PRIMA(n=484), NOVA(n=367), 그리고 또 다른 임상시험(n=463)을 포함하여 이 약 단독요법으로 치료받은 진행성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암 환자의 통합 안전성 모집단(n=1,314)에서 가장 흔하게(>10%) 보고된 이상반응은 오심(65%), 혈소판감소증(60%), 빈혈(56%), 피로(55%), 변비(39%), 근육통(36%), 복통(35%), 구토(33%), 호중구감소증(31%), 식욕 감퇴(24%), 백혈구감소증(24%), 불면증(23%), 두통(23%), 호흡곤란(22%), 발진(21%), 설사(18%), 고혈압(17%), 기침(16%), 어지럼증(14%), 급성 신손상(13%), 요로 감염(12%), 마그네슘 결핍증(11%) 이었다.
호흡곤란
호흡곤란
호흡곤란
면역계 장애 : 과민증 (아나필락시스 포함)
흔한 부작용
표4와 표5에는 각각 PRIMA 시험에서 이 약으로 치료받은 환자들에서 관찰된 흔한 이상반응과 임상 검사치 이상이 요약되어 있다.
표 8와 표 9에는 각각 NOVA시험에서 이 약으로 치료받은 환자들에서 관찰된 흔한 이상반응과 임상 검사치 이상이 요약되어 있다.
기타 부작용
1) 임상 시험에서의 이상반응
① 진행성 난소암에서의 1차 유지요법
PRIMA 시험에서 이 약의 안전성은 백금기반 항암화학요법으로 1차 치료 받은 진행성 난소암 환자728명에서 연구되었다.
이 약을 투여 받은 환자들에서 치료 지속 기간은 11.1개월(범위 : 0.03-29개월) 이었다.
PRIMA 시험에서 이 약을 투여 받은 모든 환자에서의 이상반응
이 약을 투여 받은 환자의 32%에서 중대한 이상반응이 발생되었다.
환자들의 2% 이상에서 발생한 중대한 이상반응은 혈소판감소증(16%), 빈혈(6%), 그리고 소장폐색(2.9%)이었다.
환자의 0.4%에서 장천공 및 흉막삼출증(각 1명씩)을 포함한 치명적인 이상반응이 발생되었다.
PRIMA 시험에서 이 약을 투여 받은 환자 중 0.8%에서 MDS/AML이 발생되었다.
이 약을 투여받은 환자의 12%에서 이상반응으로 인한 영구적 투여중단이 발생되었다.
이 약을 투여 받은 환자들의 1% 이상에서 영구적 투여중단을 초래한 이상반응은 혈소판감소증(3.7%), 빈혈(1.9%), 오심 그리고 호중구감소증(각 1.2%)이었다.
이상반응으로 인해 환자의 80%에서 용량감소 또는 일시적 투여중단이 발생되었고, 가장 빈번한 원인은 혈소판감소증(56%), 빈혈(33%), 그리고 호중구감소증(20%) 이었다.
표 4 PRIMA시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 ≥10%에서 보고된 이상반응a
1-4등급b
3-4등급b
이 약
N=484
%
위약
N=244
%
이 약
N=484
%
위약
N=244
%
혈액 및 림프계
혈소판감소증
66
5
39
0.4
빈혈
64
18
31
2
호중구감소증 c
42
8
21
1
백혈구 감소증d
28
9
5
0.4
소화기계
오심
57
28
1
1
변비
40
20
1
0.4
구토
22
12
1
1
전신 및 투여 부위
피로
51
41
3
1
임상검사
AST/ALT 상승
14
7
3
0.8
대사 및 영양계
식욕감퇴
19
8
1
0
근골격 및 결합조직계
골격근 통증
39
38
1
0
신경계
두통
26
15
0.4
0
어지럼증
19
13
0
0.4
정신계
불면증
25
15
1
0.4
신장 및 비뇨기계
급성 신손상 e
12
5
0.2
0
호흡기계
22
13
0.4
1
기침
18
15
0
0.4
혈관계
고혈압
18
7
6
1
a 표에 있는 모든 이상반응들은 단일 대표용어를 사용한 오심, 구토, 식욕 감퇴, 두통 그리고 불면증을 제외하고 모두 대표 용어를 사용하였다.
bCTCAE=이상반응 공통용어 기준 버전 4.02
c 호중구감소증, 호중구감소성 감염, 호중구감소성 패혈증, 열성 호중구감소증을 포함한다.
d 백혈구감소증, 림프구 수치 감소, 림프구감소증, 백혈구 수치 감소를 포함한다.
e 혈중 크레아티닌 증가, 혈중 요소 증가, 급성 신손상, 신부전증, 혈중 크레아틴 증가를 포함한다.
