- CAPRIE 연구에서, 이 약과 아스피린 투여군에서 전반적인 출혈의 발생빈도는 동일했으며(9.3%), 중증의 출혈 발생빈도는 이약 투여군에서 1.4%, 아스피린 투여군에서 1.6%로 각각 나타났다.
그러나 이 중에서 중증의 출혈 발생빈도는 두 치료군에서 유사한 것으로 나타났다(0.6% 대 0.4%).
* 주요한 출혈은 뇌에서의 출혈 또는 뇌 이외의 출혈로 사망에 이르거나 또는 수혈을 요하는 정도를 말함
중증의 출혈a,b
중증의 출혈a
- CAPRIE 연구에서, 중증의 호중구감소증(<0.450 G/L)이 6례 발생하였는데, 이중 이 약 투여군에서 4례(0.04 %), 아스피린 투여군에서 2례(0.02 %) 발생하였다.
※ 이 약과 화학적으로 유사한 티클로피딘에 의한 중증의 호중구감소증 발생률은 0.8 %이었다(<0.450 G/L).
중증의 혈소판감소증(<80 G/L) 발생률은 이 약 투여군에서 0.2 %, 아스피린 투여군에서 0.1 %였으며, 혈소판 수가 30G/L 이하로 감소한 사례는 매우 드물게 보고되었다.
하지만, 중증은 거의 나타나지 않았다(이 약 투여군 0.2 %, 아스피린 투여군 0.1 %).
- CAPRIE 연구에서, 이 약을 투여한 환자군의 피부 및 피부 부속기관에서 이상반응 발생빈도는 15.8 %였고(중증 이상반응 0.7 %), 아스피린을 투여한 환자군 에서는 13.1 %였다(중증 이상반응 0.5 %).
8) CAPRIE 또는 CURE 연구에서, 이 약 투여와 관련 없이 1 % 이하로 드물게 보고되었지만 임상적으로 중요하고 발현 가능성이 있는 중증의 이상반응은 다음과 같다.
① 중증의 출혈 : 주로 피부(자반), 근골격계(출혈성 관절증, 혈종), 안구(결막, 안구내, 망막 부위) 및 기도 부위에서의 출혈(객혈, 폐출혈), 비출혈, 혈뇨 및 수술 상처의 출혈
무과립구증, 재생불량성 빈혈/범혈구감소증 및 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP)(1/200,000 노출 환자), 중증의 혈소판감소증(혈소판 수치≤30 x 109/L), 후천성 혈우병 A
(3) 면역계 : 아나필락시스모양 반응, 혈청병, 티에노피리딘계 약물들 (예: 티클로피딘, 프라수그렐)과 교차과민반응, 인슐린자가면역증후군 (HLADRA4 아형 환자의 경우 중증의 저혈당이 나타날 수 있다.
⑤ 전신 : 흉통, 체중감소, 체중증가, 안면홍조, 피로, 무력, 경직, 얼굴부종, 실신
⑦ 호흡기계 : 기침, 호흡곤란, 비염
(3) 이 중 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응 중 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 것으로 식욕부진, 체중감소 각 7건, 시각이상 4건, 경면, 체중증가, 안면홍조 각 3건, 운동기능감소증, 구갈, 건망증, 사고이상, 빈뇨증, 부정맥 각 2건, 진전, 음성장애, 비정상보행, 과운동증, 운동실조, 딸꾹질, 연하곤란, 혀질환, 비정상 행동, 경직, 시야장애, 안구건조증, 일시적 실명, 충혈, 배뇨장애, 요독증, 저혈당증, 서맥, 이명, 접촉피부염, 여성형유방, PSA 상승 각 1건으로 보고되었다.
흔한 부작용
일반적으로, 이 증상들의 빈도는 아스피린 투여군(CAPRIE 연구에서) 또는 위약과 아스피린 투여군(CURE 연구에서)과 유사하였다.
일반적으로 이들 증상의 빈도는 아스피린 투여군(CAPRIE 연구에서) 또는 위약과 아스피린 투여군(CURE 연구에서)과 유사하였다.
기타 부작용
4.
이상반응
이 약의 안전성은 이 약을 1년 이상을 투여한 12,000명을 포함한 44,000명 이상의 환자를 대상으로 평가되었다.
이 약의 전반적인 내약성은 연령, 성별, 인종과 관계없이 아스피린과 비슷하였다.
