맙테라피하주사(리툭시맙)(유전자재조합)

○ 림프종

맙테라의 투여는 PML 위험의 증가를 수반할 수 있다. PML과 관련된 신경학적 증상 및 징후가 새롭게 발생하였거나 악화되었는지 정기적으로 모니터해야 한다. PML이 의심되면 PML이 아닌 것으로 확인될 때까지 투여를 중단해야 한다.

전문의는 나타난 증상이 신경학적 장애를 나타내는 것인지를 확인하고, 확인된 경우 이 증상이 PML과 관련된 것인지를 평가해야 한다. 임상적으로 필요 시 신경 전문의의 진료를 고려해야 한다.

PML이 의심될 경우 MRI scan(되도록이면 조영제를 투여하여), JC viral DNA에 대한 CSF 검사, 반복 신경학적 평가가 고려되어야 한다.

전문의는 환자가 인지하지 못한 PML 관련 증상에 대해 특히 주의해야 한다(예. 인지, 신경계 또는 정신계 증상). 환자가 인지하지 못하는 증상을 주변사람이 인지할 수 있으므로 환자는 주변사람에게 이 약의 치료에 대해 알려야 한다.

PML이 나타난 환자에서는 이 약의 투여를 영구적으로 중단해야 한다.

면역억제된 PML환자에서 면역계 회복 후 안정화 또는 결과의 개선이 나타났다. PML의 조기 발견 및 이 약의 중단이 유사한 안정화 또는 결과의 개선을 나타내는지는 알려지지 않았다.

임상증상이 초기에는 호전되었다가 다시 악화될 수 있으므로 이러한 환자들은 종양용해증후군 및 폐침윤이 소실 또는 치유 될 때까지 면밀히 관찰해야 한다. 징후 및 증상이 완전히 소실 된 후에 치료받은 환자에서 중증 사이토카인 분비 증후군의 재발은 드물었다.

아나필락시스의 임상증상은 상기 사이토카인 분비 증후군의 임상증상과 비슷할 수 있다. 과민반응에 속하는 반응은 사이토카인 분비로 인한 것보다 덜 빈번하게 보고되었다.

⑬ 이 약 피하투여 후 적어도 15분간 환자를 관찰해야 한다. 과민반응 위험이 높은 환자는 더 오래 관찰한다.

⑭ 이 약 투여 후 중대한 과민반응 또는 사이토카인 분비 증후군이 의심되는 증상이 있을 때는 즉시 의사에게 연락하도록 환자를 교육한다.

백신에 대한 일차 또는 이차 체액성 면역반응도 연구된 바 없다.

개발 과정에서 이 약의 안전성 프로파일은 국소 피하 반응을 제외하면 맙테라 정맥투여제제와 유사하였다.

주사 부위 반응을 포함한 국소 피하 반응은 이 약을 투여 받은 환자에서 매우 흔하게(≥1/10) 나타났다. 3상 임상시험 SABRINA(BO22334)에서 이 약을 투여 받은 환자의 최대 23%에서 국소 피하 반응이 보고되었다. 이 약 투여 군에서 가장 흔한 국소 피하 반응은 주사 부위 홍반(13%), 주사 부위 통증(8%), 주사 부위 부종(4%) 이었다. 임상시험 SABRINA에서 3 등급 국소 피하 반응(주사 부위 발진) 1명 외에 피하투여 후 보고된 모든 이상반응은 경미하거나 중등도였다. 이 약 투여군에서 모든 등급의 국소 피하 반응은 피하투여 첫 주기(2 주기)에 가장 흔했고, 두 번째 주기에 그 다음으로 흔했으며, 후속 주기에는 발생률이 감소하였다.

이 약 투여 시 보고된 이상반응

2개의 임상시험에서 이 약 투여와 관련된 급성 반응의 위험성이 평가되었다

임상시험 SparkThera(BP22333)에서 중증의 주입 관련 반응은 보고되지 않았다.

임상시험 SABRINA(BO22334)에서 중증의 주입 관련 반응(3등급 이상)은 이 약 투여 후 2명의 환자(2%)에서 보고되었다. 3등급 주사 부위 발진 및 구강건조이었다.

