매우 드물게 : 유산산증 (유산산증은 드물기는 하나 심각하며, 치료기간 중 메트포르민염산염이 축적되어 나타나는 대사성 합병증이다.
유산산증의 시작은 때때로 구별이 어렵고 권태, 근육통, 호흡곤란, 무력증과 복부 통증과 같은 비특이적 증상들을 수반한다.
환자와 의사는 이러한 증상들의 중요성에 대해 알고 있어야 하며, 환자는 만약 이러한 증상이 나타나는 경우 의사에게 즉시 알려야 한다.
치료 초기에 환자가 메트포르민염산염의 특정 용량에서 안정화되면 흔히 위장관 증상이 나타날 수 있으나, 후기에 나타나는 위장관 증상은 유산산증이나 다른 심각한 질병 때문일 수 있다.
유산산증은 입원치료를 요하는 내과적 응급상황이다.
심각한 설사 그리고/또는 구토는 탈수와 신전 질소혈증을 일으킬 수 있으므로, 이런 조건하에서는 일시적으로 중지하여야 한다.
③ 대사계 : 자주 고혈당증, 때때로 저혈당증, 체중증가, 식욕부진
⑩ 면역계 : 자주 알레르기 반응, 매우 드물게 아나필락시스
⑤ 호흡기계 : 기관지염, 비염, 폐렴, 호흡곤란, 천식, 코피
이러한 보고들은 일반적으로 심각하지 않고 약물 사용중단 후 가역적이며, 증상발생 시점(1일~수 년) 및 증상개선(중간값이 3주)은 편차가 있다.
⑥ 스타틴계 약물 투여와 관련하여 중증 근육 무력증 또는 안근 무력증의 유발 또는 악화가 보고되었다.
흔한 부작용
흔하게(5% 이상)
때때로(0.1~5%미만)
흔하게(5% 이상)
때때로(0.1~5%미만)
일반적 장애와 주사부위 상태
흔하지 않게(0.1~1% 미만)
매우 흔하게: >1/10
흔하게: >1/100, <1/10
흔하지 않게: >1/1,000, <1/100
흔하게 : 비타민 B12 결핍
메트포르민염산염이 유산산증의 원인이라고 여겨지는 경우, 메트포르민염산염의 혈중농도는 일반적으로 5㎍/mL을 초과하는 것으로 나타난다.
간기능이 손상된 경우 젖산 배설능력이 유의적으로 저하될 수 있으므로, 일반적으로 간질환의 임상적 또는 실험실적 소견이 있는 환자의 경우 메트포르민염산염을 투여하지 않는다.
메트포르민염산염을 투여한 환자에서 유산산증이 일어난 경우, 약물을 즉시 투여 중지하고 즉각 일반적인 보조요법을 실시해야 한다.
이러한 처치는 때때로 즉각적인 증상 호전과 회복을 가져온다.
흔하게 : 미각 손상
매우 흔하게 : 오심, 구토, 설사, 복통 및 식욕부진과 같은 위장관 장애.
(1) 아토르바스타틴은 일반적으로 내약성이 좋다.
; 매우 자주(≥ 1/10), 자주(≥ 1/100, <1/10), 때때로(≥ 1/1,000, <1/100), 드물게(≥ 1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)
① 전신 : 때때로 무력감, 권태감, 가슴통증, 말초부종, 피로, 발열
② 감염 : 자주 코인두염
④ 소화기계 : 자주 변비, 복부팽만감, 소화불량, 구역, 설사, 때때로 복통, 구토, 트림, 췌장염
⑤ 호흡기계 : 자주 인두·후두 통증, 코피
⑥ 정신계 : 때때로 불면증, 악몽
⑦ 신경계 : 자주 두통, 때때로 어지러움, 지각이상, 감각저하, 미각이상, 기억상실, 드물게 말초신경병증
⑧ 근골격계 및 결합조직 : 자주 근육통, 관절통, 사지통, 근·골격계 통증, 근육경련, 관절종창, 등통증, 때때로 목통증, 근육피로, 파열에 의한 합병증, 드물게 근육병증, 근육염, 횡문근융해, 힘줄장애, 근육파열, 매우 드물게 루푸스양 증후군, 빈도불명-면역매개성 괴사성 근육병증
⑪ 간․담도계 : 때때로 간염, 드물게 담즙정체, 매우 드물게 간부전
⑫ 눈 : 때때로 시야흐림, 드물게 시각장애
⑬ 귀 : 때때로 이명, 매우 드물게 청력소실
⑭ 피부 및 피하조직 : 때때로 두드러기, 피부발진, 가려움, 탈모, 혈관부종, 드물게 혈관신경성 부종, 다형홍반을 포함한 물집피부염, 피부점막안증후군(스티븐슨-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군)
⑯ 검사 : 자주 간기능 검사이상, 혈중 CK 증가, 때때로 요중 백혈구 양성
기타 부작용
○ 이 약에서 수집된 정보
1) 제 2형 당뇨병와 이상지질혈증을 동반한 환자 185명을 대상으로 이 약(메트포르민염산염/아토르바스타틴칼슘수화물)의 임상시험을 수행한 결과, 이 약에서만 나타나는 특이적인 이상반응은 관찰되지 않았다.