표 5 PRIMA시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 ≥25%에서 보고된 임상 검사치 이상
1-4등급a
3-4등급a
이 약
N=484
%
위약
N=244
%
이 약
N=484
%
위약
N=244
%
헤모글로빈 감소
87
66
29
1
혈소판수치 감소
74
13
37
0
백혈구수치 감소
71
36
9
0
혈당 수치 상승
66
57
3
3
호중구수치 감소
66
25
23
1
림프구수치 감소
51
29
7
3
알칼리성 인산분해효소 증가
46
21
1
0
크레아티닌 증가
40
23
0
0
마그네슘 감소
36
34
1
0
아스파르트산 아미노전이효소 증가
35
17
1
0.4
알라닌 아미노전이효소 증가
29
17
2
1
PRIMA 시험에서 체중 또는 혈소판 수치에 근거한 용량으로 이 약을 투여 받은 환자들에서의 이상반응
체중 또는 혈소판 수치에 근거한 용량으로 이 약을 투여 받은 환자들에서, 치료 지속 기간은 11개월(범위 : 1-16개월) 이었다.
이 약으로 치료 받은 환자의 27%에서 중대한 이상반응이 발생되었다.
환자의 2% 이상에서 발생한 중대한 이상반응은 빈혈(8%) 그리고 혈소판감소증이었다.
치명적인 이상반응은 발생하지 않았다.
이 약을 투여 받은 환자의 14%에서 이상반응으로 인한 영구적 투여 중단이 발생되었다.
이 약을 투여 받은 환자들의 2% 이상에서 영구적 투여 중단을 초래한 이상반응은 혈소판감소증 그리고 빈혈(각 3.0%), 그리고 오심(2.4%)이었다.
이상반응으로 인해 환자의 72%에서 용량감소 또는 투여중단이 발생되었고, 가장 빈번한 원인은 혈소판감소증(40%), 빈혈(23%), 그리고 호중구감소증(15%) 이었다.
표 6과 표7은 이 약을 투여 받은 환자들에서 관찰된 이상반응과 임상 검사치 이상이 요약되어 있다.a
표 6 PRIMA시험에서 체중 또는 혈소판 수치에 근거하여 이 약을 투여 받은 환자의 ≥10%에서 보고된 이상반응a
1-4등급b
3-4등급b
이 약
N=169
%
위약
N=86
%
이 약
N=169
%
위약
N=86
%
혈액 및 림프계
혈소판감소증
54
5
21
1
빈혈
50
28
23
1
호중구감소증 c
36
8
15
1
백혈구 감소증d
28
11
5
0
소화기계
오심
53
21
1
0
변비
31
15
1
1
구토
17
9
0
1
전신 및 투여부위
피로
48
36
3
0
대사 및 영양계
식욕감퇴
19
5
1
0
신경계
두통
22
17
1
0
어지럼증
14
13
0
0
정신계
불면증
21
14
0
0
신장 및 비뇨기계
급성 신손상 e
12
5
1
0
호흡계
18
10
0
1
혈관계
고혈압
17
9
5
2
a 표에 있는 모든 이상반응들은 단일 대표용어를 사용한 오심, 구토, 식욕 감퇴, 두통 그리고 불면증을 제외하고 모두 대표 용어를 사용하였다.
b CTCAE=이상반응 공통용어 기준 버전 4.02
c 호중구감소증, 호중구감소성 감염, 호중구감소성 패혈증, 열성 호중구감소증을 포함한다.
d 백혈구감소증, 림프구 수치 감소, 림프구감소증, 백혈구 수치 감소를 포함한다.
e 혈중 크레아티닌 증가, 혈중 요소 증가, 급성 신손상, 신부전증, 혈중 크레아틴 증가를 포함한다.
