파록시프리필드주(팔로노세트론염산염)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 및 구성 성분에 과민증이 있는 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 다른 선택적인 5-HT3 수용체 길항제에 과민반응을 나타낸 환자는 이 약에도 과민반응을 나타낼 수 있다.

2) 이 약은 대장 통과시간을 연장시키므로 변비 병력이 있거나 아급성 장폐색의 증상이 있는 환자는 신중히 모니터링 되어야 한다.

3) 다른 세로토닌성 약물(선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI) 등)을 투여받고 있는 환자(일반적주의항 4.5) 참조)

4. 일반적 주의

1) 운전 및 기계 조작능에 미치는 영향에 대해 실시된 시험은 없다. 그러나 이 약은 어지러움, 졸음 및 피로를 유발할 수 있으므로, 환자는 운전 및 기계 조작시 주의하여야 한다.

2) 항암 화학요법제에 의해 유발되는 구역 및 구토 환자를 대상으로 한 임상시험에서 혈압, 심박동, 심전도 파라메타(QTc 포함)에 대한 팔로노세트론의 영향은 온단세트론 및 돌라세트론과 유사하였다. 건강한 사람을 대상으로 0.25, 0.75, 2.25 mg을 단회 정맥주사한 위약 및 활성대조 임상시험(n=221)에서 팔로노세트론은 모든 용량에서 임상적으로 유의하게 QTc 간격을 연장하지 않았다. 그러나, QT 간격을 증가시킬 수 있는 약물과의 병용 시 주의하여야 하며, QT 간격이 연장되어 있거나 연장될 수 있는 가능성을 가진 환자에는 주의하여야 한다.

3) 이 약의 수술 후 24시간 이상의 구역 및 구토 예방 효과는 입증되지 않았다.

4) 수술 후 구역 및 구토의 치료는 투여 후 24시간까지 완전반응률이 위약에 비해 유의함이 입증되었다.

5) 동일계열약물(5-HT3 수용체 길항제)과 다른 세로토닌성 약물(선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI) 등)의 병용투여 이후 세로토닌 증후군(정신상태 변화, 자율신경기능장애, 신경근육 이상을 포함)에 대한 보고가 있었다. 이 약과 다른 세로토닌성 약물의 병용치료가 임상적으로 정당하다면 환자에 대한 적절한 관찰이 권고된다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 최기형성 : 카테고리 B

2) 출산 중의 환자에 투여된 바 없으므로, 산모나 신생아에의 영향은 알려져 있지 않다.

3) 팔로노세트론의 유즙으로의 이행 여부는 알 수 없다. 많은 약물들이 유즙으로 이행되고, 유아에게 심각한 이상반응의 가능성이 있고, 랫드에 대한 발암성 시험에서 팔로노세트론으로 인한 종양유발 가능성을 보였으므로 수유부인 경우 약물의 중요성을 판단하여 수유 중단 또는 투약 중단 여부를 결정해야 한다.

7. 소아에 대한 투여

1) 항암화학요법에 의해 유발되는 구역 및 구토에서 신생아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

2) 수술 후 구역 및 구토에서 18세 이하 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

9. 과량투여시의 처치

11. 기타

1) CD-1마우스를 이용한 104주 발암성시험에서, 이 약을 10, 30 및 60 mg/kg/day 용량으로 경구투여 하였을 때 종양을 유발시키지 않았다. 최고용량을 투여한 경우 전신노출도는 사람에 대한 권장용량인 0.25 mg 용량에서의 인체 노출도(AUC=29.8 ng·h/ml)의 150 ~ 289배에 해당하였다. Spraque-Dawley 랫드를 이용한 104주 동안의 발암성 시험에서 이 약은 수컷 및 암컷에 각각 15, 30 및 60 mg/kg/day 및 15, 45 및 90 mg/kg/day 용량으로 경구투여되었다. 최고용량에서의 전신노출도는 사람에 대한 권장용량에서의 인체노출도(Plasma AUC)의 137 ~ 308배에 해당하였다. 수컷 랫드에서 이 약 투여에 의해 부신양성크롬친화세포종(adrenal benign pheochromocytoma), 양성과 악성복합크롬친화세포종(combined benign and malignant pheochromocytoma)의 발생이 증가되었으며 췌장섬세포선종(of pancreatic Islet cell adenoma) 및 췌장섬세포 복합 선종·암종, 뇌하수체 선종의 발생빈도가 증가하였다. 암컷 랫드에서는 간세포선종 및 암종의 발생빈도가 증가하였으며 thyroid C-cell 선종 및 복합 선종·암종의 발생빈도가 증가하였다.

2) 이 약은 Ames' test, CHO세포 (CHO/HGPRT)를 이용한 돌연변이 시험, 간세포를 이용한 UDS (unscheduled DNA synthesis) 시험 또는 마우스 소핵세포 시험을 통해 유전독성을 나타내지 않았다. 그러나 CHO 세포를 이용한 chromosome aberration test 결과 염색체상해 효과를 보였다.

3) 이 약 60 mg/kg/day (체표면적 기준 으로 사람 정맥 투여 권장 용량의 1894배) 용량까지 경구 투여한 결과, 암컷, 수컷 랫드의 수태능 및 번식 행위에 영향을 미치지 않았다.

1) 팔로노세트론은 신장 배설과 CYP 효소를 매개로 한 대사 경로를 통해서 체내로부터 제거된다. 이 약은 주로 CYP2D6에 의해 대사되며, CYP3A4 및 CYP1A2에 의해 일부 대사된다.

2) In vitro 시험에서 팔로노세트론은 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 및 CYP3A4/5의 활성을 저해하지 않으며, CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5의 활성을 유도하지 않는다고 알려져있다 (CYP2C19는 연구되지 않았다). 따라서 임상적으로 유의성있는 약물상호작용이 나타날 가능성은 낮다.

3) 건강한 사람을 대상으로 팔로노세트론 0.25 mg 정맥주사와 덱사메타손 20 mg 정맥주사를 병용 시, 두 약물 간에 약동학적 상호작용이 관찰되지 않았다.

4) 건강한 사람을 대상으로 팔로노세트론 0.25 mg을 제1일에 정맥주사하고, 아프레피턴트(aprepitant)를 3일간 각각 125 mg, 80 mg, 80 mg 경구 투여 시, 팔로노세트론의 약동학적 파라미터에 유의성 있는 변화가 없었다 (AUC: 변동 없음, Cmax : 15% 증가)

5) 건강한 사람을 대상으로 팔로노세트론 0.75 mg을 단회정맥주사하고 메토클로프라미드(metoclopramide)를 매일 4회 10 mg 씩 경구투여했을 때, 약동학적으로 유의성 있는 어떠한 상호작용도 나타나지 않았다.

6) 임상시험에서 이 약은 코르티코스테로이드, 진통제, 항구토/항구역제, 항경련제, 그리고 항콜린성 약물과 함께 투약했을 때 상호작용이 나타나지 않았다.

7) 쥐종양모델을 이용한 시험에서 팔로노세트론은 5종의 항암화학요법제(시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 독소루비신, 미토마이신 C)의 항암활성을 저해하지 않았다.

8) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI) 등의 다른 세로토닌성 약물과 동일계열약물(5-HT3 수용체 길항제)의 병용투여 이후 세로토닌 증후군(정신상태 변화, 자율신경기능장애, 신경근육 이상을 포함)에 대한 보고가 있었다.