테카비어정(테노포비르디소프록실)

테노포비르는 원칙적으로 신장에서 배설된다. 이 약과 활성성분이 동일한 테노포비르디소프록실의 푸마르산염의 사용으로 급성 신부전증 및 판코니 증후군(중증의 저인산혈증을 동반한 신세뇨관 손상)을 포함한 신장애 사례들이 보고되었다.

치료를 시작하기 전 및 이약의 치료를 받는 동안 임상적으로 적절하게 모든 환자의 크레아티닌 청소율 추정치를 측정하는 것이 권장된다. 이전에 아데포비어 제제를 복용하던 중 신장 이상을 경험한 환자를 포함해 신장애의 위험이 있는 환자의 경우에는 이 약으로 치료를 시작하기 전과 치료 중 주기적으로 크레아티닌 청소율 추정치, 혈청 인산, 요당 및 요단백을 측정하는 것이 권장된다.

크레아티닌 청소율이 50mL/min 미만인 모든 환자에서는 이 약의 복용 간격을 조절하고 신장 기능을 면밀히 모니터링하는 것이 권장된다. 이 복용 지침을 사용하여 투약한 신장애 환자에 대한 안전성 및 유효성에 대한 데이터가 없으므로, 신장 독성의 잠재적 위험 대비 이 약 치료의 잠재적 이득을 평가해야 한다.

신독성이 있는 약물(예: 고용량 또는 여러 번의 비스테로이드성 소염제(NSAID) 사용)을 사용 중이거나 최근에 투여한 경우에는 이 약을 투여하지 않는다. 신기능 장애 위험인자를 가진 HIV 감염 환자 가운데 테노포비르 디소프록실 푸마르산염에 안정적인 것으로 보였으나 NSAID를 고용량 또는 여러 번 투여 시작 후 급성 신부전이 보고된 사례가 있었다. 일부 환자에서는 입원 및 신대체 요법(renal replacement therapy)이 필요했다. 신기능 장애 위험이 있는 환자에서는 필요 시 NSAID의 대안이 고려되어야 한다.

지속 또는 악화되는 뼈의 통증, 사지 통증, 골절 및/또는 근육의 통증 또는 약화는 근위세뇨관증(proximal renal tubulopathy)의 징후일 수 있으며 고위험군 환자에서 신기능을 평가해 보도록 해야 한다.

이 약은 테노포비르가 포함된 복합제(테노포비르/엠트리시타빈의 복합제, 테노포비르/엠트리시타빈/릴피비린 복합제 또는 테노포비르/엠트리시타빈/엘비테그라비르/코비시스타트 복합제)와 병용투여하지 않는다.

이 약은 아데포비어와 병용 투여해서는 안된다.

HIV-1 내성 발생의 위험 때문에 이 약은 HIV-1와 HBV에 동시 감염된 환자에게 적절한 항레트로바이러스 병용요법의 일환으로만 사용해야 한다.

이 약의 치료를 시작하기 전 모든 HBV감염환자에게 HIV-1 항체 검사를 권해야 한다. 또한 모든 HIV-1감염환자가 이약의 치료를 시작하기 전에 만성B형간염 검사를 받는 것이 권장된다.

골밀도:

HIV-1 감염 성인에 대한 임상시험에서 이 약과 활성성분이 동일한 테노포비르디소프록실의 푸마르산염은 약간의 골밀도(BMD) 감소와 대조약 대비 골 전환(bone turnover)의 상대적 증가를 나타내는 골 대사 생화학 표지자의 상승과 연관된 것으로 나타났다. 혈청 부갑상선 호르몬 수치와 1,25 비타민 D 수치 역시 이 약을 투여 받은 군에서 더 높게 나타났다(‘4. 이상반응’ 참고).

