동국리스페리돈데포주사25밀리그램(리스페리돈)(수출용)

1) 노인 치매 환자 : 리스페리돈을 포함한 비정형 항정신병약의 17건의 대조 임상시험의 메타분석(meta analysis) 결과 비정형 항정신병약을 투여받은 노인 치매 환자의 사망률이 위약에 비해 증가하였다. 노인 치매 환자군을 대상으로 한 리스페리돈 경구제의 위약 대조 시험에서 사망률은 위약 투여 환자군에서 3.1%인데 비해 리스페리돈 투여 환자군에서 4.0%였다. 사망한 환자의 평균 연령은 86세(67～100세 범위)였다.

2) 정맥 혈전증 위험 : 항정신병 의약품 사용과 연관성이 있는 정맥혈전증이 보고되었다. 항정신병 의약품을 투여 받은 환자들의 많은 수에서 정맥혈전증 위험성이 나타냄에 따라 이 약을 사용하기 전과 사용하는 중에 정맥혈전증을 일으킬 수 있는 모든 위험 요인을 확인해야 하며 예방 조치를 취해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 심부전, 심근경색증, 전도이상, 탈수, 혈액량감소증, 뇌혈관질환 등 심혈관계 질환자: α-수용체 차단 효과로, 특히 치료 초기에 기립성 저혈압이 나타날 수 있으므로 이러한 환자들에게는 신중히 투여해야 한다. 시판 후 경험에서 이 약과 항고혈압제 병용시 임상적으로 유의한 저혈압이 관찰되었다. 임상적으로 유의한 기립성 저혈압이 지속될 경우 이 약의 유익성과 위험성을 평가한다.

2) 간질 환자 : 다른 항정신병 약물과 마찬가지로, 이 약은 발작병력이 있거나 발작의 역치가 낮아질 수 있는 상태의 환자에서는 주의 깊게 사용해야 한다.

3) 간‧신장애 환자 : 이 약은 간기능 장애나 신기능 장애가 있는 환자에 대해 연구되지 않았다. 리스페리돈의 경구 투여시 신기능 장애가 있는 환자는 정상 성인에 비해 활성 형태의 항정신병 약물을 배설하는 능력이 감소하며, 간기능 장애가 있는 환자는 유리 형태의 리스페리돈의 혈장 농도가 상승할 수 있으므로 이들 환자에게는 이 약을 투여하는 경우 주의한다.

5. 일반적 주의

1) 리스페리돈을 처음 투여할 경우에는 이 약을 투여하기 전에 리스페리돈 경구제로 내약성을 확인하는 것이 권장된다.

2) 지연운동이상/추체외로 증상 : 도파민 수용체를 길항하는 작용이 있는 약물들은 지연운동이상(주로 혀 및/또는 안면 등의 율동성, 불수의 운동)를 유발할 수 있으며, 추체외로 증상의 발현이 지연운동이상 발현의 위험인자임이 보고되어 왔다. 리스페리돈은 기존의 정형적인 신경이완제들에 비해 추체외로 증상을 유발할 가능성이 낮으므로 지연운동이상을 유발하는 위험도 적다. 지연운동이상의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 모든 항정신병약의 투여를 중단해야 한다. 지연이상운동장애는 상대적으로 짧은 치료 기간 후에도, 심지어 저용량 수준에서도 발생할수 있다. 또한 치료 중단 후에도 발생할 수 있다.

3) 신경이완제악성증후군(Neuroleptic Malignant Syndrome) : 항정신병약들의 투여후 신경이완제악성증후군이 보고된 바 있으므로 이 약에서도 이러한 가능성을 배제할 수 없다. 이러한 증후군의 특징으로는 고체온증, 근강직, 자율신경불안증, 의식장애, 혈청 creatine phosphokinase(CPK) 상승 등이 있으며 그 외 징후로 마이오글로빈뇨증(횡문근융해) 및 급성 신부전이 나타날 수 있다. 이러한 증상이 나타나는 경우에는 이 약을 포함한 모든 항정신병약의 투약을 중단해야 한다. 이 약을 마지막으로 투여한 후, 최소 6주까지는 리스페리돈이 혈장 내에 존재한다.

