호흡기, 흉부, 종격 장애: 호흡곤란 (급성호흡부전, 호흡곤란(dyspnea), 운동성호흡곤란, 호흡부전, 호흡곤란(respiratory distress), 기관지 경련, 기관지 과민반응, 빠른 호흡 및 천명 포함), 기침, 및 젖은 기침
혈관계 장애: 저혈압 (혈압 저하, 저혈압, 저혈량 쇼크 및 순환 허탈을 포함), 고혈압 (혈압 상승, 고혈압 및 고혈압성 위기 포함), 홍조 (홍조 및 안면 홍조 포함), 및 모세혈관 누출 증후군
흔한 부작용
가장 흔하게 발생한 약물이상반응 (≥ 20%)은 발열, 주입 관련 반응, 두통, 감염 (감염원 미확인), 떨림, 오한이었다.
가장 흔하게 보고된 중대한 약물이상반응 (≥ 2%)은 발열, 떨림, 뇌병증, 실어증, 림프구 감소증, 호중구 감소증, 과량투여, 기기 관련 감염, 발작, 포도구균 감염이었다.
일반적 장애 및 투여 부위 상태
일반적 장애 및 투여 부위 상태: 말초부종, 통증 및 흉통 (흉통 및 근골격성 흉통 포함)
일반적 장애 및 투여 부위 상태
일반적 장애 및 투여 부위 상태: 오한, 흉통 (흉부 불편감, 흉통, 근골격성 흉통, 및 비-심장성 흉통을 포함), 통증, 체온 증가, 이상고열 및 전신 염증 반응 증후군
이 약 투여군의 공고 요법 주기 중 가장 흔하게 발생한 (≥ 20%) 약물이상반응은 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈, 백혈구 감소증, 두통, 감염, 구역, 림프구 감소증, 설사, 근골격 통증 및 떨림이었다.
이 약 투여군에서 가장 흔하게 발생한 (≥ 20%) 약물이상반응은 발열, 구역, 두통, 발진, 저감마글로불린혈증 및 빈혈이었다.
일반적 장애 및 투여 부위 상태
기타 부작용
가.
임상시험 경험
MRD 양성인 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병
MRD 양성인 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 환자에서 이 약의 안전성은 137명의 성인 환자에게 이 약을 투여한 2개의 단일군 임상시험에서 평가되었다.
시험대상자 연령의 중앙값은 45세 (범위: 18 – 77세)였다.
중대한 약물이상반응은 시험대상자의 61%에서 보고되었다.
3등급 또는 그 이상의 약물이상반응은 시험 대상자의 64%에서 보고되었다.
이 약을 투여 받은 시험 대상자의 17%가 약물이상반응 때문에 투여를 중단하였는데, 신경학적 사건이 가장 빈번하게 보고된 투여 중단의 이유였다.
치명적인 약물이상반응 2건은 이 약 치료 중단 후 30일 이내에 발생하였다(비정형폐렴 및 막하출혈).
표 5는 10% 이상의 발생률을 나타낸 전체 등급의 약물이상반응 또는 5% 이상의 발생률을 나타낸 3 등급 또는 그 이상의 약물이상반응을 요약하였다.
표 5.
이 약으로 치료 받은 MRD 양성인 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 환자에서의 10% 이상의 발생률을 나타낸 전체 등급의 약물이상반응 또는 5% 이상의 발생률을 나타낸 3 등급 또는 그 이상의 약물이상반응
약물이상반응
이 약
(N = 137)
모든 등급*
n (%)
등급 ≥ 3*
n (%)
혈액 및 림프계 장애
호중구 감소증1
21 (15)
21 (15)
백혈구 감소증2
19 (14)
13 (9)
혈소판 감소증3
14 (10)
8 (6)
심장 장애
부정맥4
17 (12)
3 (2)
발열5
125 (91)
9 (7)
오한
39 (28)
0 (0)
감염 및 감염증
감염 – 감염원 미확인
53 (39)
11 (8)
외상, 중독 및 시술 후 합병증
주입 관련 반응6
105 (77)
7 (5)
검사
면역글로블린 감소7
25 (18)
7 (5)
체중 증가
14 (10)
1 (< 1)
고아미노전이효소혈증8
13 (9)
9 (7)
근골격계 및 결합 조직 장애
요통
16 (12)
1 (< 1)
신경계 장애
두통9
54 (39)
5 (4)
떨림9, 10
43 (31)
6 (4)
실어증9
16 (12)
1 (< 1)
어지러움9
14 (10)
1 (< 1)
뇌병증9, 11
14 (10)
6 (4)
정신 장애
불면증9, 12
24 (18)
1 (< 1)
호흡기, 흉부, 종격 장애
기침
18 (13)
0 (0)
피부 및 표피 조직 장애
발진13
22 (16)
1 (< 1)
혈관계 장애
고혈압
19 (14)
1 (< 1)
* NCI의 CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4.0 에 근거한 등급
1 호중구 감소증은 발열성 호중구감소증, 호중구감소증 및 호중구 수 감소를 포함한다.
