누비질정250밀리그램(아모다피닐)

1) 이 약을 복용하는 환자 중 졸음의 수준이 비정상적인 환자들에게 각성의 수준이 정상으로 회복되지 않을 수도 있음을 주지시켜야 한다. 이 약을 복용하는 환자를 포함한 과다졸음환자에서 졸음의 정도는 자주 재평가되어야 하며 가능하면 운전 또는 다른 잠재적으로 위험한 활동을 피하도록 권고되어야 한다. 또한 의사는 환자가 특별한 활동시에 졸음 또는 수면에 대하여 직접적으로 질문받을 때까지 수면 또는 졸음을 인정하지 않을 수도 있음을 주지해야 한다.

2) 피부발진 : 이 약(모다피닐의 R-이성체) 또는 모다피닐을 복용하는 성인과 어린이 환자에서 입원과 치료 중단이 요구되는 심각한 발진이 보고된 바 있다. 이 약 또는 모다피닐은 소아 환자에게 사용하지 않도록 하고 있다.

3) 혈관부종 및 아나필락시스양 반응 : 이 약의 치료를 받은 1,595명의 환자에서 심각한 혈관부종과 심각한 과민반응(발진, 연하곤란, 기관지 경련)이 각 1건씩 관찰되었다. 모다피닐 임상시험에서는 이 같은 경우가 관찰되지 않았으나, 모다피닐의 시판 후 경험에서는 보고된 적이 있다. 혈관부종이나 아나필락시스(안면부종, 눈, 입술, 후두 부종, 음식을 삼키기 곤란하거나 숨쉬기 곤란한 경우, 쉰 목소리 등)을 암시하는 증상이나 증후가 나타날 경우 치료를 중단하고 즉시 담당의사에게 보고해야 한다.

4) 다기관 과민반응 : 모다피닐의 시판 후 경험에서 최소 1건의 사망을 포함한 다기관 과민반응이 모다피닐 투여 시작과 밀접한 시차적 관계(평균 감지시간: 13일, 범위 4-33일)를 갖고 발생하였다. 보고 사례가 제한적이지만 다기관 과민반응은 입원치료 또는 치명적인 결과를 일으킬 수 있다. 모다피닐과 관련된 다기관 과민반응의 발생 위험성이나 심각성을 예측할만한 요인으로 알려진 것은 없고, 증상이나 증후는 다양하다. 대부분의 환자들은 다른 기관계와 관련하여 전형적으로 발열이나 발진을 보였다. 다른 관련 증상으로는 심근염, 간염, 비정상적인 간수치, 혈액학적 비정상(호산구증다증, 백혈구감소증, 혈소판감소증), 소양증, 무력증 등이 있다. 다기관 과민반응은 표현 양상이 다양하므로, 여기에 언급되지 않은 다른 기관 계통에서도 이상 증상이 발생할 수 있다. 만약 다기관 과민반응이 의심되면, 이 약의 투여를 중단하여야 한다.

5) 정신과적 증상 : 이전에 정신과적 장애가 있던 환자에서는 치료기간 중 정기적으로 또는 매 용량조절시에 증상의 악화 또는 재발의 발생에 대한 모니터링이 이루어져야 한다. 만약 이 약 또는 모다피닐 치료로 정신과적 증상이 발생할 경우, 치료를 중단하고 재투여해서는 안된다. 정신병, 우울증, 조증, 불안, 초조, 불면 또는 약물남용의 병력이 있는 환자에게 이 약을 투여할 때는 주의하여야 한다.

6) 심혈관 위험

2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것

1) 임부, 수유부

2) 소아

3) 중등도 ~ 중증의 고혈압 환자

4) 부정맥 환자

5) 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

6) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 불안증 환자의 경우 전문가의 지시에 의해서만 이 약을 투여해야 한다.

2) 가임기 여성의 경우 이 약을 투여하기 전에 피임 계획을 세워야 한다.

3) 고혈압 환자의 경우 이 약 투여 시 혈압과 심박동수가 모니터링 되어야 한다. 이외에 심혈관계에 문제가 생길 경우 심장 상태를 모니터링 해야 한다.