소아 및 청소년을 대상으로 임상시험이 진행되었다. 일상적인 경우 소아 환자에서 BMD는 빠르게 증가한다. 2세 이상 18세 미만의 HIV 감염 환자에 있어 뼈에 대한 영향은 성인 환자에서 관찰된 것과 유사했고 골 대사의 증가를 나타냈다. 이 약과 활성성분이 동일한 테노포비르디소프록실의 푸마르산염으로 치료 받은 HIV-1 감염 소아 환자에서의 총 신체 BMD 증가는 대조군에 비해 적었다. 만성 B형 간염에 감염된 12세 이상 18세 미만의 청소년 환자에서도 유사한 경향이 관찰되었다. 모든 소아 대상 시험에서 뼈의 성장(키)은 영향을 받지 않는 것으로 나타났다(‘4. 이상반응’ 참고).

이 약과 활성성분이 동일한 테노포비르디소프록실의 푸마르산염과 연관된 골밀도 및 생화학적 표지자 변화가 장기적인 뼈의 건강 및 향후 골절 위험에 미치는 영향은 알려지지 않았다. 골절의 병력을 가지고 있거나 골다공증 또는 골감소증의 위험이 있는 성인 및 소아 환자에서는 골밀도 측정을 고려해야 한다. 비록 칼슘 및 비타민 D 보조제의 효과는 연구되지 않았지만 이러한 보조제는 모든 환자에게 도움이 될 수 있다. 골 이상이 의심되는 경우 진찰을 받아야 한다.

무기질화 결함:

뼈의 통증 또는 사지 통증으로 증상이 나타나며 골절에도 영향을 미칠 수 있는, 근위세뇨관증과 연관된 골연화증 사례가 이 약과 활성성분이 동일한 테노포비르디소프록실의 푸마르산염의 사용과 관련하여 보고되었다. 이러한 골연화증 사례가 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 사용과 관련하여 보고되었다(‘4. 이상반응’ 참조). 근위세뇨관증 사례에서 관절통과 근육의 통증 또는 약화 역시 보고되었다. 테노포비르 디소프록실 푸마르산염을 포함하는 약물 투여 중 지속적인 또는 악화된 뼈 또는 근육 증상을 보이는 신기능 장애 위험이 높은 환자에서는 근위세뇨관증에 따른 이차적인 저인산혈증 및 골연화증이 고려되어야 한다(‘3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) 신장애 발생 또는 악화’ 참고).

가. 성인에서의 이 적응증은 뉴클레오사이드 치료 경험이 없는 환자와 라미부딘 내성 기록이 있으며 치료경험이 있는 대상자로부터 얻은 안전성 및 유효성 자료를 바탕으로 한다. 대상자는 대상성 간질환이 있는 HBeAg 양성 및 HBeAg 음성인 만성 B형 간염 성인환자였다.

나. 이 약은 만성 B형 간염과 비대상성 간질환이 있는 제한된 수의 대상자에서 평가되었다(‘4. 이상반응’ 참조).

다. 임상시험에서 기저시점에 아데포비어 내성 관련 치환이 있는 대상자 수가 적어 효능에 대한 결론을 내릴 수는 없었다.

이 약의 구성성분인 테노포비르를 포함한 뉴클레오사이드 유사체를 단독 혹은 기타 항레트로바이러스 치료제와 병용한 경우에, 치명적인 사례를 포함한 유산증 및 지방증을 동반한 중증의 간비대증이 보고되었다.

유산증 또는 뚜렷한 간독성(눈에 띄는 아미노기전이효소의 상승이 없이 나타나는 간비대 및 지방증 포함)을 의심할 만한 임상적 또는 실험실적 이상이 나타난 환자에 대해서는 이 약의 투여를 중단해야 한다.

항레트로바이러스 치료 중 체중, 혈중 지질, 혈당 증가가 발생할 수 있다. 이러한 변화는 질병관리와 생활 습관과 일부 관련이 있을 수 있다. HIV 치료 가이드라인에 따라 혈중 지질 및 혈당 모니터링을 실시한다. 지질 장애는 임상적으로 필요한 경우 적절히 관리되어야 한다.

