미라프정0.5밀리그램(프라미펙솔염산염일수화물)

1) 돌발성 수면 및 졸림 : 이 약을 투여 받은 환자에서(특히 파킨슨병을 앓고 있는 환자) 자동차 조작 등을 포함한 일상의 활동 중 잠드는 증상이 드물게 보고되었으며, 이로 인하여 때때로 자동차 사고가 발생되기도 하였다. 이런 환자들의 대다수는 이 약을 투여하는 동안 졸음을 보고하였지만, 일부 환자들은 과도한 졸음 같은 경고 징후가 전혀 없었고 잠들기 직전까지 깨어있었다고 믿고 있었다. 일부의 이러한 현상은 약물 치료 시작 후 1년까지 보고되었다.

2) 환각 : 환각과 혼돈은 파킨슨병 환자에게 도파민 효능제와 레보도파를 투여할 경우의 알려진 이상반응이다. 이 약의 투여로 환각(대부분 시각적임)이 나타날 수 있고, 환각에 의하여 운전능력이 영향 받을 수 있으며, 특히 파킨슨병 환자중 젊은 환자보다 노인에게 더 위험성이 높음을 환자에게 알려주어야 한다. 환각의 경우 초기 파킨슨 환자로 단일 요법중인 환자보다 레보도파와 이 약을 병용투여 받는 진행된 파킨슨 환자에게서 더 자주 발생한다.

3) 기립성 저혈압 : 임상시험 및 임상경험에 의하면, 도파민 효능제는 일반적으로 전신 혈압조절에 장애를 일으켜 기립성 저혈압을 나타낼 수 있으며, 이는 특히 증량시에 두드러진다. 또한, 파킨슨병 환자들은 기립성 저혈압에 대처하는 능력이 저하되어있는 것으로 나타났다. 이런 이유들로 인해, 도파민 효능제로 치료받는 파킨슨병 환자 및 하지불안증후군 환자에 대해서는 기립성 저혈압의 징후 및 증상을 주의깊게 모니터링하고, 특히 투여량을 증량하는 동안에는 더 주의를 기울여야 하며, 환자에게 이러한 위험을 알려주어야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 신기능 장애 환자에게 투여시에는 용량을 감소하는 등 주의를 기울여야 한다.(용법ㆍ용량 참조, 이 약은 신장을 통해 배설된다.)

2) 중증의 심혈관 질환자에게 투여시에는 특히 투여 초기부터 혈압을 모니터링하는 등 신중히 투여해야 한다.(도파민성 약물의 투여로 기립성 저혈압의 위험이 증가될 수 있다.)

5. 일반적 주의

1) 이 약은 레보도파에 의해 나타나는 도파민성 이상반응을 더욱 상승시킬 수 있으며 운동이상증을 일으키거나 이미 존재하는 운동이상증을 악화시킬 수 있으므로 레보도파를 감량하여 이러한 이상반응을 줄일 수 있다.

2) 근육긴장이상

3) 도파민성 약물요법을 급작스럽게 중지한 경우 신경이완제 악성 증후군(NMS)을 암시하는 징후가 보고된 바 있다.(용법ㆍ용량 참조)

4) 이 약을 투여받은 진행된 파킨슨 환자(49세 남성)에서 횡문근변성이 나타났으나, 약물 중단 후 증상이 소실되었다.

5) 파킨슨 질환으로 이 약을 포함하여 도파민 효능제를 특히 고용량으로 투여 받은 환자에서 병적인 도박증의 소견 발현, 성욕증가 및 성욕과다증 그리고 강박적 쇼핑이 나타났다는 보고가 있었으나, 이는 일반적으로 치료중단 또는 용량감소와 함께 회복되었다.

