1) 이 약 또는 이 약의 구성 성분에 과민증이 있는 환자
2) 비스테로이드성 소염제(NSAIDs)에 과민증이 있는 환자 및 천식, 비염 및 비용종의 증후군이 있는 환자
3) 소화성궤양 또는 두개내 출혈과 같은 병적인 출혈이 있는 환자
6) 중증의 신장애 환자 (크레아티닌 클리어런스 <30 ml/min)
10) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
이 약은 출혈시간을 연장한다. 대규모 임상시험인 CAPRIE에서, 아스피린에 의한 위장관 출혈률은 2.7%, 클로피도그렐에 의한 위장관 출혈률은 2.0%였다. CURE 연구에서, 위약과 아스피린을 투여한 환자군에서 주요한 위장관 출혈률이 0.7%인 반면, 클로피도그렐과 아스피린 투여군에서는 1.3%로 나타났다. 이 약은 소화성 궤양 또는 위십이지장 출혈 또는 상부 위장관 증상의 병력이 있는 환자에서 주의하여 사용하여야 한다. 이전에 위장관 증상이 없었더라도 궤양 및 출혈의 증상이 있는지 주의깊게 관찰하고, 환자에게 위장관 증상 및 이후 나타날 수 있는 단계에 대하여 알리도록 한다.
2) 출혈 경향이 있는 환자, 혈액 이상 또는 그 병력이 있는 환자
출혈 및 출혈성 이상반응의 위험이 있으므로, 치료 중에 이런 임상적인 증상이 의심될 때마다 신속하게 혈구수 측정 또는 다른 적절한 검사가 고려되어야 한다. 이 약과 와파린을 병용 투여 시 출혈 위험이 증가하므로 이 약과의 병용 투여는 권장되지 않는다(6. 상호작용 참고).
이 약은 출혈 시간을 연장시키므로 출혈이 생길 수 있는 병변을 가진 환자(특히, 위장관 및 안구내 병변)에게는 주의하여 투여하여야 한다. 또한 다른 항혈소판제와 마찬가지로, 이 약은 외상, 수술 또는 다른 병리상태(예: 선천적 또는 후천적 응고 이상, 혈소판 감소증 또는 기능적인 혈소판 결손, 활성 궤양성 위장관 질환, 최근의 위장관 출혈, 최근의 생검, 최근의 두 개내 출혈, 세균성 심내막염 등)로 인해 출혈 위험이 증가한 환자에게는 신중하게 투여하여야 한다. 환자가 수술을 받기로 예정되어 있으며, 항혈소판 효과가 바람직하지 않은 경우에는 수술 5일 내지 7일전에 이 약의 투여를 중단하여야 한다. 지혈이 이루어지는 대로 이 약 투여를 재개한다. 이 약과 다른 경구용 항혈전제와의 병용시 출혈의 강도가 증가할 수 있으므로 이 약과 병용투여를 권장하지 않는다. 이 약을 복용하는 환자는 위장관내 병변을 야기할 수 있는 약물(비스테로이드성 소염제(NSAIDs)), 헤파린, 당단백 IIb/ IIIa 저해제, 선택적세로토닌재흡수억제제(SSRI), 혈전용해제 또는 CYP2C19 유도제 등과 병용시 주의하여야 한다. 특히, 투여 첫째 주 및/또는 침습성 심장 처치 또는 수술 이후에 잠재출혈을 포함한 모든 출혈증상에 대하여 환자를 주의해서 관찰하여야 한다.
허혈성 사건의 재발 위험이 높은 일과성 허혈발작 또는 뇌졸중 환자의 경우, 단일성분 제제보다 이 약을 투여하였을 때 주요한 출혈이 증가하는 것으로 나타났다. 그러므로 이러한 환자에서는 병용투여의 유익성이 확실할 경우에 병용이 신중하게 고려되어야 한다(6. 상호작용 항 참조).
급성 비심인성 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈발작 환자에게는 뇌졸중 2차 예방을 위한 항혈소판제 3제요법 (클로피도그렐 + 아스피린 + 디피리다몰)은 출혈 위험이 증가하므로 권장되지 않는다 (6. 상호작용 항 참조).
급성 뇌졸중 환자에 대한 관련자료가 부족하므로 권장되지 않는다.