이상반응 발현으로 투여를 중단한 환자는 대략 아스피린과 같은 빈도(13%)였다.
CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, ACTIVE-A, ACTIVE-W 연구에서 관찰된 임상적으로 중요한 이상반응은 아래와 같다.
1) 출혈장애
구체적으로 살펴보면, 전반적인 위장관 출혈률이 이 약 투여군에서 2.0%이였고, 이 중 0.7%가 입원을 필요로 하였다.
반면, 아스피린을 투여한 환자군의 경우, 위장관 출혈률이 2.7%이였고 입원이 필요한 경우는 1.1%였다.
그 외에 기타 출혈의 발생빈도는 이 약 투여군에서 7.3%로서, 아스피린(6.5%)의 경우보다
높았다.
또한, 자반/좌상/혈종(purpura/bruising/ haematoma)과 비출혈(epistaxis)이 가장 빈번하게 발생되었으며, 혈종, 혈뇨, 안구내출혈(주로 결막 부위)은 덜 빈번하게 보고되었다.
두개내 출혈률은 아스피린의 경우 0.5%이고 이 약은 0.4%였다.
- CURE 연구에서 위약과 아스피린을 투여받은 환자군에서보다
이약과 아스피린을 병용투여한 환자군에서 주요한 출혈 및 경미한 출혈이 증가되었다(주요한 출혈의 발생빈도 2.7% 대 3.7%, 경미한 출혈의 발생빈도 2.4% 대 5.1%).
주요한 출혈이 주로 발생되는 위치는 위장관계 및 천자(puncture) 부위 등이었다.
위약과 아스피린을 투여받은 환자군과 비교하여 이 약과 아스피린을 병용투여 받은 환자군에서 생명을 위협하는 출혈의 발생빈도 증가는 통계적으로 유의하지 않았다(1.8% 대 2.2%).
두 치료군에서 치명적인 출혈의 발생빈도는 차이가 없었다(두 군 모두 0.2%).
생명을 위협하지 않는 주요한 출혈의 발생빈도는 위약과 아스피린 투여군에 비해 이 약과 아스피린 투여군에서 유의하게 높았고(1.0% 대 1.6%), 두 치료군에서 두개내 출혈률은 0.1%로 동일하였다.
- CURE 연구에서, 이 약과 아스피린의 병용투여군에서의 출혈률은 아래의 표와 같다(%환자).
- ACTIVE-A 연구에서 주요한 출혈의 발생률은 이 약과 아스피린 병용투여군이 위약과 아스피린 투여군보다
높았으며 (6.7 % 대 4.3 %), 주요한 출혈은 대부분 두개외 출혈이었고(5.3% 대 3.5%), 주로 위장관 출혈이었다(3.5 % 대 1.8 %).
두개내 출혈의 발생률은 이 약과 아스피린 투여군에서 더 높았다(1.4 % 대 0.8 %).
치명적인 출혈 및 출혈성 뇌졸중의 발생률은 두 군 사이에 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(치명적인 출혈: 1.1 % 대 0.7 %, 출혈성 뇌졸중: 0.8 % 대 0.6 %).
출혈
발생 건수 (발생률 %)c
Hazard Ratio(%) (95% CI)
클로피도그렐 + 아스피린
(n=3,772)
위약 + 아스피린
(n=3,782)
p-Value
주요한 출혈a,b
251 (6.7)
162 (4.3)
1.6 (1.3 to 1.9)
<0.0001
190 (5.0)
122 (3.2)
1.6 (1.3 to 2.0)
<0.0001
치명적인 출혈
42 (1.1)
27 (0.7)
1.6 (1.0 to 2.5)
0.0680
두개내 출혈*a,b
54 (1.4)
29 (0.8)
1.9 (1.2 to 2.9)
0.0056
경미한 출혈
408 (10.8)
175 (4.6)
2.4 (2.0 to 2.9)
<0.0001
모든 출혈b
1014 (26.9)
651 (17.2)
1.7 (1.5 to 1.8)
<0.0001
a: 판정된 사례
b: 출혈은 아니었으나 출혈성 뇌졸중으로 판단된 환자 1명 포함
c: 클로피도그렐+아스피린 군에서 연령에 따른 주요한 출혈의 발생률: 65세 미만=3.3 %, 65 ～ 75세=7.1 %, 75세 이상=8.3 %, 아스피린 단독 군에서의 연령에 따른 주요한 출혈의 발생률: 65세 미만=1.9 %, 65 ～ 75세=3.9 %, 75세 이상=6.0 %
*: 출혈성 뇌졸중과 경막하 혈종을 포함하는 두개내 출혈
- ACTIVE-W 연구에서, 주요한 출혈의 발생은 이 약과 아스피린 병용투여군과 경구용 항응고제 투여군 간에 유의한 차이가 없었다.