6) 2년 동안 실시한 발암성 시험에서 알비노 랫트의 망막에 병리학적 변화(광수용체 세포의 변성 및 감소)가 관찰되었으나, 알비노 마우스, 착색된 랫트, 원숭이, 미니 돼지를 사용한 시험에서는 관찰되지 않았다. 사람에서는 이러한 증상의 잠재적인 유의성이 확립되지 않았으나, 척추동물에 보편적으로 존재하는 기전의 파괴(예: 디스크)와 관련되어 있을 수도 있으므로 간과할 수는 없다.

7) 정신장애가 있는 환자는 치료 유익성이 그 위험을 상회할 경우에만 도파민 효능제를 투여받아야한다. 도파민 길항 작용이 예상될 수 있는 경우 이 약과 항정신병 약물을 병용투여하지 않는다.

8) 정기적인 안과학적 모니터링이 권장된다. 혹은 시력이상이 나타난 경우 권장된다.

9) 하지 불안 강화 증후군 : 프라미펙솔로 치료받은 하지 불안 증후군 환자에게서 증상의 강화가 나타날 수 있다. 증상의 강화는 저녁에(심지어 오후에) 보다 일찍 증상이 발현되거나, 증상이 심화되거나, 다른 사지부위로 증상이 확대되는 것으로 나타난다.

10) 이상 행동 : 환자나 보호자는 도파민 효능제의 투여로 인해 병적인 도박증상, 성욕과다증, 강박적 쇼핑 및 대식증과 같은 이상 행동(충동조절장애와 강박증의 증상을 나타내는)이 일어날 수 있다는 사실을 알고 있어야 한다. 이러한 경우 감량이나 점차적으로 이약의 투여를 중단하는 것이 고려되어야 한다.

11) 여러 역학 시험결과 일반인 보다 파킨슨질환을 가진 환자에게서 흑색종의 발현 위험이 더 높은 것으로(2에서 최고 6배까지) 나타났다. 이러한 위험의 증가가 파킨슨질환 때문인지 또는 파킨슨질환을 치료하는데 사용한 약물과 같은 다른 요인 때문인지는 명확하지 않다. 이러한 이유 때문에 환자와 의사는 프라미펙솔 또는 다른 도파민 약물을 사용할 때 흑색종에 대한 모니터링을 하는 것이 권장된다.

12) 임상시험 및 시판 후 조사 결과 프라미펙솔을 투여 받은 환자에서 심부전이 보고되었고, 약물역학연구결과 프라미펙솔 비투여군과 비교 시 프라미펙솔 투여군에서 인과관계는 명확하지 않지만 심부전의 발생위험을 높이는 것으로 조사되었다.

13) 약물 금단 증후군(도파민 작용제 금단 증후군) : 도파민 작용제 금단 증후군은 프라미펙솔을 포함한 도파민 작용제를 중단하는 도중 또는 중단한 이후에 보고되었다. 충동 조절 장애 환자와 도파민 작용제에 대한 노출이 높은 환자에서 도파민 금단 증후군이 발생할 위험성이 높을 수 있음을 나타내는 제한적 데이터가 있다. 금단 증상들은 레보도파에 반응하지 않으며 무감동, 불안, 우울증, 피로, 발한, 통증을 포함할 수 있다. 프라미펙솔 복용 중단에 앞서 환자들에게 잠재적 금단 증상들에 대해 알리고 중단하는 도중과 중단 이후에 환자들을 면밀히 모니터링해야 한다. 중증 또는 지속적인 금단 증상들의 경우, 도파민 작용제를 최저 유효 용량으로 일시적 재투여하는 것을 고려할 수 있다.

7. 임부에 대한 투여

1) 임부에 대한 임상시험은 실시된 바 없으며 안전성이 확립되어 있지 않으므로, 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 신중히 투여해야 한다.