이 약과 활성성분이 동일한 테노포비르디소프록실의 푸마르산염을 포함하여 항레트로바이러스 병용 치료를 받는 환자에게서 면역 재구성 증후군이 보고되었다. 항레트로바이러스 병용 치료 초기 단계에서 면역계가 반응하는 환자는 무증상 또는 잔류성 기회감염(조류형 결핵균 감염, 거대세포바이러스, 주폐포자충 폐렴, 또는 결핵 등)에 대한 염증으로 발전할 수 있으며, 추가적인 평가 및 치료가 필요할 수 있다.

또한 면역 재구성이 진행되는 동안 자가면역질환(그레이브스병, 다발성근염, 길랑바레증후군 등)이 보고되었다. 그러나, 발병 시기는 다양하며, 치료 시작 후 몇 달 뒤에 발생할 수도 있다.

HIV 감염 환자의 임상 시험에서 세 가지 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NRTI)만 포함되어 있는 특정 요법이 일반적으로 두 가지 NRTI와 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 또는 HIV-1 단백질 분해효소 억제제가 포함된 삼중 약물 요법보다 효과가 없다는 것이 증명되었다. 특히, 초기 바이러스학적 부전 및 높은 저항성 치환율이 보고되었다. 따라서 삼중 뉴클레오사이드 요법을 수행할 경우 주의해야 한다. 삼중 뉴클레오사이드 요법을 사용하여 치료를 받는 환자는 주의 깊게 모니터하여야 하며 치료 방법의 수정을 고려해야 한다.

임신한 여성에 대한 많은 양의 데이터(1,000 건 이상의 임신 결과)에서 이 약과 활성성분이 동일한 테노포비르디소프록실의 푸마르산염과 연관된 기형 또는 태아/신생아 독성은 나타나지 않았다. 필요 시 임신 중 이 약의 사용이 고려될 수 있다.

문헌에서 임신 후기 산모에 이 약과 활성성분이 동일한 테노포비르디소프록실의 푸마르산염을 투여하고 신생아에 B형 간염 면역 글로불린과 B형 간염 백신을 투여한 군은 산모에 이 약과 활성성분이 동일한 테노포비르디소프록실의 푸마르산염을 투여하지 않고 신생아에 B형 간염 면역 글로불린과 B형 간염 백신만 투여한 군에 비해서 HBV 모자 수직감염이 감소하는 것으로 나타났다.

세 건의 대조군 임상 연구에서 총 327명의 임신한 만성 HBV 감염 여성이 임신 28주에서 32주차부터 출산 후 1 내지 2개월에 걸쳐 이 약과 활성성분이 동일한 테노포비르디소프록실의 푸마르산염을 1일 1회 투여 받았다. 산후 12개월까지 산모와 영아를 추적 조사한 결과 이들 데이터에서 안전성 실마리 정보는 나타나지 않았다.

동물 데이터:

동물시험에서 생식 독성은 나타나지 않았다. 생식 독성시험은 랫트 및 토끼에서 각각 체표면적 비교 기준 사람에서의 복용량 대비 최대 14배, 19배 용량으로 실시했을 때, 테노포비르로 인한 생식 능력 장애나 태아 손상에 대한 증거는 나타나지 않았다.

HIV-1 감염된 산모는 유아에게 HIV-1가 전염되는 것을 방지하기 위해 모유를 수유하지 않을 것을 권장한다. 랫트 시험에서 테노포비르가 유즙에 분비됨이 확인되었다. 산후 1주일 된 5명의 HIV-1 감염 산모로부터 얻는 유즙 샘플에서 테노포비르가 사람의 유즙으로 분비되는 것이 관찰되었다. 이러한 노출이 모유 수유를 받는 유아에 미치는 영향은 알려지지 않았다. 수유중인 유아에게 HIV-1 전이 및 중증의 이상반응이 생길 수 있으므로 이 약을 투약 받고 있는 산모는 수유하지 않도록 지도해야 한다.