4) 이 약은 좌심실 비대증이나 허혈성 ECG 변화, 흉통, 부정맥 또는 CNS 자극제 투여에 의한 승모판 탈출증의 임상소견의 병력이 있는 환자에게는 투여하지 않는 것이 바람직하다.

5) 우울증, 조증(조울증의 한 상태), 그 외의 정신계 질환을 지닌 환자 및 이러한 질병의 기왕력이 있는 환자의 경우 이 약을 투여 시 증상을 악화시킬 수 있다.

6) 뇌전증환자 또는 뇌전증의 기왕력이 있는 환자의 경우 발작의 역치를 낮출 수 있다.

7) 심각한 간 기능 장애가 있는 환자의 경우, 높은 혈중농도가 지속되어 이상반응이 발현될 우려가 있으므로, 저용량부터 투여를 개시하는 것이 바람직하다.

8) 중대한 신장기능장애가 있는 환자의 경우 배설이 지연될 우려가 있다.

9) 고령자의 경우 신기능 및 간 기능 저하에 따라 이 약의 용량 조절이 고려되어야 한다.

5. 일반적 주의

1) 수면 장애의 진단과 치료에 대한 각별한 주의가 요구되어진다. 의사는 일부 환자들이 그들의 과다한 졸음을 유발하는 한 가지 이상의 수면장애를 가질 수 있음을 주지해야 한다.

2) 수면장애의 진단 : 이 약은 수면발작의 진단이 수면장애의 국제적 분류(International Classification of Sleep Disorders: ICSD) 또는 정신 장애의 진단 및 통계지침(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM)에 따라서 과다한 졸음으로 명백히 평가된 환자에 한해서만 적용되어야 한다. 이러한 평가는 대개 명백한 기왕력과 신체검사로 이루어지며 실험실에서의 검사로 보충될 수 있다. 일부 환자는 그들의 과다주간졸음에서 유발되는 한 가지 이상의 수면장애를 가질 수 있다.

3) 이 약은 기능적 장애를 유발하지 않는다고 알려져 있으나, CNS에 영향을 주는 약물은 일반적으로 판단, 사고 또는 운동기능을 변화시킬 수 있다. 운전 또는 기계 조작 능력에 대한 이 약의 영향을 입증할 만한 정보가 보고되어 있지 않으므로 환자는 이 약 투여가 특정 활동을 행하는 능력에 영향을 주지 않는다고 확신할 때까지 운전이나 위험한 기계 조작에 주의해야 한다.

4) 이 약은 다른 정신활성약물들(psychoactive agents)에 비해 낮은 의존성을 유발하는 것이 증명되었지만 장기간 복용시의 의존성 유발 가능성이 완전히 배제되지는 않았다.

5) 심한 신장애 환자(평균 크레아티닌클리어런스 = 16.6 mL/min) 에 모다피닐 200mg 투여는 모다피닐에 대한 노출시간의 증가를 초래하지 않았지만, 정상 신기능 피험자에 비해 불활성 대사체인 modafinil acid에 대해서는 더 높은 노출시간을 나타내었다.

6) 간경화가 있거나 없는 심한 간장애 환자에서, 정상 피험자와 비교하여 모다피닐 클리어런스의 감소량에 따라 이 약을 감량하여 투여해야 한다.

7) 이 약은 심근경색이나 불안정 협심증, 고혈압의 최근 병력이 있는 환자에 대해 평가할 수 있는 정도로 충분히 사용되지 않았으며 그러한 환자는 주의해서 사용하며 주기적으로 모니터링 되어야 한다.

8) 단기간(3개월 미만) 비교 시험에서 혈압모니터링에 의하여 모다피닐 투여환자에서 위약과 비교한 결과, 평균 수축기 및 이완기 혈압에서 임상적으로 유의한 변화가 없음을 보였다. 그러나 이 연구에서 항고혈압약물 사용에 대한 후향적 분석결과, 위약 투여 환자(0.7%)에 비하여 모다피닐을 투여한 환자에서 더 많은 비율(2.4%)로 항고혈압약물이 새롭게 투여되거나 투여가 증가됨을 제시하였다. 폐쇄수면무호흡/저호흡 증후군에서의 연구를 포함시켰을 때 항고혈압약물의 투여는 모다피닐 투여환자에서 3.4%와 위약 환자에서 1.1%로 약간 더 큰 수치를 나타내었다. 이 약 투여환자에서 혈압 모니터링을 증가시키는 것이 바람직하다.

