루알바정10밀리그램(레플루노미드)

1) 이 약의 주성분인 레플루노미드의 활성대사체인 A771726의 반감기가 길기 때문에 투약을 중지한 후에도 이상반응이 나타나거나 지속될 수 있다. 심각한 이상반응이 발생하거나 다른 어떤 이유로 체내에서 이 약을 제거해야 하는 경우, 우선 콜레스티라민(cholestyramine) 혹은 약용탄(charcoal)을 투여하고 필요시 반복 투여한다. 심각한 면역반응 혹은 알러지 반응이 의심되는 경우에는 콜레스티라민(cholestyramine) 혹은 약용탄(charcoal)을 반복 투여하여 이 약을 신속히 제거하여야 한다. 이 약은 테리플루노미드의 모약물이므로, 이 약과 테리플루노미드와의 병용투여는 권장되지 않는다.

2) 간독성: 이 약의 대사체는 단백결합력이 높고 간대사 및 담즙 분비 과정을 통해 제거되고 간독성의 위험성을 가지므로, 간기능 저하 환자에게 사용 시 주의를 요한다. 심각한 간손상 혹은 간질환 병력이 있는 환자에게는 투여하지 않는다. 이 약을 투여하기 전에 ALT(SGPT)를 측정해야하며, 투여 초기 6개월간은 적어도 매월 1회 이상 모니터링을 실시하고 이후에는 6∼8주 간격으로 모니터링한다. ALT의 상승 정도 및 지속시간에 따라서 다음과 같이 투여용량을 조절하거나 투여를 중단한다. : ALT 상승치가정상범위의 상한값의 2∼3배로 확인되는 경우에는 1일 20mg에서 10mg으로 투여용량을 줄이고 적절히 모니터링 하면서 투약을 지속한다. ALT 상승치가 정상범위의 상한 값의2∼3배를 계속 유지하거나 3배를 초과하는 것으로 확인된 경우 이 약의 투여를 중단하고 콜레스티라민(cholestyramine) 또는 약용탄을 다시 투여하면서 신중하게 모니터링 한다. 이 약 복용 중 치명적 결과와 관련이 있을 수 있는 심각한 간독성이 드물게 보고되었다. 대부분 투약 6개월 이내에 발생하였고, 간독성(간질환, 기타 간독소)과 관련된 여러 가지 위험요인으로 인해 발생하였다.

3) 메토트렉세이트와의 병용투여: 이 약을 메토트렉세이트와 병용투여 하는 경우 메토트렉세이트의 간독성 모니터링에 관한 미국 류마티스 학회의 지침에 따라 매월 ALT, AST, 혈청알부민 검사를 실시해야 한다.

4) 간질성 폐렴, 폐선유증등의 폐장해, 기회감염에 의한 폐렴의 합병 또는 기왕력이 있는 환자에서 간질성 폐렴이 급속히 진행되어 치사적인 경과에 이르는 증례가 보고되고 있다. 그러므로 이 약에 의한 치료를 시작할 때, 류마티즘 치료경험이 있는 의사가 판단하여 필요한 경우 흉부엑스레이 검사 등으로 확인하고, 투여 여부를 신중히 판단한다.

5) 면역억제 가능성/골수 기능 억제: 이 약은 심각한 면역결핍, 골수 이형성증 또는 심각하고 조절되지 않는 감염을 가진 환자에게는 권장되지 않는다. 심각한 감염이 일어나는 경우, 이 약의 치료를 중지하고 콜레스티라민(cholestyramine) 혹은 약용탄(charcoal)을 투여하도록 한다.

6) 피부 반응: 이 약을 투여 받은 환자에서 스티븐스-존슨 증후군과 독성 피부 표피 괴사, 호산구 증가증과 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS)의 사례가 외국에서 드물게 보고되었다. 이 약을 투여 받는 환자가 이러한 증상을 보인다면, 치료를 중지하고 약 제거 과정을 실시하기를 권장한다.

7) 악성 종양: 몇몇 면역억제제 사용 시 악성 종양의 위험, 특히 림프세포증식성 질환의 위험이 증가된다. 이 약으로 치료받는 경우 면역억제의 가능성이 있다. 이 약에 대한 임상시험에서 악성 종양과 림프세포증식성 질환의 발현율이 분명하게 증가 된다는 보고는 없었으나 악성 종양 또는 림프세포증식성 질환의 위험이 증가하는지를 평가하기 위해서는 더 큰 규모의 장기간 연구가 필요하다.

