삼양홀딩스젬시타빈주(젬시타빈염산염)(수출용)

골수억제는일시적이나환자가이약으로 치료받는동안주의하여관찰해야한다.고도의골수억제가있는환자에는투여하지 않는다.

2.다음 환자에는 투여하지 말 것

1)이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응(아나필락시스 반응 포함) 환자

2)중증신부전환자에게이약과시스플라틴의병용은금기

3.다음환자에는신중히투여할것

1)골수억제가있는환자(일반적 주의 참고)

2)간질성폐렴또는폐섬유증의병력또는 합병증이있는환자(중대한 폐독성을 일으킬 수 있다.)

5.일반적 주의

1)이 약은 위급시에 충분히 대응할 수 있는 의료시설에서 암 화학요법에 충분한 지식과 경험을 가진 의사가 투여해야 하며 이 약의 투여가 적절하다고 판단되는 증례에 대해서만 실시한다. 또한, 치료를 시작하기 전에, 환자 또는 그 가족에게 유효성 및 위험성을 충분히 설명하고 동의를 구한 후에 투여한다.

3)이약은정맥내주입으로만투여하여야 한다.이약의주사는거부반응을야기하지 않으며일반적으로그투여가용이하다.주사부위의거부반응은드물며피부조직의괴사의예는아직보고된바없다.

4)이약을사용하는환자는그경과를주시하여야하며임상검사실에 의한기본생리검사를받아야한다.약의사용에의한독성을해독할필요가있을수있다.

5)골수기능이떨어지는환자에대한이약의투여는주의해야한다.다른종양세포 붕괴성물질과마찬가지로복합화학요법이나연속적인 화학요법의경우골수형성부전의누적위험을 염두에두어야 한다.

6)이약의사용환자는처방을받기전에 매번 백혈구 분율과 혈소판 수를 포함한 전혈구수 검사(CBC)를 실시해야한다.

약물주입에의한골수내독성이발견되면(용법·용량 항참고)약의 사용을중단하거나처방을변경하는것이좋다.치료중지이후에도혈구의수는계속감소될 수있다.

7)경증의 간기능부전 환자나 경증 ～ 중등도의 신기능 환자에 대한 이 약의 명확한 용량의 임상시험 증거가 아직 불충분하므로 이러한 환자에게는 신중하게 투여한다. 간으로의 전이가 나타나거나 간염, 알코올 중독, 간경변 등의 병력이 있는 환자는 이 약의 사용으로 간 기능 저하가 더욱 악화될 수 있다. 경도 ～ 중등도의신기능부전증(GFR30 ～ 80 mL/분)은이 약약동학에일관되게유의성있는 영향을전혀미치지않았다.정기적으로신장및간장기능에대한임상검사를해야한다.

8)골수억제,간질성폐렴등의심각한이상반응이일어나기도하고,때때로치명적인 결과를 나타내는경우도있으므로투여할때에는임상증상을충분히관찰하고,자주임상검사(혈액학적 검사,간기능 검사,신기능검사등)을하고,또정기적으로흉부X선검사를실시하여이상반응이 나타나는 경우 감량,휴약등의적절한처치를한다.

9)간질성폐렴,폐독성:이약을투여한후에는임상증상(호흡상태,기침및발열등의유무)를 충분히관찰하고,정기적으로흉부X선검사를실시한다.또필요에따라서흉부CT검사,동맥혈산소분압,폐포기동맥혈산소분압교차,폐확산능력등의검사를하고이상이 확인된경우에는감량,휴약등의적절한처치를한다.

10)이약은졸음을유발하므로이약을사용하는환자는이러한위험이조금이라도 존재하는한 운전을하거나기계사용을자제하여야한다.

7.임부및수유부에대한투여

임부에 대한 안전성이 입증되지 않았으며 이 약 또는 이 약의 대사물이 모유를 통해 이행되는지는 알려지지 않았다.

