 소아환자에서의 갑작스런 사망(심각한 비만, 상기도 폐색의 병력, 수면 무호흡증, 원인 모를 호흡기 감염을 포함한 위험인자를 포함)
⑤ 심각한 당뇨병성 망막병증
폐렴*, 기관지염*, 호흡곤란증후군*
기침, 폐렴, 가래증가, 천식, 호흡곤란증후군
흔한 부작용
: 각 적응증에 따라 매우 흔한 (≥1/10); 흔한 (≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않은 (≥1/1,000 ~ <1/100); 드문 (≥1/10,000 to <1/1,000); 매우 드문 (<1/10,000); 알 수 없는(사용 가능한 자료로부터 예측할 수 없는)
흔하지 않은
흔한
흔한
흔한
흔한
흔한
흔하지 않은
흔한
흔한
흔한
흔하지 않은
흔하지 않은
흔하지 않은
흔한
흔하지 않은
매우 흔한
흔하지 않은
흔한
매우 흔한
흔한
흔한
흔한
흔하지 않은
흔하지 않은
흔하지 않은
흔하지 않은
흔하지 않은
흔하지 않은
흔한
매우 흔한
매우 흔한
흔한
흔한
* 일반적으로 이러한 이상반응은 경미하거나 중등도이고 치료 첫 달이내에 발생하며, 자발적으로 또는 용량 감소시 진정되었습니다.
① 과민증: 때때로 발진(두드러기, 홍반 등), 전신가려움, 또한 주사부위의 발적, 열감, 동통 등이 나타날 수 있으며 이러한 경우 투여를 중지합니다.
③ 간장: 때때로 AST, ALT, ALP의 상승이 나타날 수 있습니다.
④ 소화기계: 때때로 구역, 구토, 복통이 나타날 수 있습니다.
⑤ 근·골격계: 때때로 성장에 수반하는 견관절통, 유통성 이경골, 외골증(外骨症), 대퇴골 골두활증, 대퇴골 골두괴사, 종골골기염, 측만증 등의 척추 변형 진행, 주기성 사지마비가 나타날 수 있습니다.
⑦ 기 타: 때때로 부종, 두통, 피하지방의 손실, 현미경적 혈뇨, 드물게 단백뇨, CPK상승, 미오글로빈상승, 감각이상, 사지의 강직, 관절통, 근육통이 나타날 수 있습니다.
특발성 저신장증 소아에 소마트로핀을 투여한 두 개의 개방형 임상시험에서, 가장 일반적인 이상반응은 상기도 감염, 인플루엔자, 편도염, 코인두염, 위장염, 두통, 식욕증가, 발열, 골절, 기분 변화, 관절통이었습니다.
흔하지 않게(0.1~1%미만)
흔하게 (1~10% 미만)
흔하지 않게(0.1~1%미만)
기타 부작용
1) 기관계별 분류
이상반응을 다음의 빈도를 사용하여 기관별 및 빈도에 따라 열거하였습니다.
소아
GHD
소아
Turner
소아
CRF
소아
SGA
소아
PWS
성인
GHD
양성/악성 종양
백혈병†
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
대사/영양 장애:
Type 2 당뇨병
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
신경계
감각이상*
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
Carpal Tunnel Syndrome
양성 두개내압 상승
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
두통**
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
내분비계
갑상선기능저하증**
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
피부 및 피하 조직
발진**
알 수 없음
알 수 없음
가려움증**
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
두드러기**
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
근·골격계 및 결합조직
관절통*
알 수 없음
근육통*
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
근·골격계 경직*
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
생식계 및 유방
유방비대증
전신 및 투여부위이상
말초 부종*
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
안면부종*
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
주사부위 반응$
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
검사
혈액의 코르티솔 감소‡
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
이러한 이상반응은 환자의 연령, 투여 용량과 관련이 있고, 성장 호르몬 결핍증 발생당시의 환자의 연령과 반비례하여 관련 가능성이 있습니다.
** 시판 후 약물 이상반응(ADR)이 확인되었습니다.
$ 소아에서 일시적 주사부위 반응이 보고되었습니다.
‡ 임상적 유의성은 알 수 없습니다.