클로피도그렐의 사용 후 후천성 혈우병이 보고된 사례가 있다. 출혈을 동반하거나 동반하지 않는, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 연장이 확인된 경우에는 후천성 혈 우병인지 살펴보아야 한다. 후천성 혈우병으로 진단된 환자는 투여를 중단하고, 전문의의 치료를 받아야 한다.
5) 유전적으로 CYP2C19의 기능이 저하된 환자
유전적으로 CYP2C19의 기능이 저하된 환자는 정상 CYP2C19 기능을 가진 환자들에 비하여, 이 약의 활성 대사체의 전신 노출이 적어 항혈소판 반응이 감소되며 일반적으로 심근경색 이후 심혈관계 사건이 발생할 확률이 높으므로 CYP2C19의 기능이 저하된 환자로 확인된 경우 치료방법 또는 대체치료를 고려해야 한다.
6) CYP2C19 저해제를 투여중인 환자(6. 상호작용항 참조)
7) 티에노피리딘계 약물과의 교차과민반응 티에노피리딘계 약물들 간에 교차 과민반응 이 보고된 적이 있으므로, 다른 티에노피리딘계 약물(예: 티클로피딘, 프라수그렐)에 대한 환자의 과민반응 병력을 검토해야 한다. 티에노피리딘계 약물들은 발진, 혈관부종과 같은 경증에서 중증의 알레르기 반응이나 혈소판감소증, 호중구감소증과 같은 혈액학적 반응을 야기할 수 있다. 이전에 한 가지 티에노피리딘계 약물에 알레르기 반응 및/또는 혈액학적 반응을 나타냈던 환자는 다른 티에노피리딘계 약물에 동일한 또는 다른 반응을 나타낼 위험이 증가되어 있을 수 있다. 교차 과민반응에 관한 모니터링이 권고된다.
이 약은 중증 신장애 환자에게 투여해서는 안 된다. 경증 및 중등도 신장애 환자에 대한 치료 경험은 제한적이므로, 이러한 환자에게 투여 시 주의해야 한다.
이 약은 중증의 간장애 환자에게 투여해서는 안 된다. 출혈성 소인이 있는 중증의 간장애 환자에 대한 치료 경험은 제한적이므로, 이러한 환자에게 투여 시 주의해야 한다.
10) 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP) : 클로피도그렐 사용 후에 드물게 TTP가 보고되었으며, 때때로 단기간 사용(2주 이내) 후에도 보고되었다. TTP는 즉시 혈장분리반출술 (혈장교환법)과 같은 치료를 요하는 잠재적으로 치명적일 수 있는 중증의 상태로서, 혈소판감소증, 미소혈관 용혈성 빈혈(분열적혈 구[절단된 적혈구]가 미세도말표본에서 관찰), 신경학적 소견, 신부전 및 발열을 특징적으로 나타낸다. 임상시험에서, 클로피도그렐 단일제를 투여받은 17,500명 이상의 환자에게서 TTP는 나타나지 않았으나, 전세계적인 시판 후 사용에 의하여 클로피도그렐을 투여받은 적이 있는 환자 백만 명 당 약 4건의 비율 또는 백만 인년(人年) 단위 당 약 11건의 비율로 보고되었다. 한편, 이 질환 (TTP)의 기저발생율은 백만 인년(人年) 단위 당 약 4건으로 추정된다.
바이러스에 감염된 소아 또는 청소년에게 아스피린 함유제를 투여할 경우 드물지만 Reye’s Syndrome(라이 증후군)이 나타날 수 있다. (라이 증후군 : 소아에 있어 매우 드물게 수두, 인플루엔자 등의 바이러스성 질환에 뒤이어 심한 구토, 의식장애, 경련(급성뇌부종), 간 이외의 장기에 지방 침착, 미토콘드리아 변형, AST, ALT, LDH, CPK의 급격한 상승, 고암모니아혈증, 저프로트롬빈혈 증, 저혈당 등의 증상이 단기간에 발현하는 증세로 사망률이 높음)
13) 천식이나 알레르기 질환의 병력이 있는 환자: 과민반응의 위험이 높으므로 주의해야 한다.
14) 통풍환자: 저용량의 아스피린이 요산의 농도를 증가시키므로 주의해야 한다.
15) 음주: 아스피린 복용 시 알콜은 위장관 손상의 위험을 증가시킬 수 있으므로 주의해야 한다. 이 약을 복용하는 동안에 장기적으로 심한 음주와 관련된 출혈 위험이 있음을 주지시켜야 한다.