8) 이 약을 투여한 후 다음과 같은 치명적인 중대한 이상반응 (백혈구감소증, 간질성폐렴, 간부전, 급성간괴사, 감염 등)이 보고된 바 있으므로 이 약의 처방 및 투약은 류마티스성 관절염 치료에 충분한 지식이 있는 의사의 감독 하에 적절한 의학적 치료가 가능한 치료시설에서 이루어져야 한다.

9) 이 약 투여 전 환자에게 다음과 같은 이상반응 발생가능성을 설명하고, 기침, 발열, 무호흡, 발진, 피부소양, 구내염, 권태감, 황달 증상이 관찰될 때 이 약의 복용을 중단하고 즉시 의사와 상의하도록 충분히 환자에게 주지시켜야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 테리플루노미드에 대하여 과민증이 있는 환자

2) 임부 및 가임여성: 이 약을 임부에게 투여 시 태아에게 위험을 초래할 수 있다. 랫드에게 태자의 기관형성기 동안 이 약을 15mg/kg의 용량으로 경구 투여한 결과 최기형성 효과를 유발하였다. (무안구증 혹은 소안구증 및 내수두증 등이 가장 현저한 변화로서 관찰되었다.) AUC에 근거하여 랫드에서의 이러한 전신 노출량은 인체에서의 노출량의 약 1/10에 상응하였다. 또한, 이러한 노출 조건하에서 이 약은 모동물의 체중 감소와 생존 태자의 체중 감소로 인한 태자 사망율의 증가 등을 유발하였다. 토끼에게 태자의 기관형성기 동안 이 약을 10mg/kg의 용량으로 경구 투여한 결과 융합성의 흉골형성장애가 관찰되었으며 AUC에 근거하여 이 용량에서의 노출량은 인체에서의 최대노출량과 근본적으로 동등하였다. 1mg/kg의 용량에서는 랫드 및 토끼 모두 최기형성 효과를 나타내지 않았다. 암컷 랫드에게 이 약을 1.25mg/kg의 용량으로 교배 전 14일부터 수유기까지 계속 투여한 결과 출생자의 생후 생존율은 크게 감소하였다.(90% 이상) 1.25mg/kg 투여 시 전신노출량은 AUC에 근거하여 인체에서의 노출량의약 1/100에 상응하였다. 이 약은 임신 중이거나 임신 가능성이 있는 여성에게는 투여해서는 안 된다. 만약 임신 중 이 약을 복용하거나 복용 중 임신한 경우에는 환자에게 태아에 대한 위험을 알리도록 한다.

3) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.(유당함유제제 한함)

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 간질성폐렴, 폐선유증 등의 폐장해, 기회감염에 의한 폐렴 또는 이러한 기왕력이 있는 환자 (간질성폐렴이 진행되어 치사적인 경과에 이른 보고가 있음)

2) 빈혈, 백혈구감소증, 혈소판감소증을 동반한 환자, 골수기능저하환자, 골수억제를 일으키기 쉬운 환자 (혈액학적 이상반응 발현이 증가할 수 있다.)

3) 간질환이 있었던 환자 (이상반응 발현을 증가시킬 우려가 있다.)

4) 간독성, 혈액독성 또는 면역억제작용이 있는 약물을 최근까지 투여 받았거나 또는 현재투여중인 환자 (이상반응 발현을 증가시킬 우려가 있다.)

5) 신장애가 있는 환자 (이상반응 발현을 증가시킬 우려가 있다.)

6) 중증감염증 또는 중증면역부전 (AIDS 등) 환자 (면역기능을 억제하고, 감염증을 증가시킬 우려가 있다)

5. 일반적 주의

1) 신기능이 손상된 환자에 대한 이 약 투여 경험은 충분하지 않다. 따라서 이러한 환자에게 투여 시 주의하여야 하며, 이 약의 대사체는 단백결합이 높다는 것을 고려한다.

2) 조혈계 및 면역계 : 골수기능 손상 환자, 골수기능 억제의 위험을 가진 환자 및 빈혈, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증 등을 가진 환자의 경우 혈액학적 발생의 위험이 증가된다.

3) 감염 : 레플루노미드와 같이 면역억제 가능성이 있는 약물은 기회감염을 포함하여 감염에 대한 감수성이 높아질 수 있다. 감염은 방치할 경우 더욱 악화될 수 있으므로, 초기에 적극적으로 치료해야 한다.

4) 가임 여성의 경우 태아에 대한 위험에 대해 의사와 충분히 상담해야 한다. 의사는 환자에게 임신 중 복용하거나 복용 중 임신하는 경우 혹은 복용을 중단한 후 약물제거 과정을 받지 않고 임신할 경우 태아에 대한 위험에 대하여 충고해야 한다.