9) 이 약을 장기간 사용할 경우, 환자 개개인에 대해 장기간 사용에 대한 주기적인 재평가를 실시하여야 한다.

7. 신장애 환자에 대한 투여

8. 임부, 수유부에 대한 투여

9. 소아에 대한 투여

10. 고령자에 대한 투여

11. 과량 투여시의 처치

12. 남용가능성 및 의존성

1) 스테로이드 피임제 : 모다피닐의 CYP3A4/5 유도에 의해 스테로이드 피임제의 유효성이 감소될 수 있다. 이 약 또는 모다피닐로 치료받는 환자에 대해서는 피임의 대체요법 또는 보조요법이 권장된다. 적절한 피임을 위해 모다피닐 투여 중지 후에도 2달 동안 이들 요법의 유지가 요구된다.

2) 항우울제 : 대다수의 삼환계 항우울제들과 SSRI는 CYP2D6에 의해 주로 대사된다. CYP2D6가 부족한 환자들(약 10%의 코카시아인)에서 CYP2C19가 포함된 보조 대사경로가 더 중요하다. 이 약 또는 모다피닐은 CYP2C19를 저해할 수 있으므로, 이런 환자에선 항우울제를 저용량으로 투여해야 한다.

3) 항경련제 : Carbamazepine 및 Phenobarbital과 같은 CYP 활성을 유도할 가능성이 있는 약물들과의 병용투여는 모다피닐의 혈중농도를 감소시킬 수 있다. 모다피닐에 의한 CYP2C19의 저해가능성 및 CYP2C9의 억제 가능성 때문에, Phenytoin을 모다피닐과 함께 투여하면 청소율이 감소될 수 있다. 환자들은 Phenytoin 독성의 증상에 대해 모니터링 되어야 한다. 이 약 또는 모다피닐의 치료 초기 또는 중지 시 Phenytoin 혈중 농도의 반복적인 측정이 적당하다.

4) 중추신경계작용약물

5) 항응고제 : 모다피닐에 의한 CYP2C9의 억제 가능성 때문에, 와파린을 모다피닐과 함께 투여하면 청소율이 감소될 수 있다. 모다피닐 투여의 처음 2개월 기간 동안 및 모다피닐 용량을 변경한 후에는 프로트롬빈 시간이 정기적으로 모니터링되어야 한다.

6) 에티닐 에스트라디올 : 모다피닐을 7일 동안 200mg/일 투여 후 27일 동안 400mg/일 투여한 여성 지원자에서 에티닐 에스트라디올(0.035mg; norgestimate로 경구투여)의 Cmax의 11% 감소와 AUC0-24의 18% 감소가 나타났다.

7) 사이클로스포린 : 모다피닐과 CYP3A4의 기질인 사이클로스포린 사이의 상호작용의 하나는 조직 이식을 경험한 41세의 중년 여성에서 보고되었다. 모다피닐의 200mg/일 투여 한달 후에 사이클로스포린의 혈중 농도는 50%까지 감소하였다. 약물의 소실에 영향을 주는 것으로 예측되는 다른 요소들이 변하지 않았으므로 상호작용은 사이클로스포린의 증가된 대사에 의한 것으로 추측되었다. 사이클로스포린의 용량 조절이 필요하다.

8) Cytochrome P450 isozyme 및 다른 간 효소를 억제, 유도하거나 대사되는 약물과의 상호작용 가능성 : 디아제팜, 프로프라놀롤 및 오메프라졸과 같이 CYP2C19 대사에 의해 주로 소실되는 물질들은 모다피닐과 함께 투여되면 청소율이 감소될 수 있으므로 용량 감소가 요구된다. 덧붙여, in vitro 연구에서 사람 간세포에서 관찰된 CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 활성 유도는, in vivo 연구에서 모다피닐이 유도하는 것으로서, 이들 효소들에 의해 대사되는 약물의 혈중농도를 감소시키고 따라서 이들 약물의 유효성을 감소시킬 수 있다.