맙테라 정맥투여제제 투여 시 보고된 이상반응

○ 림프종 및 만성 림프구성 백혈병

비호지킨 림프종 및 만성 림프구성 백혈병에 대한 맙테라 정맥투여제제의 전체 안전성 양상은 임상시험 및 시판 후 조사를 근거로 한다. 이 환자들은 주로 맙테라 정맥투여제제 단독요법(유도요법 또는 유도 후 유지요법) 또는 화학요법과 병용하여 치료를 받았다.

맙테라 정맥투여제제를 투여한 환자에서 가장 빈번하게 발생된 이상반응은 주입관련반응으로 대부분이 초회 주입 중 발생하였다. 주입관련증상의 발생률은 이후 주입 시 훨씬 감소했으며 맙테라 정맥투여제제의 8회 투여 후 1% 미만이었다.

감염(주로 세균 및 바이러스)은 비호지킨 림프종 환자에 대한 임상시험 중 약 30∼55% 및 만성 림프구성 백혈병 환자에 대한 임상시험 중 약 30∼50%의 환자에서 발생했다.

가장 빈번하게 발생된 중대한 이상반응은 다음과 같다.

• 주입관련반응(사이토카인 분비 증후군, 종양용해 증후군)

• 감염

• 심혈관계 이상반응

보고된 기타 중대한 이상반응으로는 B형 간염 재활성화 및 PML이 있었다. 맙테라 정맥투여제제 단독 또는 화학요법과 병용투여 시 보고된 이상반응의 발생빈도가 다음 표에 요약되어 있다. 발생빈도별 그룹 내에서 이상반응은 중대한 순서대로 나열되었다. 발생빈도는 매우 흔함(≥ 1/10), 흔함(≥ 1/100 ∼ < 1/10), 흔하지 않음(≥ 1/1,000 ∼ < 1/100), 드묾(≥ 1/10,000 ∼ < 1/1,000), 매우 드묾(< 1/10,000)으로 정의되었다. 시판 후 조사에서만 보고되었거나 그 빈도가 불명확한 경우에는 ‘빈도불명’항에 포함되었다.

