1) 본제의 성분에 대하여 심각한 과민증의 기왕력이 있는 환자
2) 심각한 골수억제가 있는 환자 (골수억제가 증강할 우려가 있다.)
3) 심각한 신장해가 있는 환자(플루오로우라실(5-FU)의 이화대사효소저해제인 기메라실의 신배설이 현저히 감소하여 혈중 풀루오로우라실 농도가 상승한다. 이러한 결과로 골수억제 등의 이상반응이 증가할 우려가 있다)
4) 심각한 간장해가 있는 환자 (간장해가 악화될 우려가 있다.)
5) 다른 불화피리미딘계 항악성 종양제(이들과의 병용요법을 포함)를 투여중인 환자 (「상호작용」의 항 참조)
6) 플루시토신을 투여중인 환자 (「상호작용」의 항 참조)
7) 임신 또는 임신할 가능성이 있는 부녀자 (「임부, 산부, 수유부 등에 대한 투여」의 항 참조)
8) 디히드로피리미딘 탈수소효소가 완전히 결핍된 환자
9) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption)등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
1) 골수억제가 있는 환자(골수억제가 증강할 우려가 있다.)
2) 신장해가 있는 환자(플루오로우라실(5-FU)의 이화대사효소저해제인 기메라실의 신배설이 현저히 감소하여 혈중 풀루오로우라실 농도가 상승한다. 이러한 결과로 골수억제 등의 이상반응이 증가할 우려가 있다)
4) 감염증을 합병하고 있는 환자 (골수억제에 의한 감염증이 악화될 우려가 있다.)
5) 혈당조절기능 이상이 있는 환자 (혈당조절 기능 이상이 악화될 우려가 있다.)
6) 간질성 폐렴 또는 이에 대한 과거 병력이 있는 환자 (간질성 폐렴이 발현되거나 증상이 악화될 우려가 있다.)
7) 심질환 또는 다른 기왕력이 있는 환자 (증상이 악화될 우려가 있다.)
8) 소화관궤양 또는 출혈이 있는 환자 (증상이 악화될 우려가 있다.)
9) 고령자 (「고령자에 대한 투여」항 참조)
10) 디히드로피리미딘 탈수소효소가 부분적으로 결핍된 환자(독성유발 증가 위험이 있다.)
1) 이 약의 유효성은 반응율에 근거를 두고 있으며 생존기간 증가 등과 같은 임상적 유익성을 입증하는 임상시험 보고는 없었다.
2) 골수억제, 중증 간염 등의 심각한 이상반응을 피하기 위해서는 각 사이클 개시 전 및 투여기간 중에 2주에 1회 이상, 임상검사(혈액검사, 간ㆍ신기능 검사 등)를 실시하는 등 환자의 상태를 충분히 관찰한다. 이상이 확인된 경우에는 휴약 기간의 연장, 상기에 준하는 감량, 투약중지 등의 적절한 처치를 실시한다. 특히, 1사이클 째 및 증량시에는 자주 임상검사를 실시한다.
3) 동물시험(랫트)에서, 공복 투여시 오테라실 칼륨의 생체이용율이 변화하여 플로루우라실의 인산화가 억제되어 항종양 효과 감소가 일어나는 것이 예상되므로 식후 투여한다.
4) 이 약 투여 중지 후, 다른 불화피리미딘계 항악성 종양제 또는 항진균제 플루시토신 투약을 실시하는 경우에는 최소한 7일 이상의 간격을 둔다. (「상호작용」의 항 참조)
5) 다른 불화피리미딘계 항악성종양제 또는 항진균제 플루시토신 투여중지 후 이 약을 투여하는 경우에는 이들 약제의 영향을 고려하여, 적절한 간격을 두고 이 약의 투여를 개시한다. (「상호작용」의 항 참조)
6) 골수억제에 기인하는 중대한 감염증(패혈증등 )으로부터 패혈증성쇼크나 파종성 혈관내 응고에 의해 사망에 이른 사례가 보고되었으므로, 감염증·출혈경향의 발현 또는 악화에 충분히 주의한다.
7) 생식 가능한 연령의 환자에 투여할 필요가 있는 경우에는 성선에 대한 영향을 고려한다.