4) 파킨슨 질환 및 Lewy body를 동반한 치매: 파킨슨 질환 혹은 Lewy body를 동반한 치매 환자들은 항정신병약에 대한 감수성이 증가되어 있을 뿐 아니라 이 약을 포함한 항정신병약의 투여로 신경이완제악성증후군 혹은 파킨슨 증상이 더 악화될 수 있으므로, 이러한 환자들에게 항정신병약을 처방할 때 약물투여의 유익성과 위험성을 신중히 평가해야 한다. 항정신병약에 대한 감수성 증가의 양상에는 추체외로 증상 외에 착란, 둔감, 자세 불안정과 함께 잦은 낙상이 포함될 수 있다.

5) 다른 항정신병약과 마찬가지로, 심 부정맥의 병력이 있는 환자, 선천성 QT간격연장증후군 환자, 및 QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물과 병용하는 경우 주의가 요구된다.

6) 고혈당증 및 당뇨병: 리스페리돈(정제 및 액제)의 투여 기간 중 고혈당증, 당뇨병 및 기존 당뇨병의 악화가 보고되었다. 비정형 항정신병약 사용과 글루코스 이상간의 인과관계 평가는 정신분열병 환자에서의 당뇨병의 배경 위험 증가 가능성과 전체 인구에서 당뇨병의 발생증가로 인해 복잡하다. 이러한 교란요인들을 고려할 때, 비정형 항정신병약 사용과 고혈당증과 연관된 이상반응과의 관련성은 완전하게 이해되지는 않는다. 이 약을 포함한 비정형 항정신병약으로 치료를 받는 어떠한 환자라도 고혈당증과 당뇨병의 증상에 대해 모니터링되어야 한다.

7) 체중증가: 다른 항정신병약들과 마찬가지로 이 약에도 체중 증가의 가능성이 있으므로 음식물의 과량 섭취는 피하는 것이 좋다. 유의한 체중 증가가 보고되었으므로 체중 증가를 모니터링하는 것이 권장된다.

8) 진정작용이 요구될 경우에는 벤조디아제핀 등의 다른 제제를 병용할 수 있다.

9) 이 약은 정신 집중이 필요한 활동을 방해할 수 있으므로, 이 약에 대한 감수성이 확인될 때까지 이 약을 투여받는 환자가 자동차 운전이나 기계조작 등을 하지 않도록 환자에게 조언한다.

10) 이 약을 혈관으로 주사하지 않도록 주의한다.

11) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증: 이 약을 포함한 항정신병약과 관련하여 백혈구감소증/호중구감소증 및 무과립구증의 사례가 보고된 바 있다. 무과립구증은 시판후 조사에서 매우 드물게(<1/10,000 환자) 보고되었다. 백혈구감소증/호중구감소증의 위험인자로 기존의 백혈구수 감소 및 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 포함된다. 유의한 백혈구수 감소 또는 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 있는 환자의 경우 치료 초기 몇달간 총혈구수를 모니터링하고 다른 의심되는 요인 없이 백혈구수가 임상적으로 유의하게 감소되는 증후가 처음 관찰되면 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 임상적으로 유의한 호중구감소증 환자의 경우 열이나 감염 증상 또는 증후가 나타나는 지를 주의 깊게 모니터링 하고 위 증상 또는 증후가 나타나면 즉시 치료한다. 중증의 호중구감소 환자(절대호중구수<1000/㎣)의 경우 이 약을 중지해야 하고 회복될 때까지 백혈구수를 모니터링한다.

12) 지속발기증: 알파 수용체 차단 효과를 가지는 약물은 지속발기증을 유발하는 것으로 보고된 바 있다. 이 약의 시판 후 조사에서 지속발기증이 보고되었다.