12세 미만 또는 35 kg 미만의 만성 B형 간염 소아 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 입증되지 않았다.

이 약과 활성성분이 동일한 테노포비르디소프록실의 푸마르산염 임상시험에서는 젊은 대상자와 다르게 반응하는지 판단할 수 있을 만큼 충분한 수의 65세 이상 대상자를 조사하지 못했다. 일반적으로 노인 환자에 대한 복용량 선택은 주의해야 하며 간, 신장 및 심장 기능 저하, 동반질환 또는 기타 약물 치료의 빈도가 더 많아진다는 것을 유념해야 한다.

크레아티닌 청소율 추정치가 50mL/min 미만이거나 투석이 필요한 말기 신질환 환자의 경우 이 약의 복용 간격을 조정하는 것이 권장된다(‘용법 용량’ 참고).

치료 용량 300mg보다 고용량 복용에 대한 임상 경험은 제한적이다. 시험 901에서, 이 약과 활성성분이 동일한 테노포비르디소프록실의 푸마르산염 600mg을 28일 동안 8명의 환자에게 경구 투여했을때 중증의 이상반응은 보고되지 않았다. 복용량을 늘린 것에 대한 영향은 알려지지 않았다.

과량투여 발생시 독성 증상과 관련하여 환자를 모니터링해야 하고 필요한 경우 표준 보조 치료법을 실시한다.

테노포비르는 혈액 투석을 통해 효율적으로 제거된다(약 54%의 추출 계수). 1회 300mg의 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 복용 후 4시간 동안 혈액 투석을 통해 투여된 테노포비르 복용량의 약 10%가 제거되었다.

[약동학 정보]주1)

시험약 테노원정(테노포비르디소프록실)(㈜보령)과 대조약 비리어드®정(테노포비르 디소프록실푸마르산염)길리어드사이언스코리아(유))을 2×2 교차시험으로 각 1정씩 건강한 성인에게 공복 시 단회 경구투여하여 46명의 혈중 테노포비르 농도를 측정한 결과, 비교평가 항목치(AUCt, Cmax)를 로그 변환하여 통계처리 하였을 때, 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내로서 비교평가 항목치에 대하여 동등함을 입증하였다.

구분

비교평가항목

참고평가항목

AUC0-72hr

(ng·hr/mL)

Cmax

(ng/mL)

Tmax(hr)

t1/2(hr)

대조약

비리어드®정

(길리어드사이언스코리아(유))

1920±461

260.6±81.6

1.00

(0.33-2.67)

18.85±4.27

시험약

테노원정

(㈜보령)

1861±579

247.7±75.3

0.84

(0.33-3.00)

19.43±5.35

90% 신뢰구간*

(기준:log0.8∼log1.25)

0.9131-0.9995

0.8959-1.0231

(평균값±표준편차, n=46)

AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적

Cmax : 최고혈중농도

Tmax : 최고혈중농도 도달시간

t1/2 : 말단 소실 반감기

* 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간

주1) 이 약은 ㈜보령의 테노원정과 동일한 원료를 사용하여 동일한 제조방법으로 전공정을 ㈜보령에 위탁 제조하였음.

테노포비르와 디다노신의 병용투여시 주의해야 하며, 이러한 병용요법으로 치료받는 환자는 디다노신 관련 이상반응을 면밀하게 모니터해야 한다. 디다노신 관련 이상반응이 발생한 환자는 디다노신 투약을 중단해야 한다.

이 약과 활성성분이 동일한 테노포비르디소프록실의 푸마르산염과 병용투여시 디다노신의 Cmax 및 AUC가 크게 증가했다. 이러한 상호작용의 기전은 알려지지 않았다. 디다노신 농도가 증가되면 췌장염 및 신경병증을 포함한 디다노신 관련 이상반응의 발생 확률이 높아진다. 매일 디다노신 400mg과 함께 테노포비르디소프록실푸마르산염(테노포비르 DF)을 복용한 환자에게서 CD4+ 세포 수가 억제되는 것이 관찰되었다.

