1) 이 약의 주성분인 엠파글리플로진 및/또는 메트포르민 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자
2) 중등도(stage3b) 및 중증의 신장애 환자(크레아티닌청소율 < 45 ml/min 또는 사구체여과율 < 45 ml/min/1.73m2)
3) 신기능에 영향을 줄 수 있는 급성 상태: 예를 들어, 탈수, 중증 감염, 심혈관계 허탈(쇼크), 급성 심근경색, 패혈증
4) 제1형 당뇨병, 유산산증, 혼수를 수반하거나 그렇지 않은 당뇨성 케톤산증을 포함하는 급성 또는 만성 대사성 산증 환자 및 케톤산증의 병력이 있는 환자(제1형 당뇨병과 당뇨성 케톤산증은 인슐린으로 치료한다.)
7) 방사선 요오드 조영물질을 정맥내 투여하는 검사(예 : 정맥요로조영술, 정맥담관조영술, 혈관조영술, 조영제를 사용한 컴퓨터단층촬영술 등)를 받는 환자 (급성신부전을 일으킬 수 있고, 메트포르민을 투여 받는 환자에서는 유산산증과 관련이 있다. 따라서 이러한 검사가 계획된 환자 중 사구체여과율 > 60 ml/min/1.73m2인 경우는 적어도 검사 시점 또는 사전에 이 약의 투여를 중단해야 하고, 48시간 이내에는 재투여가 불가능하다. 신기능 재평가 후 추가 손상 위험이 없을 것으로 판명된 이후에만 치료를 재개한다. 중등도 신장애 환자의 경우(사구체여과율 45~60 ml/min/1.73m2)인 이 약은 요오드화 조영제 투여 48시간 전 반드시 중단되어야 하며 48시간 이내에는 재투여가 불가능하다. 신기능 재평가 후 추가 손상 위험이 없을 것으로 판명된 이후에만 재개한다.)
8) 중증 감염증 또는 중증의 외상성 전신장애 환자에서는 이 약의 치료는 일시적으로 중지되어야 하고 환자의 경구적 섭취가 회복되고 신기능이 정상으로 판명될 때 치료를 다시 시작해야 한다.
9) 수술 과정의 경우에(음식과 수액의 섭취에 제한이 없는 가벼운 수술은 제외) 이 약은 수술 48시간 전에 일시적으로 중지되어야 하고, 최소 48시간이 지난 후 신기능이 정상이라고 판명된 후에 치료를 다시 시작해야 한다.
10) 영양불량상태, 기아상태, 쇠약상태, 뇌하수체기능부전 또는 부신기능부전환자
11) 간기능 장애(손상된 간기능은 유산산증의 몇몇 경우와 관련이 있기 때문에, 일반적으로 임상적 또는 실험실적으로 간 질환의 증거가 있는 환자에게는 이 약의 투여를 피해야 한다.), 폐경색, 중증의 폐기능장애 환자 및 기타 저산소혈증을 수반하기 쉬운 상태, 과도한 알코올 섭취자, 탈수증, 설사, 구토 등의 위장장애 환자
12) 임부, 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부
13) 조직 저산소증을 유발할 수 있는 다음의 질환(특히 급성 질환 또는 만성 질환의 악화): 비대상성 심부전, 호흡기부전, 최근의 심근경색, 쇼크
엠파글리플로진의 유효성은 작용기전으로 인해 신기능에 의존적이다. 메트포르민염산염은 신장을 통해 배설된다. 그러므로, 치료를 시작하기 전 그리고 그 이후로 주기적으로 혈중 크레아티닌 농도를 측정해야 한다.
ㆍ 정상 신기능 환자: 적어도 매년 측정
ㆍ 혈중 크레아티닌 농도가 상한치에 달하는 환자 및 고령자: 적어도 매년 2~4회 측정
크레아티닌 청소율<45ml/min 또는 사구체 여과율 <45ml/min/1.73m2 )인 경우 이 약 투여를 중지한다. 탈수증상(심각하거나 지속적인 구토 또는 설사)이 있거나 신기능에 영향을 주는 약물투 여를 시작하는 경우 (고혈압 치료제 또는 이뇨제 및 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 와 같은) 등 급격한 신기능 손상을 초래할 수 있는 상황에서는 특별한 주의가 필요하다. 이러한 급성 상황에서는 즉시 그리고 일시적으로 메트포르민 투여를 중단해야 한다.