13) 체온조절: 항정신병약과 관련하여 체온조절 장애가 일어나는 것이 알려져 있다. 이 약 또는 리스페달 경구제와 관련하여 체온상승 및 체온저하가 모두 보고된 바 있다. 항정신병약물은 심부체온을 감소시키는 신체의 능력을 방해할 수 있다. 과격한 운동, 과다한 열에의 노출, 항콜린성 활성이 있는 약물과의 병용투여 또는 탈수환자와 같이 심부체온을 상승시킬 수도 있는 상태를 경험할 환자에게 이 약을 처방할 때 주의가 필요하다.

14) 정신분열증 환자에게 자살기도 위험성이 높아 고위험군 환자에게 약물치료를 할 때 면밀한 감독이 필요하다. 과량 투여로 인한 자살 가능성을 차단하기 위해서 이 약은 의사가 투여한다.

15) 항구토작용: 리스페리돈(경구투여)의 비임상시험에서 항구토작용이 관찰되었다. 이러한 영향이 사람에서 나타날 경우, 어떤 약물의 과량투여 증상 및 징후 또는 위장관 폐색, 레이 증후군 및 뇌종양과 같은 상태가 은폐될 수 있다.

16) 수술중 홍채긴장저하증후군(Intraoperative Floppy Iris Syndrome): 이 약을 포함하여, 아드레날린성 알파 1a-차단제를 투여받은 환자에서 백내장 수술을 받는 동안 수술중 홍채긴장저하증후군이 관찰되었다. 수술중 홍채긴장저하증후군은 수술중 그리고 수술후 눈의 합병증 위험을 증가시킬 수 있다. 아드레날린성 알파 1 a-차단제를 복용중이거나 복용한 적이 있는 경우에는, 이를 수술 전에 안과 수술의사에게 반드시 알려야 한다. 백내장 수술전에 알파 1 차단제 치료를 중단하는 것에 대한 잠재적인 유익성은 확립되지 않았으며, 항정신병 치료를 중단하는 것에 대한 위험성을 고려하여 판단해야 한다.

17) 기립성저혈압 및 실신: 리스페리돈은 어지럼증과 빈맥을 동반한 기립성저혈압을 유발할 수 있으며, 일부 환자에서는 실신을 유발할 수 있다. 기립성저혈압 및 실신은 특히 리스페리돈으로 치료를 시작하거나, 재시작하거나 용량을 증가할 때 유발될 수 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부 : 동물 실험에서 리스페리돈은 직접적인 생식독성을 나타내지 않았으나, 프로락틴 분비 증가와 중추신경계 억제 효과에 의해 생식능력과 태아의 생존율 감소를 보였다. 리스페리돈의 기형 유발 작용이 보고된 연구는 없다.

2) 수유부 : 동물 실험에서 이 약과 그 대사산물이 유즙으로 분비되었고 임상적으로 사람의 유즙으로도 이 약과 그 대사산물이 분비되는 것으로 확인되었다. 그러므로, 이 약을 투여받는 환자는 수유하지 말아야 한다.

8. 소아 및 청소년에 대한 투여

9. 과량투여시의 처치

1) 급성적인 과량복용 사례는 제한되어 있으나 졸음, 진정, 빈맥, 저혈압, 추체외로 증상 등 이미 알려진 이 약의 약리 효과와 연관된 급성 과량 중독 증상 및 증후가 보고된 바 있다. 과량투여시, QT 연장 및 발작이 보고되었다. 이 약과 파록세틴을 병용으로 과량투여한 것과 관련하여, 토르사르 드 포인트(Torsade de pointes)가 보고되었다. 급성 과량복용의 경우, 여러가지 약물의 동시복용 가능성을 고려해야 한다.

2) 과량투여시 기도확보, 적절한 산소공급, 환기를 실시한다. 심혈관계 모니터링을 즉시 시작해야 하며, 부정맥이 나타날 가능성이 있으므로 지속적인 심전도 측정을 실시해야 한다.