메트포르민염산염 1500mg/아토르바스타틴칼슘수화물 40mg 용량의 병용 투여군(63명)에서 발생한 이상반응 중 이 약과 관련된 약물이상반응은 다음과 같으며, 모든 약물이상반응은 경증 혹은 중등증으로 나타났다.
발현부위
증상별 발현빈도
드물게(0.1% 미만)
소화기계
오심
설사, 소화불량, 상복부통, 변비, 위염, 위장장애, 구토, 과민성대장증후군
대사·영양계
저혈당
간·담도계
간기능 이상
근골격계 및 결합조직
근육통
메트포르민염산염 1500mg/아토르바스타틴칼슘수화물 40mg 용량의 병용 투여군(63명)에서 발생한 이상반응 중 이 약과의 인과관계 여부에 관계없이 발생한 이상반응은 다음과 같다.
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 1,194명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 13.74% (164/1194명, 총 226건)로 보고되었다.
이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
발현 빈도
기관계
중대한 약물이상반응
0.08%(1/1194명, 1건)
예상하지 못한 약물이상반응
0.92%(11/1194명 13건)
드물게(0.01~0.1% 미만)
감염 및 기생충 감염
-
후두염
각종 위장관 장애
결장염
복부종괴, 항문 소양증, 대장용종
각종 신경계 장애
-
안면 마비(벨 마비), 불수의 근육협착
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
-
폐 종괴
각종 눈 장애
-
후천성 누선염, 눈꺼플 부종
혈액 및 림프계 장애
-
림프절염
각종 심장 장애
-
불안정 협심증
각종 위장관 장애
-
위 식도 역류 질환
아래에 명시된 정보는 메트포르민염산염 및 아토르바스타틴칼슘수화물 개개의 성분에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에서 수집된 것을 근거로 한 것이다.
○ 메트포르민염산염에서 수집된 정보
시판 후 조사와 임상시험 결과에서 이 약을 투여받은 환자에게서 보고된 부작용은 그 내용과 정도에 있어서 메트포르민염산염 즉시 방출형 정제를 투여받은 환자에게서 보고된 부작용과 비슷했다.
다음과 같은 부작용이 이 약을 투여받을 때 나타날 수 있다.
빈도는 다음과 같이 정의된다.
드물게: >1/10,000, <1/1,000
매우 드물게: <1/10,000
(1) 대사와 영양 장애
발생한 경우에 있어서는 50%가 치명적이다.
유산산증은 급성신기능악화, 심폐 질환 및 패혈증 상태에서 빈번하게 발생한다.
유산산증은 조직의 유의한 관류저하와 저산소증이 있을 때, 당뇨병을 포함하는 병리생리학적 상태와 결부되어 나타날 수 있다.
유산산증은 혈중 젖산 농도 증가(5mmol/L 초과), 혈중 pH저하, 음이온 간의 차이가 늘어나는 전해질 불균형과 젖산/피루브산염의 비가 증가하는 것을 특징으로 한다.
메트포르민염산염을 투여 받은 환자에 있어서 유산산증의 발현에 대한 보고는 매우 적다(연간 환자 1,000명당 약 0.03건, 치명적인 경우는 연간 환자 1,000명당 약 0.015건).
보고된 경우는 주로 많은 내․외과적인 문제가 병합된 경우와 많은 약물의 복합투여 등의 상태에서, 내인적 신장질환과 신장 관류저하를 포함하는 신기능이 유의하게 저하된 당뇨병 환자에서 일차적으로 발생된 것이다.
유산산증의 위험은 신기능 저하의 정도와 환자의 나이에 따라 증가된다.