5) 지금까지 알려진 바로는 이 약은 남성에 의해 나타날 수 있는 태아 독성과는 관련이 없는 것으로 보이나 이를 평가할 수 있는 동물실험은 실시되지 않았다. 따라서, 이러한 위험을 최소화하기 위해서 아이를 갖기를 원하는 남성은 이 약의 복용을 중단하고 약물제거 과정을 갖는다.

6) 본제 투여 전과 투여 시 주기적으로 혈압을 측정한다.

7) 호흡기계 : 간질성폐렴의 발병 또는 진행이 일어날 수 있고, 급속하게 발병, 진행하여 치사적인 경과에 이른 사례가 보고되고 있다. 이러한 증례 중에는 간질성폐렴, 폐선유증 등의 폐장해, 기회감염에 의한 폐렴의 합병 또는 기왕력이 있는 환자, 메토트렉세이트, 부실라민을 포함한 다른 항류마티즘제(DMARD)를 최근까지 투여하였거나 또는 투여중인 환자가 포함되어 있다. 이 약의 투여 시 간질성폐렴, 폐선유증 등의 폐장해, 기회감염 등에 의한 폐렴의 합병 또는 기왕 유무를 확인한 후에 투여를 개시할 것. 투여 중 발열, 기침, 호흡곤란 등의 임상증상이나 KL-6, CRP등의 검사치에 충분히 주의하고, 이상이 확인된 경우에는 신속히 흉부 엑스레이 검사를 실시하여, 이 약의 투여를 중지함과 동시에 부신피질 호르몬제의 투여 등 적절한 처치를 행할 것. 또한 약물 제거법을 실시하는 것이 바람직하다.

8) 말초 신경병증: 이 약을 투여받은 환자에서 말초 신경병증 사례가 보고되었다. 대부분의 환자는 이 약 투여 중단 후 회복되었으나, 일부 환자에서 지속적인 증상을 보였다. 60세 이상, 신경독성 약물의 병용, 당뇨병은 말초 신경병증의 위험을 증가시킬 수 있다. 이 약을 복용하는 환자에서 말초신경병증이 나타나면, 투약 중단 및 약물제거 실시를 고려한다.

9) 이전에 DMARD를 투여한 적이 없는 초기 류마티스 관절염 환자(n=121)에게 처음 3일간 시작 용량으로 이 약 20mg 또는 100mg을 투여하고, 이후 이 약 20mg을 투여하여 유효성 및 안전성을 평가한 임상시험 결과, 부하용량을 투여한 군에서 전체적인 반응률이 증가하지는 않았다. 두 군의 안전성 결과는 이 약의 알려진 안전성 프로파일과 일치하였으나, 위장관 장애 및 간 효소치 상승의 발생률은 부하용량을 투여한 환자군에서 더 높은 경향이 있었다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임신 중이거나 임신 가능성이 있는 여성에게는 투여해서는 안 된다.

2) 가임 여성에 대한 사용 : 임부에 대한 임상시험은 실시되지 않았으나, 동물실험 결과 태아의 사망 혹은 최기형성 효과를 유발할 위험이 증가될 수 있으므로 가임여성은 치료기간동안 임신이 배제되거나 확실한 피임법 사용이 확인되지 않은 경우, 이 약의 활성대사체인 A771726의 혈중농도가 0.02mg/L이상이면 투여하지 않도록 한다. 또한, 투여를 시작하기 전에 태아에 심각한 위험을 끼칠 가능성에 대하여 충분히 의사와 상담하도록 한다.

3) 수유부에게는 이 약을 투여해서는 안 된다. 이 약 또는 이 약의 활성체가 모유로 이행되는지 여부는 알려져 있지 않으나 많은 약물들이 모유로 이행되고 수유한 유아에게 심각한 이상반응을 일으킬 가능성이 있으므로 모체에 대한 약물의 유익성과 위험성을 고려하여 투여를 결정해야 한다.

8. 소아 및 고령자에 대한 투여

1) 소아에 대한 이 약의 유효성 및 안전성 연구는 실시되지 않았으므로 18세 미만의 소아 환자에 대한 투여는 바람직하지 않다.

2) 65세 이상의 노인 환자일 경우 용량을 조절할 필요는 없다.

9. 과량투여시의 처치

1) 콜레스티라민(cholestyramine) 8g을 1일 3회, 11일 동안 투여한다.(빠르게 혈중농도를 감소시킬 필요가 없는 경우에는 11일 동안 연속적으로 투여하지 않아도 된다.)