2 백혈구 감소증은 백혈구 감소증 및 백혈구 수치 감소를 포함한다.
3 혈소판 감소증은 혈소판 수치 감소 및 혈소판 감소증을 포함한다.
4 부정맥은 서맥, 동성부정맥, 동성서맥, 동성빈맥, 빈맥, 및 심실주기외수축을 포함한다.
5 발열은 체온 상승 및 발열을 포함한다.
6 주입 관련 반응은 주입 관련 반응의 용어와 첫 주입 후 48시간 이내에 발생하여 ≤ 2일간 유지되는 다음의 사건: 사이토카인 방출 증후군, 눈 부어오름, 고혈압, 저혈압, 근육통, 안와주위 부종, 전신 가려움증, 발열 및 발진에 대한 통합 용어이다.
7 면역글로블린 감소는 혈액 면역글로블린 A 감소, 혈액 면역글로블린 G 감소, 혈액 면역글로블린 M 감소, 저감마글로블린혈증, 저글로블린혈증, 및 면역글로블린 감소를 포함한다.
8 고아미노전이효소혈증은 ALT 증가, AST 증가 및 간 효소 증가를 포함한다.
9 면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군 (ICANS)을 나타낼 수 있다.
10 떨림은 본태 떨림, 활동 떨림 및 떨림을 포함한다.
11 뇌병증은 인지장애, 의식 수준 저하, 주의력 장애, 뇌병증, 무력증, 백질뇌병증, 기억 장애, 졸음 및 독성뇌병증을 포함한다.
12 불면은 입면시 불면, 불면 및 조기 기상을 포함한다.
13 발진은 접촉성 피부염, 습진, 홍반, 발진 및 반점구진발진을 포함한다.
표 5에 포함되지 않은 MRD 양성인 급성 림프모구성 백혈병 성인 환자에서의 약물이상반응은 다음과 같다:
혈액 및 림프계 장애: 빈혈
간담도계 장애: 혈중 빌리루빈 증가
면역계 장애: 과민반응 및 사이토카인 방출 증후군
감염 및 감염증: 바이러스 감염, 박테리아 감염 및 진균 감염
외상, 중독 및 시술 후 합병증: 투약 오류 및 과량투여 (과량투여 및 우발적 과량투여 포함)
검사치: 혈중 알칼리 인산분해효소 증가
근골격계 및 결합 조직 장애: 사지 통증 및 골통
신경계 장애: 경련 (경련 및 전신성 긴장성 간대성 발작 포함), 발화 장애 및 감각저하
정신 장애: 혼동 상태, 방향감각상실 및 우울
혈관계 장애: 고혈압 (혈압 상승 및 고혈압 포함), 홍조 (홍조 및 안면 홍조 포함), 및 모세혈관 누출 증후군
재발 또는 불응성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병
이 약의 안전성은 무작위배정, 공개‑라벨, 활성 대조군 임상 시험(TOWER 연구)에 참여하여 이 약을 투여받은 필라델피아 염색체 음성 재발 또는 불응성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 성인 환자 376명 (이 약 267명 또는 표준치료(SOC) 화학요법 109명)에 대한 임상시험으로 평가되었다.
이 약을 투여 받은 시험대상자 연령의 중앙값은 만 37세(범위: 18 – 80세)였고, 60%가 남성이었으며, 84%가 백인, 7%가 아시아인, 2%가 흑인 또는 아프리카계 미국인, 2%가 미국계 인디안 또는 알라스카 원주민, 그리고 5%가 기타 인종이었다.
이 약 투여군에서 가장 빈번하게 발생한 약물이상반응(≥ 20%)은 감염(박테리아성 및 감염원 미확인), 발열, 두통, 주입 관련 반응, 빈혈, 발열성 호중구 감소증, 혈소판 감소증 및 호중구 감소증이었다.
중대한 약물이상반응은 시험대상자의 62%에서 보고되었다.
3등급 또는 그 이상의 약물이상반응은 시험대상자의 87%에서 보고되었다.
