나벨빈연질캡슐30밀리그램(비노렐빈타르타르산염)

임신여성에서 이 약의 사용에 대한 자료는 불충분하다. 이 약은 동물에서의 생식시험에서 배자독성과 기형을 유발하였다. 따라서 이 약은 임신기간동안 투여해서는 안된다. 환자가 치료 중 임신한 경우, 의사는 환자에게 태아에 대한 위해성을 알려야 하며, 신중히 모니터링 해야 하고, 유전자 상담을 고려해야 한다. 임신할 가능성이 있는 치료 기간동안 및 투여종료 후 3개월까지 효과적인 피임을 해야 한다.

이 약이 사람의 모유 중으로 배설되는지는 알려져 있지 않으며, 동물에서도 평가된 바 없다. 모유수유 중의 위험성을 배제할 수 없으므로, 이 약 투여 시작 전에 수유를 중단해야 한다.

소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

일부 고령자에서 더 큰 감수성을 나타내는 것을 배제할 수는 없지만, 임상적 경험에서 반응률에 대하여 고령자에서의 유의한 차이는 보이지 않았다. 또한 임상시험에서 나이에 따른 이 약의 약동학적 차이는 보이지 않았다. 하지만 고령자들은 취약하므로, 이 약의 용량 증량 시 주의가 필요하다.

경도의 간장애 환자의 경우는 60mg/m2/week의 용량으로 투여하며, 중등도 및 중증의 간장애 환자의 경우 이 약의 안전성 및 유효성을 입증할 충분한 정보가 없으므로 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

이 약은 신장 배설률이 낮다. 신장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다.

이 약의 과량 투여 시 골수형성부전이 발생할 수 있으며, 때때로 감염, 발열, 마비성장폐색, 간 이상과 관련되었다. 의사가 판단하여 필요 시 수혈, 성장 인자 및 광범위 항생제 투여와 함께 일반적인 대증요법을 시작해야 한다. 간기능에 대한 면밀한 검사가 추천된다. 과량 투여 시 이 약에 대해 알려진 해독제는 없다.

이 약은 빈카알칼로이드계열에 속하는 세포증식억제 항암제로, 다른 빈카알칼로이드와 달리catharanthine 부분이 구조적으로 변경되어 있다. 분자 수준에서 세포의 미세소관 내의 튜불린의 동적 평형에 작용한다.

이 약은 튜불린 중합을 억제한다. 이 약은 유사분열 미세소관에 우선적으로 작용하고, 고농도에서만 축삭 미세소관에 영향을 미친다. 이 약의 튜불린 나선화(spiralization) 유도는 빈크리스틴에 의한 것보다 적다.

이 약은 G2-M 단계에서 유사분열을 억제하고, 간기 또는 그 후의 유사분열에서 세포 사멸을 유발한다.

소아에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 횡문근육종, 연조직육종, 유잉육종(Ewing Sarcoma), 지방육종, 활막육종, 섬유육종, 중추신경계암, 골육종, 신경모세포종을 포함하는 재발성 고형암을 가진 33명, 46명의 소아 환자에서 비노렐빈 주사제를 30 또는 33.75mg/m2 용량으로 3주마다 1일째와 8일째에 또는 6주 동안 매주 1회 씩 8주마다 투여한 2개의 비대조 2상 시험(단일군)으로부터의 임상자료는 유의한 임상적 유효성을 보이지 않았다. 독성 프로파일은 성인 환자에서 보고된 것과 유사하다.

이 약의 약동학적 파라미터는 혈액에서 평가되었다.

경구 투여 후 이 약은 신속히 흡수되며, 80mg/m2로 투여한 이후 Tmax는 1.5 - 3시간, Cmax는 약 130ng/mL이었다. 이 약의 절대 생체이용률은 약 40%이고, 체내 노출은 음식 섭취에 영향 받지 않는다.

이 약은 60 및 80mg/m2로 투여했을 때, 정맥주사로 각각 25 및 30mg/m2 투여한 것과 유사한 혈액 노출을 나타낸다.

이 약에 대한 혈액 노출은 100mg/m2까지 용량에 비례적으로 증가한다.

정맥주사 및 경구 투여 후의 시험대상자 간 노출의 변동성은 유사하다.

이 약은 혈구, 특히 혈소판(78%)에 많이 결합하지만, 혈장 단백 결합은 낮다(13.5%).

정상 상태의 분포 용적은 평균 21.2 l.kg-1(범위 7.5 - 39.7 l.kg-1)으로 크고, 이는 광범위한 조직 분포를 나타낸다.

외과적 폐 생검에서 발견된, 300이 넘는 평균 조직/혈청 농도비에서 보여지는 것과 같이, 이 약의 아주 많은 양이 폐 조직으로 들어간다.