16) 중증 포도당-6-인산염 탈수소효소 (G6PD) 결핍증 환자: 아스피린이 용혈 및 용혈성 빈혈을 유도할 수 있다. 용혈의 위험을 증가시킬 수 있는 요인은 고용량 투여, 열, 급성감염이다.
17) 임신 1기, 2기에는 의사의 판단에 의거하여 치료상의 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 투여한다. (7. 임부 및 수유부에 대한 투여 항 참조)
18) 호산구 증가 및 전신 증상 동반 약물 반응 (DRESS 증후군)
아스피린과 같은 NSAIDs를 복용하는 환자에서 호산구 증가 및 전신 증상 동반 약물 반응 (DRESS 증후군)이 보고되었다. 이러한 사례 중 일부는 치명적이거나 생명을 위협했다. DRESS 증후군은 항상은 아니지만, 일반적으로 열, 발진, 림프절 병증 및/또는 얼굴 종창을 동반한다. 다른 임상 증상으로는 간염, 신장염, 혈액학적 이상, 심근염, 근육염 등을 포함할 수 있다. 때때로 DRESS 증후군의 증상은 급성 바이러스 감염과 유사할 수 있다. 호산구증은 종종 나타난다. 이 장애는 그 발현이 다양하기 때문에, 여기에 언급되지 않은 다른 기관계가 관련될 수 있다. 발진이 뚜렷하지 않더라도 열이나 림프절 병증과 같은 과민성의 초기 증상이 나타날 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 이러한 징후나 증상이 나타나면, 즉시 아스피린을 중단하고 환자를 평가해야 한다 (4. 이상반응 항 참조).
•위궤양이나 위십이지장 출혈 또는 가벼운 상복부 증상의 병력이 있는 경우, 위출혈을 야기할 수 있는 위궤양 때문일 수 있으므로, 이러한 병력이 있는 환자에게는 주의하여 투여해야 한다. 복통, 속쓰림, 구역, 구토 및 위장관 출혈을 포함하는 위장관계 이상 반응이 발생할 수 있다. 소화불량 등의 가벼운 위장관계 증상은 이 약 복용 중 흔히 일어날 수 있다. 이전에 위장관계 증상이 없었던 경 우라도, 의사는 환자에게 위장관 궤양과 출 혈의 신호가 있는지 대해 항상 염두에 두어야 하며, 환자에게 위장관계 이상 반응들의 신호와 증상 및 대처 방법에 대해 주지시켜야 한다.
•니코란딜 그리고 아스피린, LAS를 포함한 비스테로이드성 소염제(NSAIDs)를 병용하는 환자들에서 위장관 궤양, 천공, 출혈과 같은 중증의 합병증 위험이 증가한다.
20) 이 약은 황색5호(선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.
1) 생물학적 가능성을 토대로, 신속한 전환이 필요할 경우, 이 약의 약물학적 효과를 역전시키기 위해서 혈소판의 수혈을 할 수 있다.
2) 출혈 및 혈액학적 이상반응의 위험성이 있으므로, 치료 도중에 이러한 이상반응으로 의심되는 임상적 증상이 나타나면 혈구수 측정(blood cell count determination) 또는 다른 적절한 검사를 즉시 고려하여야 한다.
3) 수술전 1주 이내에 아스피린을 투여한 예에서 손실 혈액량의 유의성 있는 증가가 보고되었다.
4) 클로피도그렐/아스피린 투여가 운전 능력이나 정신적 기능에 미치는 영향은 발견되지 않았다.
1) 임부 : 이 약의 임부에의 노출에 대한 임상적인 자료는 없다. 임신 제3기에는 이 약을 투여해서는 안된다. (2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 참조) 임신 1기, 2기에는 의사의 판단에 의거하여 치료상의 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 투여한다. (3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 항 참조)
양수 과소증의 위험 때문에 임신 약 20주~30주 사이에 이 약이 필요한 경우, 의료 감독하에 관리해야 하며 이 약의 사용을 가능한 가장 최소 유효 용량과 최단 기간으로 제한해야 한다. 양수의 초음파 모니터링을 고려한다. 양수 과소증이 발생하면 이 약을 중단하고 진료 지침에 따라 추적관찰한다.