이 약을 투여 받은 시험대상자의 12%가 약물이상반응 때문에 투여를 중단하였는데, 신경학적 사건 및 감염이 약물이상반응으로 인한 투여 중단을 야기한 가장 빈번하게 보고된 원인이었다.
치명적인 이상사례는 시험대상자의 16%에서 보고되었다.
치명적인 사건의 대부분은 감염이었다.
투여 첫 주기에 이 약을 투여받은 시험대상자에서 10% 이상의 발생률을 나타낸 전체 등급의 약물이상반응 또는 5% 이상의 발생률을 나타낸 3 등급 또는 그 이상의 약물이상반응은 다음 표 6에 요약되었다.
표 6.
투여 첫 주기에 이 약을 투여받은 시험대상자에서 10% 이상의 발생률을 나타낸 전체 등급의 약물이상반응 또는 5% 이상의 발생률을 나타낸 3 등급 또는 그 이상의 약물이상반응 (재발 또는 불응성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 성인 환자의 경우 (TOWER 연구))
약물이상반응
이 약
(N = 267)
표준 치료 (SOC) 화학요법
(N = 109)
모든 등급*
n (%)
등급 ≥ 3*
n (%)
모든 등급*
n (%)
등급 ≥ 3*
n (%)
혈액 및 림프계 장애
호중구 감소증1
84 (31)
76 (28)
67 (61)
61 (56)
빈혈2
68 (25)
52 (19)
45 (41)
37 (34)
혈소판 감소증3
57 (21)
47 (18)
42 (39)
40 (37)
백혈구 감소증4
21 (8)
18 (7)
9 (8)
9 (8)
심장 장애
부정맥5
37 (14)
5 (2)
18 (17)
0 (0)
발열
147 (55)
15 (6)
43 (39)
4 (4)
부종6
48 (18)
3 (1)
20 (18)
1 (1)
면역계 장애
사이토카인 방출 증후군7
37 (14)
8 (3)
0 (0)
0 (0)
감염 및 감염증
감염 – 감염원 미확인
74 (28)
40 (15)
50 (46)
35 (32)
박테리아 감염
38 (14)
19 (7)
35 (32)
21 (19)
바이러스 감염
30 (11)
4 (1)
14 (13)
0 (0)
진균 감염
27 (10)
13 (5)
15 (14)
9 (8)
외상, 중독 및 시술 후 합병증
주입 관련 반응8
79 (30)
9 (3)
9 (8)
1 (1)
검사
고아미노전이효소혈증9
40 (15)
22 (8)
13 (12)
7 (6)
신경계 장애
두통10
61 (23)
1 (< 1)
30 (28)
3 (3)
피부 및 표피 조직 장애
발진11
31 (12)
2 (1)
21 (19)
0 (0)
* NCI의 CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4.0 에 근거한 등급
1 호중구 감소증은 무과립구증, 발열성 호중구감소증, 호중구감소증 및 호중구 수 감소를 포함한다.
2 빈혈은 빈혈 및 헤모글로빈 감소를 포함한다.
3 혈소판 감소증은 혈소판 수치 감소 및 혈소판 감소증을 포함한다.
4 백혈구 감소증은 백혈구 감소증 및 백혈구 수치 감소를 포함한다.
5 부정맥은 부정맥, 심방세동, 심방조동, 서맥, 동성서맥, 동성빈맥, 심실상빈맥, 및 빈맥을 포함한다.
6 부종은 안면부종, 체액저류, 부종, 말초부종, 말초팽윤 및 안면팽윤을 포함한다.
7 사이토카인 방출 증후군은 사이토카인 방출 증후군 및 사이토카인 폭풍을 포함한다.
8 주입 관련 반응은 주입 관련 반응의 용어와 첫 주입 후 48시간 이내에 발생하여 ≤ 2일간 유지되는 다음의 사건, 발열, 사이토카인 방출 증후군, 저혈압, 근육통, 급성 신장 손상, 고혈압 및 홍반성 발진에 대한 통합 용어이다.
9 고아미노전이효소혈증은 ALT 증가, AST 증가, 간효소증가, 및 아미노전이효소 증가를 포함한다.
10 면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군 (ICANS)을 나타낼 수 있다.
11 발진은 홍반, 발진, 홍반성발진, 전신발진, 황반성발진, 반점구진발진, 소양성발진, 피부박리 및 독성피부발진을 포함한다.
투여 첫 주기에 베이스라인 0~2 등급에서 치료와 관련하여 최대 3~4 등급으로 악화된 실험실적 비정상치는 표 7과 같다.