치명적인 출혈은 두 군에서 모두 낮게 보고되었다(0.21 % 대 0.33 %).
출혈의 총 발생률은 경구용 항응고제 투여군에 비해 이 약과 아스피린 병용투여군에서 유의하게 높게 나타났다.
출혈
발생 건수 (발생률 %)
Hazard Ratio(%) (95% CI)
클로피도그렐 + 아스피린
(n=3,335)
경구용 항응고제
(n=3,371)
p-Value
주요한 출혈a
101 (3.03)
93 (2.76)
1.09 (0.82 to 1.45)
0.5101
69 (2.07)
63 (1.87)
1.10 (0.78 to 1.55)
0.5554
치명적인 출혈
7 (0.21)
11 (0.33)
0.64 (0.25 to 1.65)
0.3569
두개내 출혈a,b
13 (0.39)
23 (0.68)
0.52 (0.26 to 1.05)
0.1012
경미한 출혈
208 (6.24)
238 (7.06)
0.88 (0.73 to 1.06)
0.1761
모든 출혈
644(19.31)
556 (16.49)
1.20 (1.07 to 1.34)
0.0026
a : 판정된 사례
b : 출혈은 아니었으나 출혈성 뇌졸중으로 판단된 환자 1명 포함
ACTIVE-A 연구와 ACTIVE-W 연구는 각각 ACTIVE 프로그램에 속한 개별 연구로서, 한 가지 이상의 혈관성 사건의 위험인자를 가지고 있는 심방세동 환자를 대상으로 하였다.
이들 환자 중, 피험자 등록 기준에 근거하여, Vitamin K 길항약(와르파린 등)을 투여 받기에 적합한 환자는 ACTIVE-W 연구에 배정되었고, Vitamin K 길항약을 투여 받기에 적합하지 않은 환자(Vitamin K 길항약을 투여 받을 수 없거나 환자가 원하지 않는 경우)는 ACTIVE-A 연구에 배정되었다.
ACTIVE-W 연구 결과, Vitamin K 길항약이 이 약과 아스피린 병용투여군에 비해 더 효과가 높았다.
2) 혈액학적 장애(호중구감소증/무과립구증 등)
이 약을 투여한 환자 9,599명중 2명의 호중구 수치가 0이었으나, 아스피린을 투여한 9,586명의 환자에서는 이러한 증상이 나타나지 않았다.
이 약 투여군의 4명의 환자 중, 1명은 세포독성 화학요법을 받고 있었으며 다른 1명은 이 약의 일시적 중단 후 회복되어 임상시험에 복귀하였다.
재생불량성 빈혈이 이 약 투여군에서 1례 발생하였다.
- CURE 연구에서, 혈소판감소증 발생률은 이 약과 아스피린 투여군에서 19명, 위약과 아스피린 투여군에서 24명, 무과립구증 발생률은 각각 3명씩으로 유사하게 나타났다.
이 약의 골수독성 위험은 상당히 낮지만, 이 약을 투여한 환자에서 열 또는 다른 감염 증상이 나타날 경우에는 골수독성의 가능성을 고려해야 한다.
3) 위장관계 증상
CAPRIE 연구에서, 전반적으로 이 약을 투여한 환자에서 위장관계 증상(예, 복부통, 소화 불량, 위장염 또는 변비)의 발생빈도는 27.1 %인데 비해, 아스피린을 투여한 환자에서는 29.8 %였다.
(1) 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 4,295명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 9.78 %(420례/4,295례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 6.50 %(279례/4,295례)이다.
현기증이 1.19 %(51례)로 가장 많았고, 그 다음은 소화불량 1.12 %(48례), 두통 1.07 %(46례)의 순으로 나타났다.
(2) 이 외에 1 % 미만으로 보고된 이상반응은 다음과 같다.
① 중추 및 말초신경계 : 운동기능감소증, 진전, 음성장애, 비정상보행, 과운동증, 운동실조, 지각이상