빈다켈캡슐20밀리그램(타파미디스메글루민염)

(1) 임신한 여성에게 이 약을 투여한 자료는 없으나 동물시험에서 발생독성이 나타났으므로, 이 약을 임부나 적절한 피임법을 사용하지 않는 가임여성에게 투여하는 것은 권장되지 않는다.

(2) 가임여성: 이 약의 긴 반감기를 고려하여, 임신 가능성이 있는 여성은 이 약 투여 기간 및 투여중단 후 1개월 동안 피임을 유지하여야 한다.

(1) 랫드의 모든 투여용량에서 수태능, 생식력 또는 교배 행동에 대한 이 약의 이상반응 증거는 없었다. 시험된 최고용량에서 생식에 대한 영향이 없었으므로, 이 약 생식독성에 대한 부계 및 모계 무해용량(NOEL)은 30 mg/kg/day이상이며 (사람에서 4.8 mg/kg/day 이상용량), 이 약 임상용량 20 mg의 27배 이상이다.

(2) 토끼의 배태자 발생독성 시험에서, 골격 기형 및 변형, 일부 암컷에서 유산의 근소한 증가와 태자 체중 감소가 이 약 임상용량 20 mg의 항정상태 사람 AUC를 기준으로 7.2배 이상의 AUC0-24에서 관찰되었다. 랫드의 배태자 발생독성 시험에서, 임신 제 7-17일 동안 이 약을 경구투여(15, 30, 45 mg/kg/day)한 결과, 30 mg/kg/day이상(이 약 20 mg 임상용량에서 사람 AUC를 기준으로 약 32배 이상)에서 태자 체중감소가 나타났다. 태아 형태에 영향은 없었다.

(3) 랫드의 출생 전후 발생시험에서, 임신한 랫드에게 임신 제 7일부터 수유 제 20일까지, 이 약 5, 15, 30mg/kg/day이 경구투여되었다. 이 약 15 mg/kg/day 및 30 mg/kg/day에서 새끼의 생존 감소 및 체중 감소가 나타났다. 15 mg/kg/day에서 수컷 새끼의 체중 감소는 성적 발달 지연(음경 포피 분리)과 연관되었다. 15 mg/kg/day에서 학습과 기억평가를 위한 수중미로시험(water-maze test)에서 수행장애가 관찰되었다. 이 약을 임신 및 수유 중인 모체에 투여 후, F1 세대 새끼에서 생존력과 성장에 대한 무독성량(NOAEL)은 5mg/kg/day(사람에서의 용량=0.8 mg/kg/day에 해당)으로, 이는 이 약 임상용량 20 mg의 약 4.6 배에 해당하는 용량이다.

(1) 건강한 지원자에게 이 약을 14일간 1일 1회, 1회 20mg을 투여한 후 미다졸람(CYP3A4의 기질) 7.5mg을 투여하였을 때, 이 약의 병용투여로 인하여 미다졸람의 혈중농도에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.

(2) 시험관(in vitro)내 시험에서도 이 약이 사이토크롬 P450 효소 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2D6을 유의하게 억제하지 않았다. 또한, 이 약의 시험관(in vitro) 내 시험결과 CYP1A2는 유도하지 않았으나, CYP2B6의 유도가 나타났다.

(1) 이 약의 시험관 내 연구는 이 약이 임상관련 농도에서 UGT(UDP glucuronosyl transferase) 기질과 약물상호작용의 가능성이 적다는 것을 보여준다. 이 약은 UGT1A1의 장 활성을 억제할 수 있다.

(2) 이 약은 임상적으로 관련된 농도에서 전신 및 위장관(GI) 내 다제내성 단백질(MDR1, P‑당단백질[Pgp] 으로 알려짐), 유기 양이온수송체2(OCT2), 다약제 및 독소유출 수송체1(MATE1), 및 MATE2K, 유기 음이온수송 폴리펩티드1B1(OATP1B1) 및 OATP1B3 등의 억제 가능성이 낮았다.

(3) 그러나 시험관 내 연구에서 이 약은 유출 수송체인 BCRP (breast cancer resistant protein)를 IC50 = 1.16 μM로 억제하였으므로, 이 수송체의 기질인 약물(예: 메토트렉세이트, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 아픽사반, 리바록사반, 이매티닙)과 약물-약물 상호작용을 일으킬 가능성이 있다. 건강한 참가자를 대상으로 한 임상시험에서, 타파미디스 1일 61 mg을 다회투여후 BCRP의 기질인 로수바스타틴의 노출이 약 2배 증가했다.

(4) 이 약은 흡수 수송체인 OAT1 및 OAT3(유기 음이온 수송체)를 각각 IC50 = 2.9 μM 및 IC50 = 2.36 μM로 억제하였으며 따라서, 임상관련 농도에서 이러한 수송체의 기질인 약물(예; 비스테로이드성소염진통제(NSAIDs), 부메타니드, 푸로세미드, 라미부딘, 메토트렉세이트, 오셀타미비르, 테노포비르, 간시클로비르, 아데포비르, 시도포비르, 지도부딘, 잘시타빈)과 약물-약물 상호작용을 일으킬 가능성이 있다. 그러나 모델에 근거한 추가의 위험성평가 실시 결과 이 약의 임상농도에서 OAT1 및 OAT3 수송체 억제의 가능성은 낮다.