표 7.
투여 첫 주기에 베이스라인 0~2 등급에서 치료와 관련하여 최대 3~4 등급*으로 악화된 실험실적 비정상치 (재발 또는 불응성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 성인 환자의 경우 (TOWER 연구))
이 약
등급 3 또는 4 (%)
표준치료 화학요법
등급 3 또는 4 (%)
혈액학적 지표
림프구 수치의 감소
80
83
백혈구 수치의 감소
53
97
헤모글로빈 감소
29
43
중성구 수치의 감소
57
68
혈소판 수치의 감소
47
85
화학적 지표
ALT 증가
11
11
빌리루빈 증가
5
4
AST 증가
8
4
* 투여 첫 주기 동안 베이스라인과 최소 한 번 이상의 실험실 수치가 모두 측정된 환자만 포함한다.
통합된 재발 또는 불응성 전구B세포 급성 림프모구성 백혈병 시험으로부터 얻어진 다른 중요한 약물 이상반응은 다음과 같다:
혈액 및 림프계 장애: 림프절 비대, 혈구탐식성 림프조직구증 및 백혈구증가증 (백혈구증가증 및 백혈구 수치 증가를 포함)
간담도계 장애: 고빌리루빈혈증 (혈중 빌리루빈 증가 및 고빌리루빈혈증 포함)
외상, 중독 및 시술 후 합병증: 투약 오류 및 과량투여 (과량투여, 투약 오류 및 우발적 과량투여 포함)
검사치: 체중 증가, 면역글로불린 감소 (면역글로불린 감소, 혈중 면역글로불린 A 감소, 혈중 면역글로불린 G 감소, 혈중 면역글로불린 M 감소, 및 저감마글로불린혈증 포함), 알칼리 인산분해효소 증가 및 고아미노전이효소혈증
대사 및 영양 장애: 종양 용해 증후군
근골격계 및 결합 조직 장애: 요통, 골통, 및 사지 통증
신경계 장애: 떨림 (안정시 떨림, 활동 떨림, 본태 떨림 및 떨림), 의식 상태 변화 (의식 상태 변화, 의식 수준 저하, 주의력 장애, 무력증, 정신 상태 변화, 혼미, 졸림), 어지러움, 기억 장애, 경련 (경련 및 무긴장 발작 포함), 실어증, 인지기능 장애, 발화 장애, 감각저하, 뇌병증, 지각이상, 뇌신경 장애 (삼차신경통, 삼차신경 장애, 제 6 뇌신경 마비, 뇌신경 장애, 얼굴 신경 장애, 및 얼굴 마비)
정신 장애: 불면, 방향 감각 상실, 혼동 상태 및 우울 (우울한 기분, 우울, 자살 충동 및 자살을 포함)
전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병의 공고 요법
연구 E1910
여러 주기의 화학요법에 더하여 이 약 단독 요법의 여러 주기로 이루어진 공고 요법 (이 약 투여군)의 안전성은 이 약 투여군에서 투여된 111명의 환자와 화학요법 단독 투여군에서 투여된 112명의 환자를 포함한 새로 진단된 필라델피아 염색체 음성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 성인 환자를 대상으로 한 무작위배정 임상시험 (연구 E1910) [NCT02003222]에서 평가되었다.
이 약 투여군에서 주기 중앙값 (범위)은 8 (1~8) (이 약 4주기 및 화학요법 4주기)이었다.
화학요법 단독 투여군에서 주기 중앙값 (범위)은 4 (1~4)였다.
치명적인 약물이상반응이 이 약의 주기 중 2명의 환자 (2%)에서 발생했으며, 이는 감염 (N = 1)과 응고병증 (N = 1)으로 인한 것이었다.
약물이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단이 환자의 2%에서 발생했다.
약물이상반응으로 인한 이 약의 투여 일시 중단이 환자의 5%에서 발생했다.
약물이상반응으로 인한 이 약의 용량 감량은 환자의 28%에서 발생했다.
투여군 간 차이를 보이며 10% 이상의 발생률을 나타낸 전체 등급의 약물이상반응 또는 5% 이상의 발생률을 나타낸 3 등급 또는 그 이상의 약물이상반응은 표 8에 요약되어 있다.
표 8.
공고 요법 중 투여군 간 차이를 보이며 10% 이상의 발생률을 나타낸 전체 등급의 약물이상반응 또는 5% 이상의 발생률을 나타낸 3 등급 또는 4 등급 약물이상반응 (연구 E1910)