덧붙여 메트포르민염산염은 저산소증, 탈수, 패혈증과 관계된 증상이 나타날 경우 즉각 투여를 중지해야 한다.
알코올은 메트포르민염산염이 젖산대사에 영향을 미치게 할 가능성이 있으므로, 메트포르민염산염을 투여 받는 동안 급․만성적인 알코올의 과량섭취는 피해야 한다.
산증이 더 심해질 경우 체온저하, 저혈압과 저항성 서맥부정맥이 나타날 수 있다.
혈청 전해질, 케톤, 혈당, 혈중 pH(7.35), 젖산농도와 메트포르민염산염의 혈중 농도도 유산산증을 확인하는데 유용할 수 있다.
또한, 유산산증의 의심이 큰 경우에는 젖산의 측정결과를 기대할 것 없이 필요한 처치를 한다.
특히, 투여 개시 초기 투여량을 증가한 경우에는 유산산증이 발생하기 쉬우므로 주의한다.
메트포르민염산염을 투여 받은 환자의 공복 시 정맥 혈장의 젖산 농도가 정상상한치 이상이지만 5mmol/L 이하인 경우, 유산산증이 임박했다는 것을 나타내지 않으며, 잘 조절되지 않은 당뇨병이나 비만, 지나친 육체활동 또는 검체를 다루는데 있어 기술적인 문제와 같은 다른 기전에 기인할 수 있다.
유산산증은 케톤산증(케톤뇨증과 케톤혈증)의 증거가 없는 대사성 산증이 나타나는 당뇨환자에서 의심해야 한다.
메트포르민염산염은 투석이 가능하기 때문에(양호한 혈역학적 조건에서 170mL/분에 이르는 청소율), 산증을 정상화하고 축적된 약물을 제거하기 위해 즉각적인 혈액 투석이 추천된다.
(2) 신경계 장애
(3) 위장관 장애
이러한 부작용은 치료의 초기에 가장 빈번히 발생하며 대부분의 경우 자연적으로 사라진다.
용량을 점차적으로 증가시키는 것이 위장관 내약성을 증가시키는데 도움이 될 수 있다.
치료초기 동안 위장관계 증상은 용량과 관련하여 발생되기 때문에 용량을 점차적으로 증가시키거나, 메트포르민염산염을 식사와 함께 투여함으로써 감소시킬 수 있다.
메트포르민염산염에 안정화가 이루어진 환자의 경우, 비특이적인 위장관계 증상은 치료에 기인한 것이 아니라 병발한 질병이나 유산산증의 가능성이 있다.
4) 피부 및 피하조직 장애
매우 드물게 : 홍반, 가려움증, 두드러기, 발진 등이 나타날 수 있으므로 이러한 경우 투여를 중단한다.
○ 아토르바스타틴칼슘수화물에서 수집된 정보
이상반응은 대체로 경미하고 일시적이었다.
이 약과 연관된 이상반응으로 인하여 임상시험 중 투여를 중단한 사례는 2 % 미만의 환자에서 발생하였다.
아토르바스타틴에 대한 위약 대조 임상시험에서 16,066명의 환자(이 약 투여군 8,755명 대 위약 투여군 7,311명)가 중앙값 53주의 기간 동안 약물을 투여 받았으며, 위약 투여군의 4.0 %와 아토르바스타틴 투여군의 5.2 %에서 이상반응으로 인해 투여를 중단하였다.
(2) 임상시험 및 시판후 조사에 기초하여 이 약의 이상반응은 다음과 같다.
이상반응에 대한 발현빈도는 다음과 같다.
⑨ 혈액 및 림프계 : 드물게 혈소판감소증
⑮ 생식기계 : 매우 드물게 여성형 유방
(3) 아토르바스타틴 위약대조 임상연구 중 다음과 같은 추가 이상반응이 나타났다.
아래에 기술된 모든 이상반응이 아토르바스타틴과 인과관계가 있는 것은 아니다.
① 정신계 : 악몽
② 눈 : 시야 흐림
③ 귀 : 이명
④ 소화기계 : 구토, 복부 이상, 간염, 췌장염, 담즙울체, 담즙울체성황달, 간기능 검사치이상(혈청 ALT 수치의 상승), 위장염, 장염, 입안건조, 직장출혈, 식도염, 트림, 설염, 구강궤양, 구내염, 담낭통, 구순염, 위ㆍ십이지장궤양, 연하곤란, 흑색변, 치은출혈, 이급후중(배설 뒤 남는 통증)