매우 흔함

흔함

흔하지 않음

드묾

매우 드묾

빈도불명8

감염

세균 감염, 바이러스 감염, +기관지염

패혈증, +폐렴, +발열성감염, +대상포진,

+호흡기감염,

진균감염, 미지의 원인에 의한 감염

+급성 기관지염, +부비강염, B형 간염1

중대한 바이러스 감염2

혈액 및 림프계

호중구감소증, 백혈구감소증, +발열성 호중구감소증,

+혈소판감소증

빈혈,

+범혈구감소증

+과립구감소증

응고장애, 재생불량성 빈혈, 용혈성 빈혈, 림프절병증

일시적인 혈청 IgM치 상승3

지연형 호중구감소증3

면역계

주입관련반응4,

혈관부종

과민반응

아나필락시스

종양용해증후군, 사이토카인 분비 증후군4, 혈청병

주입관련 급성 가역성 혈소판감소증4

대사 및 영양

고혈당증, 체중감소, 말초부종, 안면부종, LDH 증가, 저칼슘혈증

정신계

우울증, 신경과민

신경계

감각이상, 감각저하,

초조, 불면,

혈관확장, 현기증, 불안

미각이상

말초신경병증, 안면신경마비5

뇌신경병증,

기타 감각 상실5

눈

유루장애, 결막염

중증 시력 상실5

귀 및 미로

이명, 귀의 통증

청력 상실5

심장

+심근경색4,6,

부정맥, +심방세동,

빈맥, +심장 장애

+좌심실부전,

+심실위빈맥,

+심실빈맥, +협심증,

+심근허혈, 서맥

중증 심장 질환4,6

심부전4,6

혈관

고혈압, 기립성저혈압, 저혈압

혈관염(주로 피부), 백혈구파괴 혈관염

호흡기, 흉부 및 종격

기관지연축4, 호흡기 질환, 흉통, 호흡곤란, 기침 증가, 비염

천식, 폐쇄세기관지염, 폐장애, 저산소증

간질성 폐렴7

호흡부전4

폐침윤

위장관계

오심

구토, 설사, 복통, 연하곤란, 구내염, 변비, 소화불량, 식욕부진, 후두 자극

복부비대

위장관천공7

피부 및 피하조직

소양증, 발진, +탈모

두드러기, 발한, 야간발한, +피부장애

중증 수포성 피부반응, 중독성 표피 괴사7

근골격계, 결합조직, 뼈

긴장항진, 근육통, 관절통, 요통, 경부통, 통증

신장 및 비뇨기계

신부전4

전신 및 주입부위상태

발열, 오한, 무력, 두통

종양통, 홍조, 권태, 감기 증후군, +피로, +떨림, +다기관부전4

주입부위 통증

연구

IgG 수치 감소

‘+’ 표시는 중증반응(NCI 일반 독성 기준 3 이상)만을 근거로 한 것이며 이외에는 모든 등급의 이상반응 발생률을 나타낸 것이다(경증에서 중증). 각 시험에서 가장 높은 발생률이 보고되었다.

1 재활성화 및 일차 감염 포함 : 재발성/불응성 만성 림프구성 백혈병 환자에 대한 R-FC요법에서의 빈도

2 2) 감염 참조

3 3) 혈액학적 이상반응 참조

4 1) 주입관련반응 참조. 드물게 치명적 사례가 보고됨

5 뇌신경병증의 징후 및 증상이 맙테라 정맥투여제제 치료 종료 후 수개월까지 발생됨

6 이전에 심장질환이 있었거나 심장독성 화학요법을 받았던 환자에서 주로 발생되었으며 대부분이 주입관련반응과 연관되어 있었음

7 치명적인 사례 포함

8 빈도불명(이용가능한 자료로부터 추정불가)

임상시험 중 맙테라 정맥투여제제 투여군에서 대조군과 비슷하거나 더 낮은 비율로 보고된 이상반응으로는 혈액독성, 호중구감소성 감염, 요로감염, 감각 장애, 발열이 있다.

맙테라 정맥투여제제와 관련한 임상시험에서 주입관련반응의 증상 및 징후가 50% 이상의 환자에서 보고되었으며 주로 초회 주입 후 1∼2시간 내에 나타났다. 이 증상은 주로 발열, 오한 및 경직이었다. 이외에 홍조, 혈관부종, 기관지경축, 구토, 오심, 두드러기/발진, 피로, 두통, 인후자극, 비염, 소양증, 통증, 빈맥, 고혈압, 저혈압, 호흡곤란, 소화불량, 무력, 종양용해증후군 양상을 포함한다. 맙테라 정맥투여제제와 화학요법을 병용한 첫 주기때 중증 주입관련반응(기관지경축, 저혈압)이 최대 12%의 환자에서 나타났다. 일부의 환자에서 심근경색, 심방세동, 폐부종, 급성 가역성 혈소판 감소증이 보고되었다. 협심증, 울혈성 심부전 또는 중증 심장 반응(심부전, 심근경색, 심방세동)과 같은 기존의 심장 상태 악화, 폐부종, 다기관부전, 종양용해증후군, 사이토카인 분비 증후군, 신부전, 호흡부전이 낮은 빈도 또는 빈도 불명으로 보고되었다. 주입관련반응의 발생률은 이후 주입 시 점차 감소되었으며 맙테라 정맥투여제제의 8차 주입 시 1% 미만이었다.