8) 이 약의 투여로 인해 간질성 폐렴이 발현되거나 증상이 악화되는 일이 있어, 사망에 이르기도 하므로, 투여 전 간질성 폐렴의 유무 등을 확인한다. 투여 중 호흡 상태, 기침, 발열의 유무 등의 임상 증상을 충분히 관찰하고, 흉부 X선검사 등을 실시하여 간질성 폐렴의 발현 및 악화에 주의한다. 이상이 인정되었을 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 실시한다. (「이상반응」항 참조)
9) 위암을 제외한 수술후의 보조요법에 대해서는 유효성, 안전성이 확립되어 있지 않다.
10) 위암의 수술 후 보조화학요법은 '일본 위암취급규약 제13판'에 따라 분류된 위암의 병기 stage Ⅱ(T1제외), Ⅲ의 위암치유절제증례를 대상으로 TS-1투여군과 수술단독군을 비교한 임상시험결과를 근거로 설정한 것이다. 대상을 미국암협의회(AJCC 7th) TNM 분류법에 따라 재분류하면 stage II(T2N1, T2N2, T3N1, T4aN0)와 stage III (T2N3, T3N2, T3N3, T4bN0, T4N1, T4N2, T4N3)에 해당한다.
11) B형 간염 바이러스 보유자 및 과거감염자는 이 약의 투여 기간 동안 지속적으로 간 기능 검사와 간염 바이러스 마커의 모니터링을 하는 등, B형 간염 바이러스 재활성화의 징후와 증상의 발현에 주의한다.(「경고」항 참조)
12) 디히드로피리미딘 탈수소효소(dihydro-pyrimidine dehydrogenase, DPD) 결핍
5-플루오로우라실 분해 속도는 DPD 활성에 따라 결정된다. 따라서 DPD 결핍 환자에서는 플루오로피리미딘 관련 독성(예: 구내염, 설사, 점막 염증, 중성구 감소증, 신경 독성 등)의 위험이 증가한다.
DPD 결핍으로 인한 독성은 보통 치료 첫 주기 투여 중 또는 용량 증가 후 나타난다.
DPD의 완전한 결핍
DPD의 완전한 결핍은 드물다.(코카시안의 0.01-0.5%) DPD가 완전히 결핍된 환자는 생명을 위협하거나 치명적인 독성의 위험이 높으며, 이 약으로 치료받아서는 안 된다.
DPD의 부분 결핍
코카시안의 3~9%가 DPD의 부분 결핍을 갖는다고 추정된다. DPD의 부분 결핍 환자에서 중증 및 생명을 위협할 가능성이 있는 독성의 위험이 증가될 수 있다. 이러한 독성을 제한하기 위하여 초회 용량의 감량을 고려해야 한다. DPD 결핍은 용량 감량을 위하여 다른 일반적 조치와 함께 고려해야 하는 요인으로 간주한다. 초회 용량 감소는 치료 효과에 영향을 미칠 수 있다. 심각한 독성이 나타나지 않는 경우, 주의 깊게 모니터링하며 이후 용량을 증가시킬 수 있다.
DPD 결핍 검사
최적의 치료-전 검사 방법의 불확실성에도 불구하고 이 약의 치료를 시작하기에 앞서 표현형 및/또는 유전형 검사가 권고된다. 적용 가능한 임상 가이드라인들을 고려해야 한다.
DPD 결핍의 유전형 특성화
DPYD 유전자의 희귀 돌연변이에 대한 치료-전 검사를 통해 DPD 결핍 환자를 파악할 수 있다.
네 가지 DPYD 변이 c.1905+1G>A (DPYD*2A라고도 알려짐), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T, 그리고 c.1236G>A/HapB3는 DPD 효소 활성의 완전 결여 또는 감소를 유발할 수 있다. 다른 희귀 변이도 중증 내지 생명을 위협하는 독성의 위험 증가와 연관이 있을 수 있다.
DPYD 유전자 좌위의 일부 동형접합 돌연변이와 복합 이형접합 돌연변이(예: c.1905+1G>A 또는 c.1679T>G 대립유전자 중 적어도 하나가 포함되는 상기 4종 변이의 조합)가 완전 또는 거의 완전한 DPD 효소 활성 결핍을 유발한다고 알려져 있다.
