아자비오정25밀리그램(아자티오프린)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 및 6-메르캅토푸린에 과민증 및 그 병력이 있는 환자

2) 알킬화제(시클로포스파미드, 클로람부실, 멜파란 등)를 복용한 적이 있는 류마티스성 관절염 환자

3) 중증의 간 및 신장, 골수 질환 환자

4) 중증의 전염성 질병, 췌장염 환자

5) 백혈구수가 3,000/㎣ 이하인 환자 (백혈구수를 급격히 감소시킬 수 있다)

6) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

7) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 골수기능 억제 환자

2) 감염증을 합병하고 있는 환자

3) 출혈성 소인이 있는 환자(면역능을 저하시켜 감염증을 악화시킬 수 있다)

4) 간장애 또는 간염의 병력이 있는 환자(용량 감소를 고려한다)

5) 신장애 환자(용량 감소를 고려한다)

6) 수두 환자(치명적인 전신 증상이 나타날 수 있다)

7) 알로푸리놀을 투여중인 환자(골수 억제가 나타날 수 있다)

4. 일반적주의

1) 이 약의 투여는 잠재적 위험이 있으므로 치료기간 동안 독성작용에 대한 적절한 관찰이 가능한 경우에만 투여한다. 혈액학적 반응 관찰이 수반되어야하고 임상 반응에 필요한 최소 수준으로 투여량을 줄이기 위해 주의를 기울여야한다.

2) 이 약 요법의 처음 8주간은 혈소판수를 포함한 적혈구수를 최소한 매주(고용량 투여하나 신•간기능이 나쁜 경우는 더욱 자주) 측정하고 이후는 측정빈도를 줄일 수 있으나 매달 또는 최소한 3개월 이하의 간격으로 측정한다.

3) 이 약은 내성이 생기지 않는 한 장기 투여할 수 있으나 장기 투여할 경우 이상반응이 강해질 수 있으므로 신중히 투여한다.

4) 류마티스성 관절염 또는 혈액장애의 경우 일정 기간 투여후 중지한 경우에는 이상반응이 없으나 신장염을 수반하는 전신성홍반성루푸스의 경우 투여 중지로 심각한 재발을 야기할 수 있으므로 투여를 중지할 경우에는 세심한 관찰하에 천천히 한다.

5) 특정 미생물에 의한 2차 감염은 면역억제요법의 위험사항이며 이식 수술 환자에서 더욱 빈번하다.

6) 염색체 비정상은 아자티오프린 치료를 받고 있는 남성 여성 환자 모두에게서 발견되었다.

7) 감염, 비정상적인 출혈이나 타박상 또는 골수 억제의 표시가 나타날 경우 즉시 의사와 상의한다. 8) 아자티오프린은 간독성이 있어, 치료받는 동안 정기적으로 간기능 검사를 시행해야한다. 기존의 간 질환 또는 간독성 요법을 받는 환자들은 보다 빈번한 관찰이 요구된다. 환자가 만약 황달이 나타나면 즉시 이 약의 투여를 중지하라는 지시를 받아야 한다.

9) 중증의 백혈구 감소 및 혈소판 감소 또는 대적혈구성 빈혈 및 중증의 골수 억제가 나타날 수 있다. 이러한 혈액학적 독성은 투여 용량에 관계되며 신장 이식 거부 반응 환자에게는 훨씬 심각할 수 있다. 또한 간기능장애 등의 심각한 이상반응이 나타날 수 있으므로, 수회의 임상검사 (혈액 검사 (혈구 계산 등), 간기능검사, 신기능검사 등)를 하고, 환자의 상태를 충분히 관찰하여 이상이 인정되는 경우 즉시 감량하거나 투여를 일시적으로 중지한다.

10) 중증의 감염은 만성 면역억제제를 투여 받는 환자에게 매우 해로울 수 있으며 특히 장기 이식 환자에서 심하다. 진균, 바이러스, 박테리아, 원생류에 의한 감염은 치명적일 수 있다. 이러한 경우에는 용량을 줄이거나 다른 약으로의 대체를 고려한다.

11) 장기적인 면역억제는 종양 발생률을 증가시키므로, 이 약을 투여하는 동안 종양 형성의 위험이 있음을 환자에게 충분히 설명해 주어야 한다.

12) 이식후 림프종의 위험성을 증가시키는데 면역억제제의 수는 상관없다. 그러나 자가 면역억제제를 투여받는 이식 환자는 과도한 면역억제 요법은 최저 효과 수준으로 한다.

13) 이식 수술을 받은 환자에서 임파성 망막과 상피에서의 악성 종양 증가가 관찰된다. 이식 환자에서 발생하는 피부 종양은 햇빛에 노출된 피부에서 1차적으로 나타나므로 햇빛에 노출되지 않도록 유의하고 규칙적으로 피부 검사를 받는다.

14) 선천적으로 thiopurine methyltransferase (TPMT) 효소가 결핍된 사람들은 이 약의 골수 억제 효과에 비정상적으로 민감할 수 있으며 이 약의 투여 초기에 급속한 골수 억제를 증가시키는 경향이 있다. 이는 올살라진, 메살라진, 또는 설파살라진과 같이 TPMP를 억제하는 약물과 병용투여시 더욱 증가될 수 있다.

15) 유전적으로 NUDT15 변이 유전자를 가진 환자는 중증 아자티오프린 독성에 대한 위해성이 증가한다. 이 환자, 특히 NUDT15 변이 동형 접합체를 가진 환자에게 일반적으로 용량 감소가 필요하다. 아자티오프린으로 치료를 시작하기 전에 NUDT15 유전자형 검사가 고려될 수 있다. NUDT15c.415C>T의 빈도는 동양인의 경우 약 10%, 히스패닉의 경우 약 4%, 유럽인의 경우 약 0.2%, 아프리카인의 경우 약 0%로 다양하다. 어떤 경우라도, 혈구 수치에 대한 면밀한 모니터링이 필요하다.