맙테라 정맥투여제제는 환자의 70∼80%에서 B세포 고갈을 유발하지만 소수의 환자에서만 혈청 면역글로불린의 감소를 초래하였다. 대상포진, 국소성 칸디다 감염증이 맙테라 정맥투여제제 투여군에서 더 높은 발생률을 나타내었다. 맙테라 정맥투여제제 단독 요법 시 중증 감염이 약 4%의 환자에서 보고되었다. 2년간 맙테라 정맥투여제제 유지요법 시 3∼4등급 감염을 포함한 총 감염이 대조군에 비해 더 빈번하게 발생하였다. 2년 치료기간 중 감염으로 축적된 독성은 없었다. 일부 치명적인 새로운, 재활성화된 또는 악화된 중대한 바이러스 감염이 맙테라 정맥투여제제 투여 시 보고되었다. 대부분의 환자가 화학요법과 병용하였거나 조혈모세포 이식의 한 부분으로 맙테라 정맥투여제제를 투여 받았다. 이러한 중대한 바이러스 감염에는 헤르페스 바이러스(사이토메갈로바이러스, 수두대상포진 바이러스, 단순헤르페스 바이러스), JC 바이러스(PML), C형 간염 바이러스에 의한 것이 있다. 임상시험에서 질병 진행 및 재치료 이후 치명적인 PML이 보고된 경우가 있었다. B형 간염의 재활성화가 보고되었으며 대부분이 맙테라 정맥투여제제와 세포독성 화학요법을 병용한 환자에서 발생했다. 재발성/불응성 만성림프구성 백혈병 환자에서 3∼4등급 B형 간염(재활성화 및 일차 감염)의 발생률은 R-FC군에서 2%, FC군에서 0%였다. 기존에 카포시 육종이 있는 환자에서 맙테라 정맥투여제제 투여 시 카포시 육종의 진행이 발생하였다. 이는 허가받지 않은 적응증에 사용 시 발생된 것으로 대부분의 환자가 HIV 양성이었다.

4주간 맙테라 정맥투여제제 단독요법 임상시험 중 소수의 환자에서 혈액학적 이상이 나타났으나 대개 경증이었고 가역적이었다. 중증(3∼4등급) 호중구감소증은 4.2%, 빈혈은 1.1%, 혈소판감소증은 1.7%의 환자에서 보고되었다. 2년간 맙테라 정맥투여제제 유지요법 중 백혈구감소증(맙테라 정맥투여제제 5% vs 대조군 2%, 3∼4등급), 호중구감소증(맙테라 정맥투여제제 10% vs 대조군 4%, 3∼4등급)이 대조군과 비교하여 맙테라 정맥투여제제에서 더 높은 비율로 보고되었다. 혈소판감소증의 발생률은 낮았으며(맙테라 정맥투여제제 < 1%, 3∼4등급) 두 치료군간 차이가 없었다. 맙테라 정맥투여제제를 화학요법과 병용투여한 시험에서 치료 코스 중 3∼4등급 백혈구감소증(R-CHOP 88% vs CHOP 79%, R-FC 23% vs FC 12%), 호중구감소증(R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, 이전에 치료받은 적이 없는 만성림프구성 백혈병 환자의 경우 R-FC 30% vs. FC 19%), 범혈구감소증(이전에 치료받은 적이 없는 만성림프구성 백혈병 환자의 경우 R-FC 3% vs. FC 1%)은 화학요법만 투여 받은 군과 비교 시 일반적으로 더 높은 빈도로 보고되었다. 맙테라 정맥투여제제와 화학요법 병용 시 호중구감소증 발생률이 높았으나 화학요법만 투여 받은 군과 비교 시 높은 감염 발생률과는 관련이 없었으며 맙테라 정맥투여제제와 화학요법을 병용한 투여군에서 호중구 감소증이 지속되지는 않았다. 이전에 치료받은 적이 없는 재발성/불응성 만성림프구성 백혈병 환자를 대상으로 한 시험 결과, 맙테라 정맥투여제제와 FC 병용 투여군 (R-FC) 일부 환자에서 지연형 또는 투여 후 늦게 발병하는 호중구감소증이 보고되었다. 빈혈의 발생률에는 차이가 없었다. 만성림프구성 백혈병에 대한 1차 요법 임상시험에서 Binet stage C인 환자는 FC군과 비교했을 때 R-FC군에서 이상반응 발생률이 더 높았다(R-FC 83% vs FC 71%). 재발성/불응성 만성림프구성 백혈병 환자를 대상으로 한 시험에서 3∼4등급 혈소판 감소증이 R-FC군의 11%, FC군의 9% 환자에서 보고되었다. 일부 환자에서 맙테라 정맥투여제제 마지막 주입 후 4주 이상이 지나서 지연형 호중구감소증이 보고되었다.