3) 이 약에 대한 해독제는 없으므로 적절한 보조처치를 실시해야 한다. 저혈압 및 순환계 쇽에 대해서는 IV fluid, 교감신경효능약 투여 등 적절한 방법으로 치료해야 하며, 중증의 추체외로계 증상에 대해서는 항콜린제를 투여하고 환자가 회복될 때까지 철저한 감독과 모니터링을 실시해야 한다.

10. 적용상의 주의

1) 이 약은 함께 공급되는 희석제 외에 다른 약물이나 약액과 혼합하거나 희석하여서는 안된다.

2) 약제를 희석한 후에는 미생물 오염을 방지하기 위하여 즉시 사용하되, 즉시 사용할 수 없는 경우에는 25°C에서 6시간 이내에 사용한다.

3) 외부포장에 넣은 상태로 보관할 것

12. 기타

1) 경구 리스페리돈 제제에 대한 랫트와 개에서의 아만성독성시험과 유사하게 이 약 투여(12개월까지 근육주사)의 주요 효과는 리스페리돈의 약리 활성과 관련된 프로락틴 매개 유선 자극, 수컷 및 암컷 생식기관 변화, 중추신경계 효과였다. 새끼 랫트를 이용한 경구독성시험에서 새끼의 사망률이 증가하였고, 신체적 발달 지연이 관찰되었다. 새끼 개에게 경구 리스페리돈을 투여한 40주 독성시험에서 성적 성숙이 지연되었다. 긴 뼈 성장은 청소년에 대한 최대경구투여량(6mg/day)과 비슷한 수준에서는 영향을 받지 않았고, 청소년에 대한 최대경구투여량의 4배(AUC 기준) 또는 7배(mg/m2 기준) 용량에서는 영향을 받는 것으로 관찰되었다.

2) 수컷 및 암컷 랫트에 12개월 및 24개월간 2주마다 40mg/kg 용량으로 이 약을 투여하였을 때 골형성 장애가 발생되었다. 랫트에서 골형성 장애를 유발하는 용량은 mg/m2 기준으로 사람의 최고 권장용량의 8배이며, 사람에서 최고 권장용량 투여시 예상되는 최고 혈장노출의 2배와 관련된다. 12개월간 이 약을 2주마다 20mg/kg 용량까지 투여한 개에서는 골형성 장애가 관찰되지 않았다. 이 용량은 사람의 최고 권장용량의 14배 정도까지 혈장 노출을 야기하였다.

3) 강력한 도파민 D2 길항제에서 예상되는 바와 같이, Wistar(Hannover) 랫트에서의 이 약의 발암성 실험(5mg/kg 및 40mg/kg를 2주마다 근육주사)에서 프로락틴 매개 내분비선 췌장, 뇌하수체 및 부신수질 종양의 빈도 증가가 40mg/kg 용량 투여군에서 관찰되었으며, 유선의 종양은 5mg/kg 및 40mg/kg 두 용량 모두에서 관찰되었다. 부신 수질 종양의 빈도 증가에 기여하는 것으로 추측되는 고칼슘혈증이 두 용량군 모두에서 관찰되었다. 사람에서 고칼슘혈증이 크롬친화세포종을 유발할 수 있음을 제시하는 증거는 없다.

4) 2주마다 40mg/kg 용량을 투여한 수컷 랫트에서 신뇨세관 선종이 발생되었다. 저용량군, 생리식염수군, 또는 미립구 대조군에서는 신종양이 발생되지 않았다. 이 약을 투여한 수컷 Wistar(Hannover) 랫트에서 신종양이 발생된 기전은 밝혀지지 않았다. Wistar(Wiga) 랫트나 Swiss 마우스를 이용한 리스페리돈 경구제의 발암성 실험에서는 치료군에서 신종양 빈도 증가가 관찰되지 않았다. 종양이 발생된 장기에 있어 substrain(아종)간의 차이를 밝히기 위한 연구에서, 이 약의 발암성 실험에 사용된 Wistar(Hannover) substrain과 경구용 제제의 발암성 실험에 사용한 Wisatr(Wiga) substrain 사이에, 나이에 따른 자연적인 신장 변화(비 신생물), 혈청 프로락틴 증가, 리스페리돈에 대해 반응하는 신장 변화에 대해서는 실질적인 차이가 있음이 제시되었다. 이 약을 장기 투여한 개에서는 신장과 관련된 변화를 제시하는 자료가 없다. 사람에 대한 위험성이라는 측면에서 골형성 장애, 프로락틴 매개 종양과 랫트의 substrain 특이적인 것으로 추정되는 신종양 형성의 관련성은 알려져 있지 않다.