2) 이 약은 랫트나 토끼에서 기형을 유발하지는 않으나 랫트의 경우 모체독성 용량에서 태아독성이 나타났다

3) 암컷 랫트의 임신기간 동안 프라미펙솔을 투여한 결과 2.5mg/kg/day 용량(mg/m2로 계산시 최대 임상용량의 5.4배)에서 착상이 억제되었다. 임신한 랫트의 기관형성기(임신 7-16일)에 프라미펙솔 1.5mg/kg/day를 투여한 결과 모든 태자의 흡수가 관찰되었다. 이 용량을 투여받은 랫트의 혈장 AUC는 1.5mg 1일 3회를 투여받은 사람의 AUC보다 4.3배 높다. 랫트의 착상 및 초기임신 유지에 프로락틴이 필요하므로(토끼 및 사람에는 필요하지 않음) 이러한 현상은 프라미펙솔의 프로락틴 억제 작용에 의한 것으로 생각된다. 이 시험에서 임신의 장애 및 초기 태자 소실이 관찰되어 프라미펙솔의 최기형성 가능성은 적절히 평가되지 못하였다. 임신한 토끼의 기관형성기에 10mg/kg/day까지의 용량을 투여하였으나 태자-배자 발달에 대한 이상반응의 증거는 없었다(1.5mg 1일3회를 투여받은 사람의 혈장 AUC에 대하여 71배). 임신 후반 및 수유기 동안 0.5mg/kg/day 또는 그 이상(mg/m2로 계산시 최대임상 용량과 거의 동등)을 투여받은 랫트의 새끼에서 출산 후 성장이 저해되었다.

4) 임부에 대해 프라미펙솔을 연구한 임상시험은 없다. 동물생식시험이 항상 사람에 대한 반응을 예측하지는 않으므로, 임신 중 프라미펙솔은 태아에 대한 잠재적인 위험보다 유익성이 큰 경우에만 사용되어야 한다.

5) 사람 생식능의 영향에 대한 시험은 수행되지 않았다. 동물 실험에서 프라미펙솔은 도파민 효능제에서 예상되는 것과 같이 발정 주기에 영향을 미치고 암컷 수태능을 감소시켰다. 그러나 수컷 수태능에 대한 직ㆍ간접적인 유해 영향은 나타나지 않았다.

6) 랫트에서 음경포피분리 및 질개구 (preputial separation and vaginal opening) 등의 성적 성숙 지연이 관찰되었으나 사람에서의 관련성은 알려지지 않았다.

8. 수유부에 대한 투여

1) 동물시험(랫트)에서 이 약이 유즙 중으로 이행된다는 보고가 있으나, 사람의 모유로 이행 여부는 알려지지 않았다. 랫트에서 약물의 농도는 혈장보다 모유에서 더 높게 나타났다. 이 약은 사람과 랫트에서 프로락틴의 분비를 억제하므로 수유 억제가 예상된다.

2) 많은 약물이 모유 중으로 이행될 뿐만 아니라 이행될 경우 영아에서 심각한 이상반응의 발생이 우려되므로, 수유부에 대한 약물 투여의 중요성을 고려하여 수유를 중단하거나 약물 투여를 중단해야 한다.

9. 소아에 대한 투여

10. 고령자에 대한 투여

11. 과량투여시의 처치

1) 이 약의 다량 과량투여에 관한 임상 경험은 없었다. 10년 동안의 정신분열증 병력이 있는 환자 1명이 2일 동안 이 약 11mg/day를 복용하였다. 이는 1일 권장량의 2～3배이다. 증량과 관련된 이상반응은 보고되지 않았다. 혈압은 계속 안정되었으나 맥박은 100～120회/분으로 증가하였다. 이 환자는 유효성 부족으로 2주말에 임상시험에서 탈락하였다. 과량투여시 구역, 구토, 운동과잉증, 환각, 흥분 및 저혈압 등을 포함하여 도파민 길항제의 약물동력학적인 특성과 연관된 이상반응이 일어날 수 있다.