발덴스트롬 마크로글로불린혈증 환자에 대한 맙테라 정맥투여제제의 임상시험에서 치료 시작 후 혈청 IgM 치가 일시적으로 상승하였으며 고점도 및 관련 증상을 수반할 수 있다. 일시적인 IgM 상승은 보통 4개월 이내에 적어도 치료 전 수치로 회복되었다.

맙테라 정맥투여제제 단독요법 임상시험에서 심혈관계 반응은 치료 기간 중 18.8%에서 보고되었으며 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 저혈압 및 고혈압이었다. 맙테라 정맥투여제제 주입 중 3∼4등급의 부정맥(심실성 및 심실상성 빈맥 포함) 및 협심증이 보고되었다. 유지요법 중 3∼4등급 심장이상반응의 발생률은 맙테라 정맥투여제제 투여군 및 대조군에서 비슷했다. 심장이상반응은 대조군에서 1% 미만인 것에 비해 맙테라 정맥투여제제 투여군의 3% 환자에서 중대한 이상반응으로 보고되었다(심방세동, 심근경색, 좌심실 부전, 심근허혈).

맙테라 정맥투여제제와 화학요법의 병용투여를 평가하는 시험에서 주로 빈맥 및 심방 조동/세동과 같은 심실상 부정맥 위주인 3∼4등급 심부정맥 발현율은 CHOP군(3명, 1.5%)에 비해 R-CHOP군(14명, 6.9%)에서 더 높았다. 여기서 부정맥은 모두 맙테라 정맥투여제제의 점적투여와 관련하여 발생하였거나 발열, 감염증, 급성 심근경색과 같은 질병소인 혹은 호흡기계 및 심혈관계 원 질환에 의한 것들이었다. 기타 심부전, 심근질환 및 관상동맥질환 등의 3∼4등급 심장 질환 발생률은 R-CHOP군과 CHOP군 간에 차이가 없었다. CLL에 대한 시험에서 3∼4등급의 심장 장애 총 발생률은 일차 요법 시험(R-FC 4%, FC 3%) 및 재발성/불응성 환자를 대상으로 한 시험(R-FC 4%, FC 4%) 모두에서 낮았다.

일부에서 치명적인 결과가 있었던 간질성 폐질환이 보고되었다.

치료기간 중 R-CHOP군 환자 4명(2%)이 1차 투약 주기 동안 혈전색전 혈관발작(뇌졸중)을 경험하였는데 모두 심혈관성 위험 인자를 지닌 환자들이었다. 기타 혈전색전증 발현율에 있어서는 치료군 간 차이가 없었다. 반면 CHOP군 환자 3명(1.5%)이 뇌혈관 이상반응을 나타내었는데 모두 추적기간 중 발생하였다. CLL에 대한 시험에서 3∼4등급의 신경계 장애 총 발생률은 일차 요법 시험(R-FC 4%, FC 4%) 및 재발성/불응성 환자를 대상으로 한 시험(R-FC 3%, FC 3%) 모두에서 낮았다.

가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES)/가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS)이 일부 환자에서 보고되었다. 징후 및 증상은 고혈압과 관련이 있거나 없는 경우에서 다음과 같은 시력장애, 두통, 발작 및 정신 상태의 변화를 포함하였다. PRES/RPLS의 진단은 뇌영상으로 확진한다. 질병, 고혈압, 면역억제치료 및/또는 화학요법 중에 있는 환자는 PRES/RPLS의 위험인자로 보고되었다.

맙테라 정맥투여제제를 투여한 비호지킨 림프종 환자에서 위장관 천공이 발생하였으며 일부는 사망했다. 대부분의 경우 맙테라 정맥투여제제를 화학요법과 병용하여 투여하였다.