이 약은 중추신경계에서 검출되지 않았다.

이 약의 모든 대사체들은 carboxylesterase에 의해 형성되는 것으로 보이는 4-O-디아세틸비노렐빈을 제외하면, 모두 cytochrome P450 CYP3A4에 의하여 생성된다. 4-O-디아세틸비노렐빈은 유일한 활성 대사체이며, 혈액에서 발견되는 주요 대사체이다.

설페이트 접합체 또는 글루쿠로니드 접합체는 검출되지 않았다.

이 약의 배설 반감기는 약 40시간이다. 혈액 청소율은 간 혈류와 유사하게 높으며, 0.72 l.h-1.kg-1(범위 : 0.32 - 1.26 l.h-1.kg-1)이다.

신장 배설은 낮으며(투여량의 5% 미만), 대부분 미변화 상태로 발견된다. 담즙을 통한 배설이 대사체 및 미변화 비노렐빈(주요 검출 물질)의 주요 배설경로이다.

신기능 장애가 이 약의 배설에 미치는 영향은 연구되지 않았다. 이 약의 낮은 신장 배설의 관점에서 볼 때, 신장 배설이 낮은 환자에서 용량 감량은 요구되지 않는다.

경구 비노렐빈의 약동학은 경도의 간장애(빌리루빈〈 1.5 X ULN, 1.5X ULN ≤ AST 및/또는 ALT ≤ 2.5 X ULN)에서 60mg/m2/주, 중등도의 간장애(ALT 또는 AST의 수치와 상관없이 1.5 X ULN ≤ 빌리루빈 ≤ 3 X ULN)에서 50mg/m2/주 용량으로 투여한 후에 변하지 않았다. 그러나, 일부 중등도의 간장애 환자에서는 충분한 채혈이 이루어지지 않았다. 나벨빈연질캡슐은 중증의 간장애 환자에서는 연구되지 않았으므로 사용이 권장되지 않는다.

이 약을 고령의 비소세포폐암 환자(70세 초과)에게 투여한 연구는 나이가 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않음을 보여주었다.그러나 고령자들은 취약하므로, 이 약의 용량 증량 시 주의가 필요하다.

혈액 노출과 백혈구 또는 호중구 감소 간에 밀접한 상관관계가 발견되었다.

고형암 환자 24명에게 공복 시에 정맥주사 비노렐빈 25mg/m2과 경구 비노렐빈 80mg/m2을 2x2 교차 설계로, 1일째에 투여 후 일주일의 휴약기간을 가지고 8일째에 투여하여 약물 노출을 비교한 1상 임상시험 및 고형암 또는 림프종 환자 48명에게 공복 시에 정맥주사 비노렐빈 30mg/m2과 경구 비노렐빈 80mg/m2을 2x2 교차 설계로, 1일째에 투여 후 이주일의 휴약기간을 가지고 15일째에 투여하여 약물 노출을 비교한 1상 임상시험에서, 80mg/m2 경구 투여 비노렐빈과 30mg/m2 정맥주사 비노렐빈, 60mg/m2 경구 투여 비노렐빈과 25mg/m2 정맥주사 비노렐빈 간의 생물학적동등성이 입증되었으며 이를 근거로 이 약은 단독으로 사용되거나 다른 항암제와의 병용요법으로 사용되었다.

이 약은 유사분열 동안 비염색체 방추사에 결합하므로 비정상적인 염색체 분포를 일으킬 수 있다. 동물실험에서, 비노렐빈을 정맥주사한 경우, 염색체이수성, 다배수체와 같은 염색체 이상이 발생하였다. 사람에게 투여 시 염색체 돌연변이가 발생할 가능성이 있다.

독성을 피하기 위해 2주마다 한 번씩 이 약을 정맥주사로 투여했을 때 발암성을 나타내지 않았다.

동물에서의 생식시험에서 비노렐빈을 투여 시 배·태자치사와 최기형성이 발생하였다(랫드에서 매 3일마다 0.26mg/kg 이하로 투여시에는 독성이 발생하지 않음). 생후 랫드에게 매 3일마다 1.0mg/kg을 정맥투여 하였을 때, 7주 경과까지 체중증가의 지연이 나타났다.

혈역학적 영향은 비노렐빈을 최대 내성 용량으로 투여 받은 개에서 나타나지 않았다. 기니픽의 경우 다른 빈카알칼로이드 시험에서 관찰된 것과 같은, 경증의 유의하지 않은 재분극의 장애만 나타났다. 비노렐빈을 39주 동안 반복 투여한 영장류에서 심혈관계 영향은 나타나지 않았다.

동물에게 과량 투여시, 탈모, 비정상적 행동(탈진, 졸림), 폐병변, 체중감소, 골수형성부전증의 증상을 나타내었다.