† 소마트로핀으로 치료한 소아 성장 호르몬 결핍증 환자에서 보고되었으나, 빈도는 성장 호르몬 결핍증이 없는 소아의 빈도와 유사한 것으로 생각됩니다.
백혈병
백혈병(드문 또는 매운 드문)이 이 약으로 치료한 소아 성장 호르몬 결핍증 환자에서 보고되었고, 시판 후 조사에서도 나타났습니다.
그러나 뇌 또는 머리에 대한 방사선과 같은 소인성 요인없이 백혈병에 대한 위험성이 증가된다는 증거는 없습니다.
2) 소아
② 내분비계: 갑상선기능저하증이 나타나거나 악화되어 소마트로핀의 치료효과가 떨어질 수 있으므로 갑상선기능을 정기적으로 검사하고 적절한 치료를 하는 것이 바람직합니다.
⑥ 혈액계: 백혈구 수 증가, 유리지방산의 상승, 혈청 인상승이 나타날 수 있습니다.
또 두개내압 항진에 수반하는 시신경 유두부종, 시각이상이 나타날 수 있으므로 이러한 경우 소마트로핀 투여를 중지하거나 감량합니다.
⑧ 터너증후군 환자: 무작위, 동시투여시험에서 비투여 대조군과 비교시 소마트로핀을 투여 받은 환자에서 중이염(43% vs 26%), 외과 수술처치(45% vs 27%)의 증가가 통계학적으로 유의성 있게 나타났습니다.
3) 성인
① 임상연구에서 건강한 성인에게 소마트로핀의 고용량 투여시 다음 반응이 드물게 발생하였습니다
: 두통, 국소화된 근육통, 허약, 경미한 과혈당증, 당뇨
② 생물학적 활성 또는 소마트로핀의 투여량과 연관성이 있을 수 있는 이상반응은 다음과 같습니다
: 부종(국소화 또는 일반화), 사지경직, 관절통 및 질환, 근육통, 감각이상, 고혈압
③ 성장호르몬 결핍증을 가진 성인 환자에서 일시적인 부종, 근육통, 관절통 등이 치료 초기에 보고되었습니다.
④ 유년기 때 소마트로핀으로 치료받은 성인들은 성인기에 생긴 결핍증 환자보다
이상약물 반응 발현이 적습니다.
⑤ 113명의 성인 개시형 환자 중 2명이 저용량 도입기 없이 유지요법을 시작한 후 팔목터널 증후군으로 진행되었습니다.
투여량 감량 후 증상은 경감되었습니다.
② 처음 발현한 종양으로 두개내 방사선 치료를 받고 소마트로핀을 투여 받은 소아에서의 청소년기에 나타나는 두개내 종양(특정 수막종)
③ 당불내성(당부하 장애/공복혈당 장애, 명백한 당뇨를 포함)
④ 두개내압 항진
⑥ 소아환자에서의 대퇴골두골단분리증
⑦ 소아환자에서의 이미 존재하는 척추측만증의 진행
⑧ 부종으로 나타나는 체액저류, 관절통, 근육통, 팔목터널증후군/ 감각이상으로 나타나는 신경 압박증상
⑨ 잠복된 중추성 갑상샘저하증의 발현
⑩ 주사부위 반응/발진 및 지방위축(드물게 전신 과민반응)
5) 소마트로핀 임상시험에서 보고된 이상반응
임상시험들이 서로 다른 조건하에서 실시되었기 때문에, 한가지 제형의 소마트로핀에 대해 실시한 임상 시험에서 관찰된 이상반응의 빈도는 다른 제형의 소마트로핀을 투여한 임상시험 에서 관찰된 이상반응의 빈도와 직접적으로 비교되어서는 안되며, 실제 임상에서 나타날 수 있는 이상반응의 빈도를 반영할 수 없습니다.
① 소아 성장호르몬 결핍증에 대한 임상시험
소아 성장호르몬 결핍증에 소마트로핀을 투여한 임상시험에서, 다음의 이상반응이 드물게 보고 되었습니다: 주사부위 통증 및 타는 듯한 반응, 섬유화, 결절, 발진, 염증, 색소침착, 출혈, 지방 위축, 두통, 혈뇨, 갑상샘기능저하증, 중등도의 고혈당증.