재발성/불응성 여포형 림프종에서 맙테라 정맥투여제제 유지요법에 대한 임상시험에서 IgG 중앙값은 대조군 및 맙테라 정맥투여제제 투여군 모두에서 유도요법 후 정상 최저 한계치(lower limit of normal, LLN) 미만(< 7g/L)이었다. IgG 중앙값은 이 후 대조군에서 LLN 이상으로 증가되었으나 맙테라 정맥투여제제 치료 군에서는 그대로 유지되었다. LLN 미만의 IgG 수치를 가진 환자의 비율은 맙테라 정맥투여제제 투여군에서 2년 치료기간에 걸쳐 약 60%였고 반면 대조군에서는 감소되었다(2년 후 36%).

고령 환자(65세 이상) : 전체 이상반응 및 3∼4등급 이상반응의 발생률은 고령 환자와 젊은 환자(65세 미만)에서 유사했다.

거대 종양(bulky disease) : 거대 종양 환자의 경우 비 거대 종양 환자에 비해 3∼4등급 이상반응 발생률이 더 높았다(25.6% vs 15.4%). 전체 이상반응의 발생률은 두 군에서 유사했다.

재투여 : 맙테라 정맥투여제제의 재투여 시 전체 이상반응 및 3∼4등급 이상반응이 나타난 환자의 비율은 최초 투여 시와 유사했다.

고령 환자(65세 이상) : 이전에 치료받지 않았거나 재발성/불응성인 만성 림프구성 백혈병에서 3∼4등급 혈액 및 림프계 이상반응의 발생률은 젊은 환자(65세 미만)와 비교했을 때 고령 환자에서 더 높았다.

국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 692명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 72.40%(501/692명, 1,660건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례 및 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

중대한 이상사례

18.35%(127/692명, 168건)

중대한 약물이상반응

8.24%(57/692명, 68건)

위장관 장애

설사, 복통, 구토, 급성 췌장염*, 기계적 장폐색증*, 대장 천공, 소장 천공, 위장관 출혈*, 장 폐쇄*

구토

신경계 장애

두통, 발작, 얼굴 마비, 뇌경색*, 다발성 뇌신경 마비*, 조음 장애*

-

전신 장애 및 투여 부위 병태

무력증, 통증

무력증, 통증

감염 및 기생충 감염

상기도 감염, 대상 포진, 사람 폐포자충 폐렴, 연조직염, 부비동염, 요로 감염, 외이도염, 급성 부비동염, 기기 관련 감염, 패혈성 쇼크*, B형 간염 재활성화, 거대 세포 바이러스 결장염, 기기 관련 패혈증, 만성 부비동염, 복막염, 비정형 폐렴, 사지 농양*, 세균성 관절염*, 쯔쯔가무시병*, 클로스트리듐 디피실레 감염*

사람 폐포자충 폐렴, 요로 감염, B형 간염 재활성화, 거대 세포 바이러스 결장염, 비정형 폐렴, 클로스트리듐 디피실레 감염*

혈액 및 림프계 장애

중성구 감소증, 혈구 감소증, 혈소판 감소증, 범혈구 감소증

중성구 감소증, 혈구 감소증

임상 검사

중성구 수 감소, 혈소판 수 감소, 백혈구 수 감소, 혈압 감소, 인플루엔자 A 바이러스 시험 양성*

혈소판 수 감소

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

호흡 곤란, 폐염증, 기흉*, 폐 색전증*

폐염증, 기흉*

대사 및 영양 장애

식욕 감소, 섭식 저하*, 고혈당증

-

손상, 중독 및 시술 합병증

외상성 폐 손상*, 압박 골절*, 척추 압박 골절*

외상성 폐 손상*

심장 장애

급성 심근 경색, 불안정 협심증, 심장막염*

-

눈 장애

폐쇄 우각 녹내장*

-

간담도 장애

담관 협착*

-

전신 장애 및 투여 부위 병태

발열

발열

감염 및 기생충 감염

폐렴

폐렴

혈액 및 림프계 장애

발열성 중성구 감소증

발열성 중성구 감소증

* 예상하지 못한 중대한 이상사례 또는 예상하지 못한 중대한 약물이상반응

또한, 예상하지 못한 이상사례와 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열 하였다.