랫트와 토끼에게 이 약을 500 및 300mg/kg/day 용량까지(각각 인체 치료용량의 65배, 78배) 투여한 생식독성시험에서 수태능 이상 또는 태자 독성은 나타나지 않았다. 임부에 클로피도그렐 사용 관련 문헌 또는 시판 후 사례보고 자료에서 주요 출생결함이나 유산 관련 위험은 확인되지 않았다. 심근경색과 뇌졸중은 응급질환이므로 태아에 대한 잠재적 영향을 고려하여 치료를 유보해서는 안 된다.
분만 중 클로피도그렐의 사용은 임산부의 출혈 위험을 높일 수 있다. 척추혈종의 위험이 있으므로 클로피도그렐 사용 중 신경축 차단을 피해야 한다. 가능할 경우 분만 또는 신경축 차단 5~7일 전에 클로피도그렐의 투여를 중단해야 한다.
가. 동물 실험에서 기형 발생이, 사람에는 임신 말기에 투여한 환자와 신생아에서 출혈 이상이 나타났다는 보고가 있으므로 임부(12주 이내 또는 임신 말기) 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인에는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우 투여한다.
나. 임신 말기의 랫트에 투여한 실험에서 태자의 동맥관 수축이 보고되어 있다.다. 양수 과소증/신생아 신장애(renal impairment)임신 약 20주 또는 임신 후반에서 이 약을 포함한 NSAIDs의 사용은 태아 신기능 이상을 일으켜 양 수 과소증을 유발할 수 있으며, 경우에 따라서는 신생아 신장애를 일으킬 수 있다. NSAID 개시 후 48시간 이내에 양수 과소증이 흔하지 않게 보고되었지만, 이러한 부작용은 평균적으로 투여 후 수일에서 수 주 사이에 나타난다. 양수 과소증은 보통 투여 중단 시 회복 가능하나, 항상 그렇지는 않다. 양수 과소증이 지속되면 합(예, 사지 구축과 폐 성숙 지연)이 발생할 수 있다. 신생아 신기능이 손상된 일부 시판 후 사례에서는 교환 수혈이나 투석 같은 침습적 시술이 필요했다.
2) 수유부 : 클로피도그렐이 인체의 모유로 분비되는 지에 대해서는 알려진 바 없지만 랫트를 대상으로 한 시험에서 클로피도그렐 및/또는 그 대사체는 모두 랫트의 유즙으로 분비되었고, 아스피린은 유즙으로의 이행이 일어나므로 이 약을 수유부에게 투여해서는 안된다.
18세 미만의 소아에서의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 따라서 이 약은 18세 미만의 소아에는 권장되지 않는다.
이 약 투여에 의하여 환자의 운전 기능 또는 기계 조작에 영향을 미치지 않는다.
고령자에는 이상반응이 나타나기 쉬우므로 환자의 상태를 관찰하면서 투여한다.
이 약의 과량투여에 대한 정보는 없다.
(1) 클로피도그렐의 과량투여시 출혈시간이 연장되고 출혈 합병증이 나타날 수 있다. 클로피도그렐의 해독제는 아직까지 발견되지 않았다. 만약, 연장된 출혈 시간의 신속한 보정이 필요할 경우, 클로피도그렐의 효과를 역전시키기 위해 혈소판의 수혈을 할 수 있다.
(2) 대규모 임상시험에서 클로피도그렐의 과량투여가 1례 보고되었다. 34세의 여성이 클로피도그렐 1,050mg(클로피도그렐 75mg정제로는 14정에 해당)을 1회 복용하였으며, 투약과 관련된 이상반응은 없었다. 특정 치료는 시행되지 않았고, 그 환자는 후유증 없이 회복되었다.
건강한 지원자에게 클로피도그렐 600mg(클로피도그렐 75mg정제로는 8정에 해당)을 1회 경구 투여시 이상반응은 나타나지 않았다. 출혈 시간은 1.7배 연장되었고, 이는 클로피도그렐의 1일 치료량(1일 75mg)에서 전형적으로 관찰된 것과 비슷하다.
(3) 클로피도그렐의 1회 경구투여시 마우스와 랫트에서는 1,500 또는 2,000mg/kg이 치사량이었고, 비비에서는 3,000mg/kg이 치사량이었다. 급성독성 증상은 모든 종에서 구토(비비에서), 허탈, 호흡 곤란과 위장관 출혈이었다.