일부 이형접합 DPYD 변이(c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T, c.1236G>A/HapB3 변이 등)를 가진 환자들은 플루오로피리미딘계열로 치료받으면 심각한 독성의 위험이 증가될 수 있다.
코카시안 환자에서 DPYD 유전자의 이형접합 c.1905+1G>A 유전형의 빈도는 약 1%이고, c.2846A>T의 빈도는 1.1%, c.1236G>A/HapB3 변이는 2.6~6.3%, c.1679T>G는 0.07~0.1%이다.
코카시안 이외의 인구집단에서 DPYD 변이 4종의 빈도에 대한 데이터는 제한적이다. 현재로서는 아프리카계 (미국인) 또는 아시아계 인구에서는 DPYD 변이 4종(c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T, c.1236G>A/HapB3이 사실상 존재하지 않는 것으로 간주된다.
DPD 결핍의 표현형 특성화
DPD 결핍의 표현형 특성을 파악하기 위해 DPD의 내인성 기질인 우라실(uracil, U)의 혈장농도를 치료-전 측정하는 것이 권고된다.
치료 전 높은 우라실 농도는 독성 위험 증가와 연관되어 있다. 완전 DPD 결핍과 부분적 DPD 결핍을 규정하는 우라실 역치는 불확실하지만, 우라실 농도 16 ng/ml 이상이고 150 ng/ml 미만이면 DPD 부분 결핍을 나타낸다고 고려하여야 하며, 플루오로피리미딘 독성 위험 증가와 연관되어 있다. 우라실 농도 150 ng/ml 이상이면 DPD의 완전한 결핍을 나타낸다고 고려하여야 하며, 생명을 위협하거나 치명적인 플루오로피리미딘 독성과 연관되어 있다.
일반적으로 고령자에서는 생리기능이 저하되어 있는 경우가 많으므로, 환자의 상태를 관찰하며 신중히 투여한다.
1) 임부 및 임신할 가능성이 있는 부인에게는 투여하지 않는다. [테가푸르·우라실이 투여된 부인에게서 기형을 출산했다는 보고가 있다. 또한 임신 랫트 및 토끼(테가푸르 상당량 7mg/kg, 1.5mg/kg)의 연일 경구투여에서 태아의 내장 이상, 골격 이상, 화골 지연 등이 보고되었다.]
2) 수유부에 투여한 경우에는 수유를 중지한다. [사용경험이 없음. 동물실험(랫트)에서 유즙중 이행이 보고되었다.]
저체중 출생아, 신생아, 수유아, 유아 및 소아에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다. [사용경험이 없음. 소아 등에 투여할 필요가 있는 경우에는 성선에 대한 영향을 고려하여 부작용의 발현에 특히 주의한다.]
약제 교부시 : PTP 포장의 약제는 PTP 시트로부터 꺼내어 복용하도록 지도한다. [PTP 시트을 잘못하여 삼켜버려 시트의 날카로운 모서리가 식도 점막을 찔러 종격동염 등의 심각한 합병증을 일으킨 보고가 있다.]
가. 시험약 테고캡슐25(명문제약㈜)과 대조약 티에스원캡슐25(제일약품㈜)을 2X2 교차시험으로 각 1캡슐씩 위암 환자 29명에게 공복 시 단회 경구투여하여 혈중 테가푸르, 오테라실과 기메라실을 측정한 결과, 비교평가항목치(AUCt, Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 테가푸르와 기메라실의 AUCt, Cmax 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log0.8에서 log1.25 이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였으며, 오테라실의 AUCt는 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log0.8에서 log1.25 이내이며, Cmax는 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log0.8에서 log1.25를 벗어났다. 다만, Cmax의 평균치 차가 log 0.9에서 log 1.1 이내이고, 제출된 비교용출시험자료가 동등하므로 의약품동등성시험기준 제17조제2항의 단서조항에 따라 생물학적으로 동등함을 입증하였다.