예상하지 못한 이상사례

25.72%(178/692명, 268건)

4.62%(32/692명, 35건)

위장관 장애

치핵, 상복부의 불편감, 혈변 배설, 흑색변, 구강 장애, 구강 통증, 급성 췌장염, 기계적 장 폐색증, 대변종, 배변 잦음, 복수, 서혜부 탈장, 설염, 식도염, 위 궤양, 위장관 출혈, 입술 물집, 장 폐쇄, 장염, 장폐색증, 직장 통증, 항문 열창

복부 불편감, 직장 통증, 항문 열창

신경계 장애

간질, 감각 과민, 거미막하 출혈, 뇌 혈종, 뇌경색, 다발성 뇌신경 마비, 두개 내 동맥류, 알츠하이머성 치매, 조음 장애, 졸림

-

전신 장애 및 투여 부위 병태

흉부 불편감, 한랭감, 국소 부종, 염증, 온도 불내성, 종창, 카테터 부위 종창, 카테터 부위 타박상, 투여 부위 혈관 외 유출

국소 부종, 염증

감염 및 기생충 감염

패혈성 쇼크, 균혈증, 농뇨, 사지 농양, 세균성 관절염, 수술 후 상처 감염, 연쇄구균 균혈증, 진드기 피부염, 쯔쯔가무시병, 클로스트리듐 디피실레 감염, 피부 감염, 피부 낭종 감염, 헬리코박터 위염

패혈성 쇼크, 연쇄구균 균혈증, 클로스트리듐 디피실레 감염

임상 검사

C-반응 단백질 증가, 체중 증가, 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가, N-말단 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드 프로호르몬 증가, 인플루엔자 A 바이러스 시험 양성, 헤모글로빈 감소, 혈액 칼륨 증가, 혈액 크레아티닌 증가

C-반응 단백질 증가, 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가, 헤모글로빈 감소

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

콧물, 발성 장애, 기흉, 폐 색전증, 기관지 확장증, 성대 장애, 역류 후두염, 흉막 삼출

딸꾹질, 기흉

근골격 및 결합 조직 장애

골 감소증, 골다공증, 관절 종창, 근골격 경직, 근육 연축, 사지 불편감, 턱 통증

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대사 및 영양 장애

섭식 저하, 저칼륨 혈증, 고요산 혈증, 당뇨병, 이상 지질 혈증, 2형 당뇨병, 고중성지방 혈증, 고지혈증, 당부하 장애, 스테로이드 당뇨병, 저나트륨 혈증, 저마그네슘 혈증, 저알부민 혈증, 저인산 혈증

섭식 저하

피부 및 피하 조직 장애

손발톱 변색, 식은땀, 피부 병변, 구진, 아토피 피부염, 여드름, 진피 낭종, 피부 냄새 이상, 피부염

구진, 피부 냄새 이상

정신 장애

환각

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신장 및 요로 장애

혈뇨, 소변 정체, 야간뇨, 요관 결석증, 요로 장애, 요실금, 질소 혈증

빈뇨, 혈뇨

혈관 장애

정맥염, 혈관통, 경정맥 혈전증, 림프 부종, 출혈

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손상, 중독 및 시술 합병증

외상성 폐 손상, 늑골 골절, 타박상, 사지 손상, 압박 골절, 인대 염좌, 입술 손상, 척추 압박 골절, 코 손상

외상성 폐 손상

심장 장애

심장막염

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귀 및 미로 장애

내이 독성, 이루, 중이 삼출

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눈 장애

결막 출혈, 결막 침착물, 녹내장, 눈 소양증, 눈 출혈, 안 불편감, 안 허혈 증후군, 폐쇄 우각 녹내장

안 불편감

면역계 장애

저감마 글로불린 혈증

저감마 글로불린 혈증

생식계 및 유방 장애

남성의 여성형 유방, 유방 통증, 음낭 피부염

음낭 피부염

간담도 장애

간 지방증, 간문맥 혈전증, 담관 결석, 담관 협착

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내분비 장애

부신 부전

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양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)