2) 체액량 손실의 위험이 있는 환자 (5. 일반적 주의 항 참조)
3) 인슐린 및 설포닐우레아와 같은 인슐린 분비 촉진제는 저혈당을 일으킬 수 있다. 따라서, 이 약과 병용시 저혈당의 위험을 줄이기 위해, 인슐린 또는 인슐린 분비 촉진제의 용량을 줄여야 할 수 있다.
4) 유산산증과 저혈당의 가능성이 있으므로 불규칙한 식사섭취, 식사 섭취량이 부족한 경우, 격렬한 근육운동 및 상호작용이 있는 약물을 투여하는 환자에서는 신중 투여한다.
유산산증은 매우 드물기는 하나 심각하며, 치료기간 중 메트포르민이 축적되어 나타나는 대사성 합병증이다. 발생한 경우에 있어서는 50%가 치명적이다. 유산산증은 급성신기능악화, 심폐질환 및패혈증 상태에서 빈번하게 발생한다. 유산산증은 조직의 유의한 관류저하와 저산소증이 있을 때, 당뇨병을 포함하는 병리생리학적 상태와 결부되어 나타날 수 있다. 유산산증은 혈중 젖산 농도 증가(5mmol/L 초과), 혈중 pH저하, 음이온 간의 차이가 늘어나는 전해질 불균형과 젖산/피루브산염의 비가 증가하는 것을 특징으로 한다. 메트포르민이 유산산증의 원인이라고 여겨지는 경우, 메트포르민의 혈중농도는 일반적으로 5㎍/mL을 초과하는 것으로 나타난다.
메트포르민을 투여 받은 환자에 있어서 유산산증의 발현에 대한 보고는 매우 적다(연간 환자 1,000명당 약 0.03건, 치명적인 경우는 연간 환자 1,000명당 약 0.015건). 보고된 경우는 주로 많은 내ㆍ외과적인 문제가 병합된 경우와 많은 약물의 복합투여 등의 상태에서, 내인적 신장질환과 신장 관류저하를 포함하는 신기능이 유의하게 저하된 당뇨병 환자에서 일차적으로 발생된 것이다. 유산산증의 위험은 신기능 저하의 정도와 환자의 나이에 따라 증가된다.
덧붙여 메트포르민은 저산소증, 탈수, 패혈증과 관계된 증상이 나타날 경우 즉각 투여를 중지해야 한다. 간기능이 손상된 경우 젖산 배설능력이 유의적으로 저하될 수 있으므로, 일반적으로 간질환의 임상적 또는 실험실적 소견이 있는 환자의 경우 메트포르민을 투여하지 않는다. 알코올은 메트포르민이 젖산대사에 영향을 미치게 할 가능성이 있으므로, 메트포르민을 투여 받는 동안 급ㆍ만성적인 알코올의 과량섭취는 피해야 한다.
유산산증의 시작은 때때로 구별이 어렵고 권태, 근육통, 호흡곤란, 무력증과 복부 통증과 같은 비특이적 증상들을 수반한다. 산증이 더 심해질 경우 체온저하, 저혈압과 저항성 서맥부정맥이 나타날 수 있다. 환자와 의사는 이러한 증상들의 중요성에 대해 알고 있어야 하며, 환자는 만약 이러한 증상이 나타나는 경우 의사에게 즉시 알려야 한다. 혈청 전해질, 케톤, 혈당, 혈중 pH(<7.35), 젖산농도와 메트포르민의 혈중 농도도 유산산증을 확인하는데 유용할 수 있다. 또한, 유산산증의 의심이 큰 경우에는 젖산의 측정결과를 기대할 것 없이 필요한 처치를 한다. 특히, 투여 개시 초기 투여량을 증가한 경우에는 유산산증이 발생하기 쉬우므로 주의한다. 치료 초기에 환자가 메트포르민의 특정 용량에서 안정화되면 흔히 위장관 증상이 나타날 수 있으나, 후기에 나타나는 위장관 증상은 유산산증이나 다른 심각한 질병 때문일 수 있다.