2) 도파민 효능제 과량투여시의 해독제는 알려진 바 없다. 중추신경계의 흥분이 관찰되는 경우 페노치아진 또는 다른 부티로페논 신경이완제를 사용할 수 있으나, 과량투여에 대한 이들 약물의 효과는 측정된 바 없다. 과량투여인 경우 일반적 보조요법과 함께 위세척, 정맥수액 투여, 약용탄 투여 및 심전도 모니터링이 필요할 수도 있다 . 혈액투석은 도움이 되지 않는 것으로 나타났다.

1) 이 약은 혈장단백 결합률이 매우 낮고(<20%) 대사가 거의 일어나지 않아서 다른 약물이 혈장결합을 하는데 영향을 거의 미치지 않을 뿐더러 대사에 의해 제거되는 경우가 거의 없다.

2) 신장으로 배설되는 약물들 중에서, 양이온 수송 체계에 의해 배설 되는 약물(시메티딘, 라니티딘, 딜티아젬, 트리암테린, 베라파밀, 퀴니딘, 퀴닌)과 병용투여시 프라미펙솔의 경구청소율이 약 20% 감소되며, 음이온 수송체계에 의해 분비되는 약물(세파로스포린, 페니실린, 인도메타신, 히드로클로로치아짓, 크롤르프로미드)은 프라미펙솔의 경구 청소율에 거의 영향을 미치지 않았다.

3) 시메티딘과 병용투여시 프라미펙솔의 AUC가 50% 증가되고 반감기가 40% 증가되었다. 시메티딘과 같이 이 약의 혈장 농도를 증가시키는 약물과 병용투여하면 상가작용이 일어날 수 있으므로 환자에게 주의를 주어야 한다.

4) 다른 진정제나 알코올을 이 약과 병용투여하면 상가작용이 일어날 가능성이 있으므로 주의해야 하며, 이러한 사실을 환자에게 알려야 한다.

5) 이 약은 도파민 효능제이므로 신경이완제(페노치아진, 부티로페논, 치옥산틴) 또는 메토클로프라미드와 같은 도파민 길항제와의 병용투여는 이 약의 효능을 감소시킬 수 있다.

6) 카비도파/레보도파와 병용투여시 프라미펙솔의 약물동태에 영향을 미치지 않았다. 프라미펙솔은 카비도파/레보도파의 흡수(AUC) 또는 배설을 변화시키지 않았으나, 레보도파의 Cmax를 40% 증가시키고 Tmax를 2.5∼0.5시간 감소시켰다.

7) 이 약을 증량하는 동안에는 레보도파의 용량은 감소시키고 다른 항파킨슨 약물의 용량은 일정하게 유지시키는 것이 권장된다.

8) 세레겔린(selegeline)과 병용투여시 프라미펙솔의 약물동태에 영향을 미치지 않았다.

9) 프로베네시드와 병용투여시 프라미펙솔의 약물동태에 영향을 미치지 않았다.

10) 생체내 시험 및 시험관 실험에 의하면, 프라미펙솔은 시토크롬 P450 효소에 의해 대사되지 않으므로 시토크롬 P450 억제제는 프라미펙솔의 배설에 영향을 미치지 않는다. 프라미펙솔은 CYP효소인 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A4를 억제하지 않는다. 30μM의 Ki로 CYP2D6가 억제되었으므로 임상적으로 적용되는 최대용량(1.5mg tid) 투여 후 나타나는 혈장농도는 CYP2D6효소를 억제하지 않는다.

11) 이 약과 항정신병 약물을 병용투여하지 않는다.(5.일반적 주의 항 참조)

12) 항콜린계 약물 및 아만타딘과의 상호작용은 조사되지 않았다. 항콜린계 약물은 주로 간대사에 의해 배설되므로 이 약과 약물동태학적 상호작용이 나타날 가능성은 다소 희박하다. 아만타딘은 신장으로 배설되는 시스템을 통해 상호작용이 나타날 가능성이 있다.