5) 개와 랫트에서 이 약 고용량을 투여한 후에 주사부위의 국소 자극이 관찰되었다. 랫트를 대상으로 한 24개월간의 근육주사 발암성 시험에서 대조군 및 활성약물 투여군 모두에서 주사 부위 종양 발생의 증가는 관찰되지 않았다.

1) 이 약의 내인성 중추신경계 효과를 고려할 때, 다른 중추신경계 작용 약물(물질)로 인해 유발된 중추신경계 억제 현상을 심화시킬 가능성 등이 있으므로 이 약을 이러한 약물(물질)과 병용하는 경우에는 주의해야 한다. 이러한 약물(물질)로는 알코올이나 중추신경계 효과가 있는 약물 즉 아편, 진정형 항히스타민제, 벤조디아제핀계, 삼환계 항우울제가 있다.

2) 이 약은 L-dopa와 기타 도파민 효능약의 효과를 감소시킬 수 있다.

3) 시판 후 경험에서 이 약과 항고혈압제의 병용 시 임상적으로 유의한 저혈압이 관찰되었다.

4) 이 약을 QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물과 병용 시에는 주의가 요구된다.

5) 카르바마제핀은 리스페리돈의 항정신병 활성 분획의 혈중 농도를 감소시키는 것으로 나타났다. 다른 간효소 유도 약물에 의해서도 비슷한 효과가 나타날 수 있다. 카르바마제핀 또는 다른 간 효소 유도 약물의 투여를 중단하는 경우에는 이 약의 용량을 재평가하고 필요에 따라 감량해야 한다. 토피라메이트는 리스페리돈의 생체이용율을 약간 감소시켰으나, 항정신병 활성 분획의 생체이용율은 감소시키지 않았다. 따라서, 이러한 상호작용은 임상적으로 유의하지 않을 것으로 판단된다.

6) 페노치아진계 약물, 삼환계 항우울제, 일부 β-수용체 차단제가 리스페리돈의 혈중 농도를 상승시킬 수 있으나, 항정신병효과를 나타내는 분획(active antipsychotic fraction)은 증가시키지 않는다. 아미트리프틸린은 리스페리돈 혹은 항정신병 활성 분획의 약동학에 영향을 주지 않는다. 시메티딘과 라니티딘은 리스페리돈의 생체이용율을 증가시켰으나 항정신병 활성 분획에는 미미한 영향만을 주었다. CYP2D6 저해제인 플루옥세틴(fluoxetine), 파록세틴(paroxetine)는 리스페리돈 혈중 농도를 증가시킬 수 있으나 항정신병 활성 분획의 증가는 그렇게 크지 않다. 플루옥세틴이나 파록세틴을 투여 시작하거나 중단하는 경우에는 이 약의 용량을 재평가해야 한다. CYP3A4 저해제의 하나인 에리스로마이신은 리스페리돈 및 항정신병 활성 분획의 약동학을 변화시키지 않으며, 콜린에스테라제 저해제인 갈란타민, 도네페질은 리스페리돈 및 항정신병 활성 분획의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 보이지 않는다.

7) 이 약을 단백 결합성이 높은 약물과 병용시 임상적으로 유의한 약물 상호간 단백 치환은 나타나지 않는다.

8) 이 약은 리튬, 발프론산, 디곡신, 혹은 토피라메이트의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 보이지 않는다.

9) 리스페리돈 경구제와 푸로세미드(furosemide)를 병용 투여한 노인 치매 환자에서 사망률이 증가되었다(경고항 참조).