메트포르민을 투여 받은 환자의 공복 시 정맥 혈장의 젖산 농도가 정상상한치 이상이지만 5mmol/L이하인 경우, 유산산증이 임박했다는 것을 나타내지 않으며, 잘 조절되지 않은 당뇨병이나 비만, 지나친 육체활동 또는 검체를 다루는데 있어 기술적인 문제와 같은 다른 기전에 기인할 수 있다. 유산산증은 케톤산증(케톤뇨증과 케톤혈증)의 증거가 없는 대사성 산증이 나타나는 당뇨환자에서 의심해야 한다.
유산산증은 입원치료를 요하는 내과적 응급상황이다. 메트포르민을 투여한 환자에서 유산산증이 일어난 경우, 약물을 즉시 투여 중지하고 즉각 일반적인 보조요법을 실시해야 한다. 메트포르민은 투석이 가능하기 때문에(양호한 혈역학적 조건에서 170mL/분에 이르는 청소율), 산증을 정상화하고 축적된 약물을 제거하기 위해 즉각적인 혈액 투석이 추천된다. 이러한 처치는 때때로 즉각적인 증상 호전과 회복을 가져온다.
2)케톤산증
시판 후 조사에서 엠파글리플로진을 포함한 SGLT2 저해제로 치료받은 제1형과 제2형 당뇨병 환자에서 신속한 입원을 필요로 하는 중대한 생명을 위협하는 케톤산증 보고가 확인되었다. 엠파글리플로진으로 치료받은 환자에게서 케톤산증과 관련하여 치명적 사례가 보고된 바 있다. 이 약은 제1형 당뇨병 치료에 허가되지 않았다.
혈당수치가 250 mg/dL 보다 낮더라도 엠파글리플로진과 관련된 케톤산증은 발생할 수 있으므로, 이 약으로 치료한 환자에서 중증의 대사성 산증에 일치하는 징후와 증상이 관찰되는 경우 혈당 수치와 관계없이 케톤산증 검사를 실시해야 한다. 만약 케톤산증이 의심되는 경우, 이 약의 치료를 중단하고 환자의 상태를 평가하고, 즉각적인 조치를 시작해야 한다.
케톤산증의 치료는 인슐린, 체액, 그리고 탄수화물 보충을 필요로 할 수 있다.
케톤산증의 증상과 징후는 탈수 및 중증의 대사성 산증과 일치하고 오심, 구토, 식욕감소, 복통, 권태, 호흡곤란 등을 포함한다. 일부 보고에서 케톤산증을 일으키기 쉬운 요인으로 인슐린 용량 감소, 급성 열성질환, 질병 또는 수술로 인한 칼로리 섭취 제한, 케톤 생성 식이요법, 인슐린 결핍을 일으키는 췌장장애(예: 제1형 및 2형 당뇨병, 췌장염 또는 췌장 수술 병력), 그리고 알코올 남용이 확인되었다.
이 약의 투여를 시작하기 전 인슐린 분비 감소, 칼로리 제한, 알코올 남용을 포함한 케톤산증을 일으키기 쉬운 요인이 있는지 고려해야 한다.
일부 환자에서 이 약의 투여를 중단한 후에도 당뇨성 케톤산증 및 당뇨(glucosuria)가 지속될 수 있다. 즉, 엠파글리플로진의 혈장 반감기의 5배로 예상한 것 보다 더 길게 지속될 수 있다.
이 약으로 치료받는 환자에서 케톤산증이 발생하는지 모니터링하고, 케톤산증을 일으키기 쉬운 임상적 상황(예: 급성 질환 또는 수술로 인한 장기적인 단식)이 발생할 경우 이 약의 투여를 일시적으로 중단하는 것을 고려한다. 케톤산증을 일으키기 쉬운 임상적 상황에서는, 이 약의 치료를 일시적으로 중단한 경우에도 케톤에 대한 모니터링을 고려한다.
SGLT-2 저해제의 작용기전에 따라 치료적으로 포도당뇨에 동반되는 삼투압성 이뇨는 약간의 혈압강하를 유발할 수 있다. 따라서 알려진 심혈관계 질환자, 저혈압 기왕력이 있는 항고혈압 치료 중인 환자 또는 75세 이상 환자와 같은 엠파글리플로진-유도 혈압강하의 위험이 있는 환자에게는 신중히 투여하여야 한다.
체액량 손실을 유발할 수 있는 상황(예를 들어, 위장관계 질병)에서 엠파글리플로진을 투여할 때에는 신체검사, 혈압측정, 헤마토크리트를 포함한 실험실적 검사 등을 통해 체액 상태 및 전해질을 주의깊게 관찰하는 것이 권장된다. 체액량 손실이 교정될 때까지 이 약 투여를 일시적으로 중단하는 것이 고려되어야 한다.