체중이 60kg를 초과하는 환자에 테노포비르와 병용투여시 디다노신 용량은 1일 1회 250mg으로 줄여야 한다. 체중이 60kg 미만인 환자에 이 약과 병용 시에는 디다노신 용량을 1일 1회 200mg으로 줄여야 한다. 병용투여시 테노포비르 및 디다노신 장용코팅정은 공복 또는 가벼운 식사(400kcal, 지방 20% 미만)와 함께 복용할 수 있다.

이 약은 아타자나비어의 AUC 및 Cmin을 감소시킨다. 이 약과 병용투여시 아타자나비어 300mg은 리토나비어 100mg과 함께 투여할 것을 권장한다. 리토나비어 없이 아타자나비어를 이 약과 함께 투약하지 않는다.

로피나비어/리토나비어, 리토나비어와 병용한 아타자나비어는 테노포비르 농도를 높이는 것으로 나타났다. 테노포비르 디소프록실 푸마르산염은 P-당단백질(P-gp) 및 유방암내성단백질(BCRP) 수송체의 기질이다. 테노포비르 디소프록실 푸마르산염이 이들 수송체의 억제제와 병용 투여되면 흡수가 증가하는 것이 관찰된다. 로피나비어/리토나비어, 리토나비어 증강 아타자나비어 또는 리토나비어 증강 다루나비어와 이 약의 병용투여시, 테노포비르 관련된 이상반응을 모니터해야 한다. 테노포비르 관련 이상반응이 발생한 환자는 이 약의 투약을 중단해야 한다.

테노포비르 디소프록실 푸마르산염과 소포스부비르/벨파타스비르, 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 또는 레디파스비르/소포스부비르의 병용은 테노포비르의 노출을 증가시키는 것으로 나타났다.

이 약을 소포스부비르/벨파타스비르를 포함하는 요법과 병용하여 투여받는 환자에 대하여 테노포비르 디소프록실과 연관된 이상반응을 모니터링 하도록 한다.

HIV-1 단백분해효소 억제제/리토나비어 또는 HIV-1 단백분해효소 억제제/코비시스타트 복합제 없이 이 약을 레디파스비르/소포스부비르와 병용 투여 받는 환자에 대하여 테노포비르 디소프록실과 연관된 이상반응을 모니터링 하도록 한다.

HIV-1 단백분해효소 억제제/리토나비어 또는 HIV-1 단백분해효소 억제제/코비시스타트 복합제와 함께 테노포비르 디소프록실을 레디파스비르/소포스부비르와 병용 투여 받는 경우에 있어서의 상승된 테노포비르의 농도의 안전성은 확립되지 않았으므로, 이들 환자에 대해서는 대체할 수 있는 HCV 치료제 또는 항레트로바이러스 치료를 고려하도록 한다. 병용 투여가 필요한 경우에는 테노포비르 디소프록실과 관련된 이상반응을 모니터링 하도록 한다.

테노포비르는 원칙적으로 신장에서 배설되기 때문에 신장기능을 감소시키거나 능동적 세뇨관 분비에 대해 경쟁하는 약물과 이 약을 함께 투약하면 테노포비르의 혈청 농도를 증가시키거나 신장에서 제거되는 다른 약물의 농도를 높일 수 있다. 반드시 이에 한정되지는 않지만 몇 가지 예로는 시도포비어, 아시클로비어, 간시크로비어, 발라사이클로비어, 발간시클로비어, 아미노글리코사이드(예: 겐타마이신) 및 고용량 또는 반복적인 NSAID (‘3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) 신장애 발생 또는 악화’ 참조) 등이 있다.

만성 B형 간염 치료 시 이 약을 아데포비어 디피복실과 병용 투여해서는 안된다.