그러나 이 약은 동물실험에서 수정란, 태자에 독성이 있으며 기형유발, 태자생존율저하, 발달지연 등을 초래한다는 것이 증명되었으므로, 임신과 수유 중에는 태아나 영아에 대한 위험성 때문에 사용하지 않아야 한다.

이 약 투여 중 그리고 마지막 투여 후 적어도 1주일까지 수유하지 않도록 해야 한다.

가임여성에게 사용하기 전에 임신 상태인지를 확인해야한다. 가임여성에게 이 약 투여 중 그리고 최종 투여 후 6개월까지 효과적인 피임법을 사용하도록 해야 한다. 가임여성을 배우자로 둔 남성에게 이 약 투여 중 그리고 최종 투여 후 3개월까지 효과적인 피임법을 사용하도록 해야 한다.

8.소아에대한투여

소아 환자에 대한 이 약의 효과는 알려진 바 없다. 1상 임상 시험에서 불응성 백혈병 소아 환자에 대해 이 약을 투여하고 평가한 결과 최대 내성량은 1주 1회 3번 투약하며 다음 주는 휴약을 하고 10 mg/m2/분 투여 속도로 360분 투여하는 양이다. 또한 임상 2상 실험에서 22명의 재발된 림프 모구 백혈병 환자와 10명의 급성 골수 백혈병 환자에 대해 이 약을 1주 1회 3번 투약하며 다음 주는 휴약을 하고 10 mg/m2/분 투여속도로 360분 투여하고 평가했다.

관찰된 독성으로는 골수 억제, 열성 호중구감소증, 혈장 아미노전달효소 농도 상승, 구역, 발진/표피 탈락 등으로 성인에게서 관찰된 것과 비슷하였다. 2상 임상 시험에서는 어떤 의미 있는 임상 활성도 발견되지 않았다.

9.고령자에대한투여

65세이상의환자들도이약에잘견딘다.나이가이약의청소율과반감기에영향을미치지만 고령 환자에대하여용량을조정해야한다는

증거는 없다. 일반적으로 이 약의 단독요법 임상시험에서 나타난 이상반응률은 남성과 여성에서 유사하였으나, 특히 고령의 여성이 이 약 투여 후 3, 4등급의 호중구성 백혈구감소증과 혈소판감소증이 발생하여 다음 주기의 치료를 시행하지 못하게 될 가능성이 더 컸다.

10.과량투여시의처치

이약의해독제는알려진것이없다.5.7 g/m2까지단독으로투여할 때 2주마다30분에 걸쳐 정맥내주입하는경우독성은임상적으로

무리가없었다.만일과용이의심스러우면환자는혈액내의혈구수검사 및필요한검사를받고필요한경우보조치료(supportivetherapy)를받는다.

11.적용상의주의

이 약의 젬시타빈 농도는 38mg/mL이며, 따라서 5.26mL, 26.3mL 바이알은 각각 젬시타빈으로서 200mg, 1g을 함유한다.이 약의적당량을그대로투여하거나,또는생리식염주사액으로최소 0.1 mg/mL까지희석하여투여할수있다.

약물을주입하기전에가능한한육안적으로용액이나용기내의입자성물질이나변색에대한검사를시행해야한다.

이약의조제액은무색투명하며,20 ～ 25 oC에서24시간안정하다.

만약육안으로입자나 변색이관찰되면사용하지않아야하며,사용하고남은액은버린다.이약의조제액을 냉장보관하면 결정이 석출될 우려가 있으므로, 실온에서 보관하고 24시간 이내에 사용한다.

이약의조제액을다룰때는안전한 밀폐된 조제대, 보호복, 장갑을사용하여야한다.안전한 밀폐된 조제대가 갖추어지지 않은 경우엔 마스크와 보호용 안경을 착용해야 한다. 만약피부나점막에닿았을때는 즉시비누와물로씻고충분한물로헹구어 낸다.동물실험에서이 약의 접촉으로급성피부자극은나타나지않았으나피부흡수를통한전신독성이나타날수있다.

항암제의적절한취급과처분과정을고려해야한다.이와관련하여몇몇지침이간행되었으나지침에나온모든권장절차가필요하거나적당하다고일반적으로합의된바없다.