<테가푸르>
구분
비교평가항목
참고평가항목
AUC0-48hr (ng·hr/mL)
Cmax
(ng/mL)
Tmax(hr)
t1/2(hr)
대조약
티에스원캡슐25
(제일약품㈜)
8217±2296
881.1±205.2
0.50(0.25~6.00)
12.88±3.88
시험약
테고캡슐25
(명문제약㈜)
7971±2156
950.6±273.5
0.50(0.25~5.00)
12.55±3.36
90% 신뢰구간*
(기준 : log 0.8 ~ log 1.25)
log0.9441~
1.0014
log0.9725~
1.1626
-
-
(AUCt, Cmax, t1/2 ; 평균값±표준편차, Tmax ; 중앙값(범위), n=29)
AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적
Cmax : 최고혈중농도
Tmax : 최고혈중농도 도달시간
t1/2 : 말단 소실 반감기
* 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간
<오테라실>
구분
비교평가항목
참고평가항목
AUC0-48hr (ng·hr/mL)
Cmax
(ng/mL)
Tmax(hr)
t1/2(hr)
대조약
티에스원캡슐25
(제일약품㈜)
323.0±147.6
72.22±35.49
2.0(1.0~6.0)
1.88±0.38
시험약
테고캡슐25
(명문제약㈜)
303.9±135.5
64.27±30.59
2.0(0.5~6.0)
2.09±0.60
90% 신뢰구간*
(기준 : log 0.8 ~ log 1.25)
log0.8167~
1.1159
log0.7518~
1.1049
-
-
로그변환 한 평균치의 차
0.9547
0.9114
(AUCt, Cmax, t1/2 ; 평균값±표준편차, Tmax ; 중앙값(범위), n=29)
AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적
Cmax : 최고혈중농도
Tmax : 최고혈중농도 도달시간
t1/2 : 말단 소실 반감기
* 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간
<기메라실>
구분
비교평가항목
참고평가항목
AUC0-48hr (ng·hr/mL)
Cmax
(ng/mL)
Tmax(hr)
t1/2(hr)
대조약
티에스원캡슐25
(제일약품㈜)
539.3±140.1
144.2±54.3
1.0(1.0~4.0)
2.73±0.44
시험약
테고캡슐25
(명문제약㈜)
529.3±143.3
143.1±51.4
1.0(0.5~5.0)
2.69±0.37
90% 신뢰구간*
(기준 : log 0.8 ~ log 1.25)
log0.8898~
1.0658
log0.8570~
1.1696
-
-
(AUCt, Cmax, t1/2 ; 평균값±표준편차, Tmax ; 중앙값(범위), n=29)
AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적
Cmax : 최고혈중농도
Tmax : 최고혈중농도 도달시간
t1/2 : 말단 소실 반감기
* 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간
2) 의약품동등성시험기준 제17조제2항의 단서조항에 따라 제출된 시험약 테고캡슐25(명문제약㈜)과 대조약 티에스원캡슐25(제일약품㈜)과의 비교용출시험자료는 대조약과 용출양상이 동등하다.
3) 의약품동등성시험기준 제7조제2항에 따라, 시험약 테고캡슐20(명문제약㈜)은 대조약 테고캡슐25(명문제약㈜)과의 비교용출시험자료를 제출하였으며, 대조약과 용출양상이 동등하였다. 이에 따라 해당 자료로서 생물학적동등성을 입증하였다.
1) TS-1을 투여한 환자에서 급성백혈병(전백혈병상을 수반한 경우도 있다), 골수이형성증후군(MDS)이 발생한 보고가 있다.
2) 플루오로우라실의 이화 대사 효소인 dihydropyrimidine dyhydrogenase (DPD) 결핍된 극소수의 환자에 플루오로우라실계 약제가 투여된 경우, 투여 초기에 구내염, 설사, 혈액장해, 신경장해 등의 심각한 부작용이 발현한 보고가 있다.
3) 본 약제와의 인과성이 알려지진 않았으나 뇌경색증이 일어났다는 보고가 있다.
4) 오테라실 칼륨은 과산상태에서 분해되었고 (개), 오테라실 칼륨의 배합량이 작을 때 소화관 독성 경감효과가 감약했기 때문에 (랫트), 고도의 위내 pH 저하에 의해 설사가 발생할 가능성이 있다는 보고가 있다.
5) 개에 반복투여한 경우에 안구결막·강막의 색소 침착, 각막의 백탁이 일어났다고 보고가 있다.