임상시험 중 엠파글리플로진에서 간손상이 보고되었다. 엠파글리플로진과 간손상간의 인과관계는 확립되지 않았다.
요오드화 조영제의 정맥주입은 신부전을 유발할 수 있으며 이는 메트포르민 투여 환자에서 메트포르민의 축적 및 유산산증의 위험 증가를 초래할 수 있다. 따라서 이 약은 검사 전 또는 검사 시 중단되어야 하고, 검사 후 최소 48시간까지 투여되어서는 안 되며, 신기능을 재평가하여 정상으로 판단된 이후에 투여될 수 있다 (6. 상호작용 항 참조).
메트포르민을 함유하고 있으므로 이 약은 일반, 척추 또는 경막외 마취가 필요한 계획된 수술 시 중단되어야 한다. 수술 종료 또는 경구 영양공급 재개로부터 48시간 경과 후 정상 신기능이 회복된 것으로 평가된 경우에 이 약의 투여를 재개할 수 있다.
엠파글리플로진 및 다른 SGLT2 저해제를 사용한 환자에서 요로성패혈증과 신우신염을 포함하는 중대한 요로 감염이 시판 후 보고된 바 있다. SGLT2 저해제 요법은 요로 감염의 위험을 증가시킨다. 필요한 경우 환자의 요로 감염 징후와 증상을 평가하여 신속히 치료한다.
엠파글리플로진은 생식기 진균감염의 위험을 증가시킨다. 생식기 진균감염 병력이 있는 환자들은 생식기 진균 감염이 더 발생하기 쉽다. 적절히 관찰하고 치료한다.
메트포르민은 비타민 B12 수치를 감소시킬 수 있다. 낮은 비타민 B12 수치의 위험은 메트포르민 용량, 치료 기간 증가 및/또는 비타민 B12 결핍을 유발하는 것으로 알려진 위험 인자가 있는 환자에서 증가한다. 비타민 B12 결핍이 의심되는 경우(빈혈 또는 신경 병증과 같은), 혈청 비타민 B12 수치를 모니터링 해야 한다. 정기적인 비타민 B12 모니터링은 비타민 B12 결핍 위험 인자가 있는 환자에게 필요할 수 있다. 메트포르민 요법은 내약성이 있고 금기가 아닌 한 지속되어야 하며, 현재 임상 지침에 따라 비타민 B12 결핍에 대한 적절한 교정 치료가 제공되어야 한다.
알코올은 젖산 대사에 대해 메트포르민이 미치는 영향을 증대시킨다고 알려져 있다. 따라서 환자는 이 약을 복용하는 동안 급성 또는 만성적인 알코올의 과량 섭취를 하지 않도록 한다.
어떤 원인에 의한 심혈관계 허탈(쇼크), 급성 울혈성심부전, 급성 심근경색과 저산소증으로 특징지을 수 있는 다른 조건은 유산산증과 연관되어 있으며 신전 질소혈증을 일으킬 수 있다. 이 약의 치료를 받는 환자에서 이러한 일이 일어난다면, 이 약의 투여를 즉시 중지해야 한다.
심부전 환자의 경우 저산소증 및 신기능 저하의 위험이 더 높다. 안정형 만성 심부전 환자의 경우, 이 약은 정기적인 심장 및 신장기능 모니터링을 통해 투여할 수 있다. 이 약은 메트포르민 성분 때문에 급성 및 불안정형 심부전 환자에게 투여해서는 안 된다.
(2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 참조).
인슐린 및 설포닐우레아와 같은 인슐린 분비촉진제는 저혈당을 유발한다. 따라서 이 약과 병용 시, 저혈당의 위험을 줄이기 위하여 인슐린 또는 인슐린 분비 촉진제의 용량을 줄여야 할 수 있다.
저혈당은 통상적 사용 환경하에서는 메트포르민 단독 투여 환자에서는 발생하지 않으나, 열량 섭취가 부족하거나, 격렬한 운동 후 열량 보충을 하지 않은 경우 및 다른 혈당저하제(설포닐우레아 및 인슐린 등) 또는 알코올과 병용하는 동안 발생할 수 있다. 고령자, 쇠약자, 또는 영양 부족 환자 및 부신 또는 뇌하수체 부전, 알코올 중독이 있는 환자는 저혈당이 나타나기 쉽다. 저혈당은 고령자 및 β-아드레날린 차단 약물을 복용 중인 환자에서는 인지하기 어려울 수 있다.