② 프라더-윌리 증후군 소아에 대한 임상시험
프라더-윌리 증후군 소아환자에 소마트로핀을 투여한 두 개의 임상시험에서 약물과 연관된 이상반응이 다음과 같이 보고되었습니다: 부종, 공격성, 관절통, 양성 두개내압 항진증, 탈모, 두통, 근육통
③ 임신 주수에 비해 작게 태어난 저신장소아에 대한 임상시험
임신 주수에 비해 작게 태어난 273명의 저신장소아에 소마트로핀을 투여 한 임상시험에서 다음의 임상적으로 유의한 이상반응이 보고되었습니다: 중등도의 일시적인 고혈당증, 한명의 환자에서 나타난 양성 두개내압 항진증, 두 명의 환자에서 나타난 중추성 성조발증(이른 사춘기), 두 명의 환자에서 나타난 턱 융기, 몇 명의 환자에서 나타난 이전에 존재하는 척추 측만증의 악화, 주사부위 반응, 자기 한정성 색소성모반의 발달.
소마트로핀을 투여한 어떤 환자에서도 Anti-hGH항체는 검출되지 않았습니다.
④ 터너증후군 소아 환자에 대한 임상시험
터너증후군 소아 환자에 소마트로핀을 투여한 두 개의 임상시험에서, 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 호흡기 질환(인플루엔자, 편도염, 귀의염증, 부비동염), 관절통증, 요로 감염이었고, 한 명 이상의 환자에서 보고된 약물과 연관된 유일한 이상반응은 관절통증이었습니다.
⑤ 특발성 저신장증 소아에 대한 임상시험
소마트로핀을 투여한 두 개의 임상시험 중 하나에서, 평균 IGF-1 표준 편차는 정상범위에서 유지되었습니다.
IGF-1 표준편차가 +2 SD이상이었던 경우는 다음과 같이 관찰되었습니다: 활성 약물을 투여 하지 않은 대조군에서 적어도 한번의 측정에서 나타난 경우는 1명(3%), 10명(30%), 16명 (38%) (각각 0.
23 mg/kg/ week, 0.47 mg/kg /week 투여)이었던 반면, IGF-1 측정이 +2 SD이상 으로 두 번 이상의 연속적인 측정에서 나타난 경우는 0 명(0%), 2 명(7%), 6명(14%) 이었습니다.
⑥ 성장호르몬 결핍증 성인에 대한 임상시험
성장호르몬 결핍증 성인 1,145명에 소마트로핀을 투여한 임상시험에서 나타난 이상반응은 주로 경증 또는 중등도의 말초 종창을 포함한 안면부종, 체액저류, 관절통, 사지 통증 및 경직, 말초 부종, 근육통, 감각이상, 감각저하이었고, 이런 이상반응들은 약물투여의 초기에 보고되었고 일시적이었으며, 투여용량 감소에 반응하였습니다.
성장호르몬 결핍증 성인에 서로 다른 다양한 기간동안 소마트로핀을 투여한 임상시험에서 5%이상에서 보고된 이상반응을 아래의 [표1]에 나타내었으며, 임상시험의 6개월 이중맹검 기간동안 위약 대조군에서 나타난 이상 반응의 빈도도 나타내었습니다.
[표 1] 1,145명의 성장호르몬 결핍증 성인에 소마트로핀 또는 위약을 투여한 임상시험의 5% 이상에서 보고된 이상반응(약물 투여기간을 근거로 그룹화)
이상반응
이중맹검 임상시험 기간
소마트로핀을 투여한 개방형 임상시험 기간
위약
0-6개월 투여
572명
환자 %
소마트로핀
0-6개월 투여
573명
환자 %
6-12개월 투여
504명
환자 %
12-18개월 투여
63명
환자 %
18-24개월 투여
60명
환자 %
말초 종창
5.1
17.5*
5.6
0
1.7
관절통
4.2
17.3*
6.9
6.3
3.3
상기도 감염
14.5
15.5
13.1
15.9
13.3
사지 통증
5.9
14.7*
6.7
1.6
3.3
말초 부종
2.6
10.8*
3.0
0
0
감각이상
1.9
9.6*
2.2
3.2
0
두통
7.7
9.9
6.2
0
0
사지 경직
1.6
7.9*
2.4
1.6
0
피로
3.8
5.8
4.6
6.3
1.7
근육통
1.6
4.9*
2.0
4.8
6.7
요통
4.4
2.8
3.4
4.8
5.0
* 위약 투여군과 비교하였을 때 유의하게 증가함, P≤.025:Fisher´s Exact Test(one-sided)
% = 명시된 투여기간 동안 해당 이상반응이 보고된 환자의 퍼센트
⑦ 성인에 대한 임상시험 후 연장 시험
성인에 대한 임상시험 후 연장 시험에서 3,031명의 환자 중 12명(0.4%)에서 소마트로핀을 투여 하는 동안 당뇨병이 발현되었으며, 이 12명의 환자 모두 선행요인을 가지고 있었습니다(예, 소마트로핀 투여 전에 상승된 glycated hemoglobin치 및 두드러진 비만) 3,031명의 환자 중 61(2%)명에서 팔목터널증후군이 발전되었고, 이는 약물 투여량의 감소, 약물 투여의 중단(52), 혹은 수술(9) 후 경감되었습니다.