표 7 PRIMA시험에서 체중 또는 혈소판 수치에 근거하여 이 약을 투여 받은 환자의 ≥25%에서 보고된 이상반응
1-4등급
3-4등급
이 약
N=169
%
위약
N=86
%
이 약
N=169
%
위약
N=86
%
헤모글로빈 감소
81
70
21
0
백혈구수치 감소
70
36
6
0
혈소판수치 감소
63
15
18
0
혈당 수치 상승
63
56
2
1
호중구수치 감소
60
27
15
0
림프구수치 감소
52
30
5
4
알칼리성 인산분해효소 증가
43
17
1
0
마그네슘감소
44
30
0
0
크레아티닌 증가
41
22
0
0
아스파르트산 아미노전이효소 증가
31
19
1
0
알라닌 아미노전이효소 증가
28
15
2
2
② 재발성 난소암에서의 유지요법
이 약 300 mg 1일 1회 단독요법의 안전성은 NOVA시험에서 백금 민감성 재발성 난소암 (난관암, 일차 복막암 포함) 환자 367명에서 연구되었다.
NOVA시험에서 이상반응으로 인해 환자의 69%에서 용량감소 또는 투여중단이 발생되었고, 가장 빈번한 원인은 혈소판감소증 (41%)과 빈혈 (20%)이었다.
NOVA시험에서 이상반응으로 인한 영구적 치료중단 발생률은 15%였다.
이러한 환자들에서 이 약에 대한 중앙 노출기간은 250일이었다.
표 8 NOVA시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 ≥10%에서 보고된 이상반응
1-4등급a
3-4등급a
이 약
N=367
%
위약
N=179
%
이 약
N=367
%
위약
N=179
%
혈액 및 림프계
혈소판감소증
61
5
29
0.6
빈혈
50
7
25
0
호중구감소증b
30
6
20
2
백혈구감소증
17
8
5
0
심장 이상
심계항진
10
2
0
0
소화기계
오심
74
35
3
1
변비
40
20
0.8
2
구토
34
16
2
0.6
점막염/구내염
20
6
0.5
0
소화불량
18
12
0
0
구강건조
10
4
0.3
0
전신 및 투여부위
피로/무력증
57
41
8
0.6
대사 및 영양계
식욕감퇴
25
15
0.3
0.6
감염
요로감염
13
8
0.8
1
임상검사
AST/ ALT 상승
10
5
4
2
근골격 및 결합조직계
요통
18
12
0.8
0
신경계
두통
26
11
0.3
0
어지럼증
18
8
0
0
미각이상
10
4
0
0
정신계
불면증
27
8
0.3
0
불안
11
7
0.3
0.6
호흡기계
비인두염
23
14
0
0
20
8
1
1
기침
16
5
0
0
피부계 및 피하조직
발진
21
9
0.5
0
혈관계
고혈압
20
5
9
2
aCTCAE=이상반응 공통용어기준 버전 4.02
b호중구감소증은 호중구감소성 감염, 호중구감소성 패혈증, 그리고 열성 호중구감소증을 포함한다.
표 9 NOVA시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 ≥25%에서 보고된 임상 검사치 이상
1-4등급
3-4등급
이 약
N=367
%
위약
N=179
%
이 약
N=367
%
위약
N=179
%
헤모글로빈 감소
85
56
25
0.5
혈소판수치 감소
72
21
35
0.5
백혈구수치 감소
66
37
7
0.7
절대 호중구수치 감소
53
25
21
2
AST 증가
36
23
1
0
ALT 증가
28
15
1
2
AST=아스파르트산 아미노 전이 효소, ALT=알라닌 아미노 전이 효소
N=환자수
다음의 이상반응과 임상 검사치 이상이 NOVA 시험에서 이 약을 투여받은 환자 367명 가운데 ≥1 ~ <10%에서 확인되었으나 표에는 포함되어 있지 않다: 빈맥, 말초혈관 부종, 저칼륨혈증, 기관지염, 결막염, 감마-글루타밀 트랜스페라제 증가, 혈중 크레아티닌 증가, 혈중 알칼리성 인산분해효소 증가, 체중감소, 우울증, 코피, MDS/AML.
2) 시판 후 보고된 이상반응
다음 이상 반응들이 이 약 시판 후 사용에서 보고되었다.
이 이상반응들은 규모가 불확실한 환자군에서 자발적으로 보고되어졌기 때문에 믿을 만한 빈도 또는 약물노출과의 상관관계를 추정하는 것이 불가능했다.