신생물, 전립선 신생물, 혀 신생물

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선천성, 가족성 및 유전성 장애

저인산증

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위장관 장애

복부 불편감

임상 검사

아스파르트산 아미노 전이 효소 증가

아스파르트산 아미노 전이 효소 증가

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

딸꾹질

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신장 및 요로 장애

빈뇨

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이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2021.2.28.)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계를 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

• 감염: 연조직염, 폐포감염(폐포자충폐렴)

맙테라를 투여 받은 모체에서 태어난 신생아에 대한 B세포 수치는 임상시험에서 연구된 바 없다. 임부에 대한 적절하고 잘 비교된 시험으로부터 얻은 자료는 없으나 임신 중 맙테라를 투여 받은 모체에서 태어난 유아 일부에서 일시적인 B 세포 고갈 및 림프구감소증이 보고되었다. 그러므로 유익성이 위험성을 상회하지 않는 한 이 약을 임부에게 투여해서는 안 된다.

B세포 고갈 환자에서 맙테라의 잔류기간이 길기 때문에 가임여성은 맙테라 투여기간 및 투여종료 후 12개월까지 적절한 피임법을 강구하여야 한다.

cynomolgus 원숭이에 대해 실시한 발생독성시험에서 자궁내 배자독성은 나타나지 않았다. 맙테라를 투여한 원숭이 모체로부터 태어난 자손에서 출생 후 B 세포 고갈이 보고되었다.

모유로의 이 약의 분비에 대한 제한된 자료에 의하면 모유에서 이 약의 농도는 매우 낮았다(상대적 영아 용량 0.4% 미만). 모유수유 영아를 추적 관찰한 2명의 사례들에서 최대 2년까지 정상적인 성장과 발달이 보고되었다. 그러나, 이러한 자료는 제한적이고 모유수유 영아의 장기적인 관찰결과는 알려지지 않았으므로, 이 약 투여 기간 및 투여 후 6개월간 모유수유를 권장하지 않는다.

소아에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 맙테라를 투여한 소아 환자에서 저감마글로불린혈증이 관찰되었으며, 일부는 중증이었고 장기적인 면역글로불린 대체요법이 요구될 수 있다. 소아 환자에서 장기적인 B세포 고갈의 결과는 알려지지 않았다.

맙테라를 단독요법으로 투여한 임상시험에 등록된 환자 331명 중 24%가 65세에서 75세였으며 5%는 75세 이상이었다. 반응률은 65세 미만보다 65세 이상에서 더 높았으나(각 44%와 52%) 카플란-마이어로 평가한 결과 반응의 기간은 젊은 사람에서 보다 고령자에서 더 짧았다(각 11.4개월과 10.1개월). 그러나 이 차이는 유의하지 않다. 빈도, 중증 정도 및 이상반응의 타입은 두 군간 유사하였다. 고령자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

사람을 대상으로 한 임상시험에서 허가된 맙테라 정맥제제 용량을 초과하여 투여한 경험은 제한적이며, 현재까지 만성 림프구성 백혈병 환자에서 5g을 정맥투여한 것이 가장 고용량이었다. 어떠한 추가적인 안전성 신호는 확인되지 않았다. 과량 투여한 경우 즉시 주입을 중단해야 하고 주의 깊게 모니터링해야 한다.

임상시험 SABRINA(BO22334)에서 3명의 환자에게 우발적으로 이 약을 최대 2780mg까지 정맥으로 투여하였으나 부작용은 없었다.

시판후 조사에서, 맙테라 과량투여는 5건이 보고되었다. 3건은 이상반응이 보고되지 않았다. 2건에서 보고된 이상반응은 이 약 1.8g 투여 환자에서 감기유사증상, 이 약 2g 투여 환자에서 치명적인 호흡기능상실이었다.

B 세포가 고갈된 환자의 경우 정기적인 혈구수 모니터링이 필요하며 감염 위험의 증가를 고려해야 한다.

주사기 및 기타 날카로운 의료용 물품의 사용 및 폐기 시 다음 사항을 엄격히 준수해야 한다.

• 주사침이나 주사기는 절대 재사용하지 않는다.

• 사용된 모든 주사침 및 주사기는 Sharps container(뚫림 방지용 일회용 용기)에 넣는다.