이외에도 전신 부종 및 감각저하가 보고되었습니다.
⑧ Anti-hGH 항체
다른 모든 단백질제제 약물들과 마찬가지로, 소수의 환자에서 단백질에 대한 항체가 발전될 수 있습니다.
결합능력이 2 mg/L보다
약한 소마트로핀 항체는 성장의 약화와 연관되지 않았습니다.
매우 적은 수의 환자에서 결합능력이 2 mg/L보다
큰 경우 성장반응의 간섭이 관찰되었습니다.
소마트로핀 동결건조제제를 투여한 소아환자 419명 중 244명이 이전에 소마트로핀 제제를 투여 받았고, 175명은 이전에 소마트로핀 제제를 투여 받은 경험이 없었습니다.
소마트로핀에 대한 항체는(anti-hGH 항체) 베이스라인에서 이전에 소마트로핀 치료의 경험이 있는 환자의 6명에서 발현되었으며, 6명중 3명에서 소마트로핀 투여의 6~12개월 동안에 anti-hGH 항체가 음성으로 나타났습니다.
남은 413 명의 환자 중 8명(1.9%)에서 소마트로핀 투여로 감지되는 anti-hGH 항체가 발전되었고, 항체 결합능력이 2 mg/L보다
큰 경우는 없었습니다.
이런 항체 양성반응을 보인 환자에서 소마트로핀 투여의 성장반응에 영향을 미친다는 증거는 없습니다.
⑨ 피부에서 드물게 이미 존재하는 모반의 성장증가, 악성으로의 형질전환이 나타날 수 있으므로 주의깊게 검사합니다
6) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 6년 동안 376명(성장호르몬 분비장애 소아 236명, 소아의 특발성 저신장증 60명, 임신 주수에 비해 작게 태어난 저신장 소아 55명, 터너증후군 소아 9명, 프라더-윌리 증후군 소아 8명, 만성 신부전 소아 5명, 성인 성장호르몬 결핍증 성인 3명)을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 9.84%(37/376명, 총 67건)로 보고되었다.
이 중 중대한 이상사례 및 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
중대한 이상사례
1.60%(6/376명, 7건)
중대한 약물이상반응
(발생하지 않음)
호흡기계 질환
위장관 장애
구토, 소장염*, 식중독*
* 예상하지 못한 중대한 이상사례
또한, 예상하지 못한 이상사례와 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
인과관계와 상관없는
예상하지 못한 이상사례
7.18%(27명/376명,49건)
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응
(발생하지 않음)
호흡기, 흉관 및 종격장애
비염, 인두염, 기관지염
호흡기, 흉관 및 종격장애
위장관 장애
설사, 변비, 소장염, 위염, 식중독
피부 및 피하조직 장애
피부염, 가려움증, 농포성발진, 여드름, 지루
전신 장애 및 투여 부위 상태
구취
정신장애
식욕부진
혈액 및 림프계 장애
경부림프절 병증
7) 의약품 시판 후 이상사례 보고자료(1989-2018.12)를 토대로 실마리정보 분석·평가 결과 새로 확인된 이상사례는 다음과 같다.
⦁ 전신 및 투여 부위 이상 : 주사부위멍듦, 주사부위출혈, 주사부위가려움, 주사부위두드러기