13.기타

1)이약은invitro유전독성시험인장티푸스균, 대장균을이용한복귀돌연변이실험과쥐간세포를이용한 DNA Repair Synthesis, Chinese hamster ovary cell을 이용한 염색체이상실험, in vivo 자매 염색분체 교환시험에서 유전독성을 나타내지 않았으나, in vitro 마우스 림프종 세포의 TK forward mutation test, in vivo 마우스를 이용한 소핵실험에서 유전독성을 나타내어 치료상의 유익성이 사람에 미치는 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 주의 깊게 투여하도록 한다.

2)마우스를이용한생식독성실험에서고용량(0.5 mg/kg)투여시수컷의고환무게감소,정자형성저하,암컷의착상률이감소되고태자 흡수율이증가되었으며,마우스를 이용한기형발생실험에서F1의체중이감소하고난소,뇌의무게가감소하였으며구개열등여러기형의빈도가증가하였다.토끼를이용한실험에서도태자의흡수,체중감소가관찰되었고늑골등골격의기형및변이와내장기형이관찰되었다.마우스를이용한주산수유기실험에서F1의발육(치아붕출,이개개전,정소하강)지연및활동성이감소되었다.

3)동물을이용한장기간발암성실험은시행되지않았다.

4)다른약물과의배합적합성(compatibility)에대하여연구된바없다.

5)약력학성질

첫째,dFdCDP는DNA합성용 deoxynucleosidetriphosphates를만드는반응의촉매작용을 유일하게맡고있는ribinucleotidereductase를저해한다.dFdCDP가이효소를저해함으로써,일반적으로 deoxynucleoside농도와특히 dCTP농도가감소된다.

둘째,dFdCTP가DNAincorporation단계에서 dCTP와경쟁한다(self‐potentiation).따라서,세포내 dCTP 농도의감소로dFdCTP의 DNAincorporation이가능해진다.본질적으로 DNApolymeraseepsilon이 젬시타빈을 제거할수 없으며성장하는 DNA가닥을복구하지못한다. 이 약이DNA속에결합한후성장하는DNA가닥에nucleotide하나가추가적으로부착된다.그 후이후의 DNA합성이본질적으로완전히종료된다(maskedchaintermination).이 약이DNA속에결합한후 apoptosis로알려진programmedcellulardeath를 유도하는것으로보인다.

6)약동학 성질:이 약은주로불활성대사물질인 2'-deoxy-2',2'-difluorouridine(dFdU)로대사되어혈장으로부터신속히제거된다.정맥투여량의10 %미만이소변에서불변젬시타빈으로발견된다. 이 약과dFdU가혈장에서발견되는유일한화합물이며,소변에서발견된약물관련물질의99%를차지한다.이 약의 혈장단백결합은무시해도좋다.

단회투여및반복투여연구에대한 populationpharmacokinetic analyses결과분포용적은유의성 있게성별의영향을받는것으로나타났다.전신성청소율은연령과성별의영향을받는다.이러한영향은혈장젬시타빈농도및체순환에서 제거율(반감기)의 차이를가져온다.전신성 청소율은 약 30 ～ 90 L/hr/m2의 범위에 있다. 권장 주입시간에 따라 반감기는 연령 및 성별 의존적으로 32 ～ 94분의 범위에 있다.

방사선 요법을 동시에 수반하지 않았을 경우(7일 이상의 간격을 두고 실시)‐자료 분석 결과 방사선 요법 전후로 7일 이상 간격으로 이 약을 투여한 경우 radiation recall을 제외하고 어떠한 독성의 증가도 나타나지 않았다. 이 약은 방사선요법과 병행하여 투여하지 않고 방사선 요법 이후 신속히 나타날 수 있는 징후를 해결한 후에 혹은 적어도 일주일이 지난 후에 투여한다.

이 약과 병용하거나 병용 수반하지 않은 경우라도 방사선 요법으로 인해 대상 조직에 대한 손상(식도염, 대장염, 폐렴)이 보고된 바 있다.