2) 적어도 14일의 간격을 두고 두 가지 별도의 검사를 실시하여 혈중농도가 0.02mg/L(0.02㎍/mL) 미만임을 확인한다. 만약 혈중농도가 0.02mg/L보다 높을 경우에는 추가적으로 콜레스티라민을 투여하는 것에 대하여 고려한다. 필요한 경우 이러한 약물제거과정은 반복할 수 있다.

10. 저장상의 주의사항

1) 25℃에서 차광보관한다.

2) 운반 및 단기간의 보관 시에는 15∼30℃에서 보관할 수 있다.

11. 기타

1) 이 약에 의한 약물남용 및 의존성은 없다.

2) 랫드를 대상으로 한 2년간의 발암성 시험에서 6mg/kg의 최대내성용량(AUC에 근거하여 인체에서의 활성 대사체의 최대 전신노출량의 약 1/40에 해당)까지 이 약을 경구 투여한 결과 어떠한 발암성의 예도 관찰되지 않았다. 그러나 수컷 마우스의 경우 2년간의 발암성 시험에서 최고용량인 15mg/kg(AUC에 근거하여 인체에서의 활성대사체의 노출량의 약 1.7배에 해당)을 경구 투여한 결과 림프종의 발생이 증가하였으며, 같은 시험에서 암컷 마우스는 1.5mg/kg(AUC에 근거하여 인체에서의 활성대사체의 노출량의 약 1/10에 해당)의 용량에서부터 기관지폐포성 선종 및 암종의 발생이 용량 의존적으로 증가하였다. 이 약의 임상적 사용과 관련하여 마우스에서의 이러한 관찰 결과들의 유의성은 밝혀지지 않았다.

3) 이 약은 복귀돌연변이시험 및 부정기DNA합성시험, HGPRT 유전자돌연변이시험 결과 돌연변이를 유발하지 않았다. 또한, 마우스를 이용한 in vivo 소핵시험이나 차이니즈햄스터의 골수세포를 이용한 염색체 이상시험에서도 염색체 이상을 유발하지 않았다. 그러나 이 약의 소수 대사체인 4-trifluoromethylaniline(TFMA)은 복귀돌연변이 시험과 HGPRT 유전자돌연변이시험에서 돌연변이를 유발하였으며 차이니즈햄스터 세포를 이용한 염색체 이상시험에서 염색체 이상을 유발하였다. TFMA는 마우스를 이용한 in vivo 소핵시험이나 차이니즈햄스터의 골수세포를 이용한 염색체 이상시험에서는 염색체 이상을 유발하지 않았다.

4) 이 약은 수컷 및 암컷 랫드에게 4.0mg/kg(AUC에 근거하여 인체에서의 활성대사체의 노출량의 약 1/30에 해당)의 용량으로 경구 투여한 경우 이들의 수태능에 대하여 어떠한 영향도 나타내지 않았다.

5) 랫드를 대상으로 한 면역독성시험에서 면양적혈구에 대한 항체반응 저하 및 methylated bovine serum albumin에 대한 항체 생성능을 억제시키는 것으로 보고되었다.

1) 간독성제제(예, 알코올), 혈액독성제제, 혹은 면역억제제의 최근 혹은 병용투여 시 이상반응 발생이 증가할 수 있고, 이 약 투여 후 상기 제제들을 사용할 경우에도 그러하므로 약물 제거과정을 거쳐야 한다.

2) 류마티스 관절염 환자 30명을 대상으로 한 이 약 (1일 10∼20mg)과 메토트렉세이트(methortrexate, 1주 10∼25mg)의 소규모 병용투여 시험 결과 5명에서 간 효소치들이 2∼3배 상승하였으나 모두 정상으로 회복되었으며, 그 중 2명은 계속적으로 두 약물을 투여 시에도 정상치로 회복되었으며, 나머지 3명은 이 약의 투여 중단 후 정상치로 회복되었다. 또한 다른 5명에서는 간효소치가 3배를 초과하여 상승하였으나, 이들 모두 정상치로 회복되었으며 그 중 2명은 계속적으로 두 약물을 투여 시에도 정상치로 회복되었으며, 나머지 3명은 이 약의 투여중단 후 정상치로 회복되었다. 그러므로 일반적으로 이 약에서 메토트렉세이트로 전환하고자 할 경우 휴약 기간을 둘 필요는 없으나 전환 초기에 간 효소의 모니터링이 권유된다.

3) 이 약을 투여하는 동안 예방접종의 유효성 및 안전성에 대한 임상자료는 없으나 생백신을 이용한 예방접종은 바람직하지 않다. 또한, 투여를 중단한 후 생백신을 투여할 경우에도 이 약의 반감기가 긴 점을 고려해야 한다.

4) 본제의 흡수는 음식물에 영향 받지 않는다.

5) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향

6) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향