이 약을 과량투여할 경우에는 살리실산 중독을 일으키며, 중증[심한 증상]일 경우에는 환각, 경련, 혼수, 호흡마비, 순환기장애, 비심인성 폐부종 등을 일으켜 사망할 수 있다.
13. 의약품동등성시험 정보<sup>주</sup><sup>1 </sup>
가. 시험약 클로피도그렐황산염/아스피린장용펠렛캡슐(제일약품(주))과 대조약 아리그렐캡슐((주)휴온스)을 2×2 교차시험으로 각 1캡슐씩 건강한 성인 57명에게 공복 시 단회 경구투여하여 혈중 클로피도그렐과 아스피린을 측정한 결과, 비교평가항목치(AUCt, Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 평균치 차의 90%신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였다.
<클로피도그렐>
구분
비교평가항목
참고평가항목
AUC0-24hr (ng·hr/mL)
Cmax
(ng/mL)
Tmax(hr)
t1/2(hr)
대조약
아리그렐캡슐
((주)휴온스)
3.868±6.055
3.829±6.385
0.50
(0.33-1.33)
1.86±1.77
시험약
클로피도그렐황산염/
아스피린장용펠렛캡슐
(제일약품(주))
4.861±9.396
4.211±7.857
0.50
(0.33-1.67)
1.88±1.59
90% 신뢰구간*
(기준 : log 0.8 ~ log 1.25)
log 0.8903~1.2079
log 0.9168 ~1.1337
-
-
(AUCt, Cmax, t1/2 ; 평균값±표준편차, Tmax; 중앙값(범위), n=57)
AUCt: 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적
Cmax: 최고혈중농도
Tmax: 최고혈중농도 도달시간
t1/2: 말단 소실 반감기
* 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간
<아스피린>
구분
비교평가항목
참고평가항목
AUC0-8hr (ng·hr/mL)
Cmax
(ng/mL)
Tmax(hr)
t1/2(hr)
대조약
아리그렐캡슐
((주)휴온스)
667.8±217.8
312.0±143.9
4.00
(2.50-6.00)
0.59±0.16
시험약
클로피도그렐황산염
/아스피린장용펠렛캡슐
(제일약품(주))
673.1±172.9
317.4±121.1
4.00
(1.67-6.00)
0.53±0.12
90% 신뢰구간*
(기준 : log 0.8 ~ log 1.25)
log 0.9393~1.0993
log 0.9253~1.1649
-
-
(AUCt, Cmax, t1/2 ; 평균값±표준편차, Tmax; 중앙값(범위), n=57)
AUCt: 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적
Cmax: 최고혈중농도
Tmax: 최고혈중농도 도달시간
t1/2: 말단 소실 반감기
* 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간
주1이 약은 제일약품(주) 클로피도그렐황산염/아스피린장용펠렛캡슐과 동일한 원료를 사용하여 동일한 제조방법으로 전 공정을 제일약품㈜에 위탁 제조하였음.
1) 클로피도그렐을 마우스와 랫트에 각각 78주, 104주 동안 77mg/kg/day(인체 권장량의 25배 이상의 혈장 분배) 용량까지 투여하였을 때 종양은 발생하지 않았다.
2) 4개의 시험관내 시험(Ames test, 랫트의 간세포를 대상으로 한 DNA-repair 시험, 차이니즈 햄스터 섬유아세포를 대상으로 한 유전자 돌연변이 시험과 인체 임파구의 중기 염색체 분석시험)과 한개의 생체내 시험(마우스에 경구 투여 후 소핵시험)에서 클로피도그렐에 의한 유전독성은 나타나지 않았다.
3) 클로피도그렐은 400mg/kg/day(mg/m2를 기초로 인체 권장량의 52배) 용량까지 경구투여시 랫트의 암ㆍ수컷의 수태율에 영향을 주지 않았다.
4) 동물을 이용한 생식독성시험 결과 : 랫트의 수태능 및 일반생식독성 시험에서 클로피도그렐 100mg/kg/day 이상 투여시 차산자의 체중 저하가 관찰되었고(생후 5~8주), 기형발생 시험 및 주산ㆍ수유기 시험에서 클로피도그렐 400mg/kg/day이상 투여시 암컷 차산자의 체중 저하가 관찰되었다(생후 5~7주 및 5~9주).