16) 간중심정맥폐쇄증, 결절성재생성과형성 등이 나타난다는 보고가 있다.)

18) 신장 이식후 이 약을 투여받는 남녀환자 모두에게 불임이 증가될 수 있다.

19) 이 약 투여중에 수두 또는 대상포진에 감염되면 치명적일 수 있으므로 , 다음 주의가 필요하다.

20) 기타 면역억제제와 함께 이 약을 투여 받는 환자에게서 JC 바이러스에 의해 발생되는 기회감염성인 진행성 다발성 백질뇌증 (PML)이 보고되었다. 진행성 다발성 백질뇌증로 의심되는 증상이나 징조가 최초 나타나면 면역억제 치료를 중단하고 진단을 위해 적합한 평가를 수행해야 한다.

21) B형 간염 보균자 (6개월 이상 B형 간염 표면항원 [HBsAg]에 양성인 환자로 정의) 또는 과거 HBV 감염내역이 있는 환자로서 면역억제를 투여 받고 있는 환자들은 HBV 복제의 재활성화 위험에 노출되어 있으며, 혈청 HBV DNA 및 ALT수치가 자각증상 없이 증가한다.

22) 비-경변성 문맥 고혈압과 간문맥 동양혈관 질환 사례들이 보고되었다. 초기 임상 징후에는 간효소 이상, 경증의 황달, 혈소판 감소증, 비장 비대가 포함된다. 환자에게 간 손상의 증상에 대해 알리고, 이러한 증상이 나타날 경우 환자는 즉시 담당 의사에게 알려야 한다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 동물실험에서 1일 체중 당 이 약 5~15mg/kg 투여했을 때 골격기형, 내장이상 등의 기형발생이 나타났다.

2) 이 약 150mg과 프레드니손 30mg을 투여했을 때 태아에게 림프구감소증, IgG 및 IgM의 감소, CMV 감염, 흉선 음영의 감소가 나타났다. 이 약 125mg과 프레드니손 12.5mg을 임부에게 매일 투여했을 때 범혈구 감소증과 중증의 면역결핍이 보고되었다. 이 약 200mg과 프레드니손 20mg을 격일로 임신기간 내내 투여했을 때 축전방에 정형 이상이 있는 기형아가 태어났다.

3) 부친이 장기간 이 약을 투여한 경우, 자녀가 상요부에 거대한 척수수막류, 엉덩이 위치이상, 양측 만족(彎足) 첨내반족으로 태어났다.

7. 소아에 대한 투여

2) 과체중 소아의 경우 권장 용량 범위 내의 최고 용량을 고려할 수 있다. 또한 치료 경과에 대한 면밀한 모니터링이 요구된다.

8. 고령자에 대한 투여

9. 과량투여시의 처치

1) 과량투여 시 주된 증상은 골수 억제(9-14일 이후에 최대)가 원인이 되는 감염, 인후궤양, 타박상, 출혈이며, 가장 즉각적으로 나타나는 증상은 구역, 구토, 설사, 경미한 백혈구 감소 및 경미한 간기능 이상이다.

2) 이 약을 만성적으로 소량씩 과잉복용하는 것이 급성으로 과다복용하는 것보다 독성이 크다.

3) 이 약 7.5g을 우발적으로 투여한 경우, 흡수한지 6-8시간후 구토, 설사, 백혈구 감소증, AST, ALT 및 빌리루빈의 경미한 상승, 신기능 이상이 나타날 수 있다.

4) 과량투여에 대한 효과가 천천히 나타나기는 하나 일반적으로 처치동안 과량투여하지 않으면 12일후부터 증상이 개선되기 시작한다.

5) 혈액상태와 간기능을 특히 주의하여 관찰하며, 위세척으로 치료하되 중증의 경우에는 투석한다. 해독제가 없으므로, 혈액수치를 주의깊게 관찰하고, 필요시 적합한 수혈과 함께 일반적인 지지요법을 시작해야 한다. 적극적인 조치(약용탄 사용 등)를 취하지 않으면, 아자티오프린 과량투여의 경우, 효과가 없을 수 있다.

11. 의약품동등성시험 정보

1) 시험약 아자비오정50밀리그램(㈜한국팜비오)과 대조약 이뮤란정(아자티오프린)(삼일제약㈜)을 2×4 반복교차시험으로 각 1정씩 환자에게 공복 시 경구 투여하여 29명의 혈중 아자티오프린을 측정한 결과, 대조약 Cmax 의 시험대상자 개체 내 변동계수가 39% 이었다.

2) 의약품동등성시험기준 제7조 제 2항에 따라, 아자비오정25밀리그램((주)한국팜비오)은 아자비오정50밀리그램((주)한국팜비오)의 기준 및 시험방법 조건에 따른 비교용출시험자료를 제출하였으며, 용출양상이 동등하였다. 이에 따라 해당 자료로서 생물학적동등성을 입증하였다.

12. 기타

1) 이 약은 사람과 동물에게 변이원성, 동물에게 발암성, 종양형성의 위험을 증가시킨다. 특히 신장이식 환자들은 악성종양, 피부암, 세망조직 또는 림프종 종양의 위험성이 증가된다고 알려져 있다. 면역억제제를 투여하는 환자들에게는 이식후 림프종이 발생할 위험성이 증가된다.

2) 쥐실험에서 사람용량의 10배를 투여했을 때 정자형성의 억제, 정자의 생활력 및 수의 감소가 보고된 바 있다.