14) 신기능이나 메트포르민 대사 또는 배설에 영향을 끼칠 수 있는 약물과의 병용투여
신기능에 영향을 끼칠 수 있거나 유의한 혈액 동태학적 변화를 야기시키거나 신세관 배출로서 배설되는 양이온 약물과 같이 메트포르민의 대사 또는 배설을 저해할 수 있는 약물과의 병용투여는 주의해서 사용해야 한다.
15) 기존 조절되던 제 2 형 당뇨 환자의 임상적 상태 변화
메트포르민염산염: 기존에 이 약으로 잘 조절되던 제 2 형 당뇨환자에서 실험실적 이상 또는 임상적 이상 증상 (특히 모호하고 특징짓기 어려운 증상)이 발생하는 경우는 케톤산증 또는 유산산증의 증거를 찾기 위한 평가가 신속히 이루어져야 한다. 이러한 평가는 혈청 전해질 및 케톤, 혈중 포도당 및 필요에 따라 혈중 pH, 유산, 피브린산, 및 메트포르민 농도를 포함해야 한다. 케톤산증 또는 유산산증이 발생한 경우, 이 약은 즉시 중단되어야 하며 다른 적절한 교정 치료가 시작되어야 한다
16) 엠파글리플로진과 같은 SGLT2 저해제들은 배뇨기능에 영향을 줄 수 있는 방광 기저질환이 있는 환자들에 대하여 이론적으로 뇨량 증가로 인하여 질병의 상태를 악화시킬 수 있다. 그러므로 엠파글리플로진과 같은 SGLT2 저해제들을 이와 같은 환자들에게 처방할 경우 주의가 요구된다.
이 약을 복용하는 환자들은 엠파글리플로진 작용기전으로 인하여 뇨 중 포도당에 대한 검사에서 양성을 나타낼 것이다.
18) 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향은 연구되지 않았다.
다른 SGLT2 저해제의 장기간 임상연구에서 하지 절단(주로 발가락) 사례의 증가가 관찰되었다. 이 사례가 계열 전체에 적용되는지는 확인되지 않았다. 모든 당뇨병 환자와 마찬가지로, 일상적인 예방적 발관리에 대하여 환자와 상담하는 것이 중요하다.
SGLT2 저해제를 복용한 환자에서 드물기는 하나 신속한 수술적 중재를 필요로 하고, 생명을 위협하는 심각한 회음부 괴저가 보고되었다. 회음부 괴저는 남성과 여성 모두에서 보고되었으며 이로 인한 입원, 여러 차례의 수술 및 사망이 보고되었다.
이 약을 투여 받는 환자에서 발열 및 불편함과 함께 생식기 또는 회음부 주변의 통증, 짓무름, 홍반 또는 부종이 나타나는 경우 회음부 괴저 여부를 확인해야 한다. 회음부 괴저가 의심되는 경우, 즉시 광범위 항생제 치료를 시작하고 필요한 경우 외과적 절제술을 시행하여야 한다. 이 약의 투여를 중단하고 혈당 수치를 면밀히 모니터링하면서 혈당조절을 위한 적절한 대체 치료를 시행하여야 한다.
임부에서의 이 약 및 이 약의 개별 주성분의 사용에 대한 자료는 제한적이나, 임부 또는 임신 하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는다. (메트포르민은 동물실험에서 기형형성 작용에 대한 보고가 있으며 임부에게는 유산산증이 일어나기 쉽다.) 엠파글리플로진 단독투여에 대한 비임상시험에서 초기배 발생과 관련하여 직간접적으로 유해한 영향은 보이지 않았으나, 동물시험에서 출생 후 발달에 대한 유해한 영향을 나타내었다. 최근의 연구에서 임신 기간 동안 비정상적인 혈당 농도가 선천성 기형의 높은 발현 및 출산전후 사망률과 관련이 있다고 보고가 있으므로, 가능한 정상에 가까운 혈당을 유지하기 위해 임신기간 동안 인슐린을 사용하는 것이 전문가들 사이의 공통된 견해이다.
메트포르민은 사람 모유를 통해 분비된다. 모유 수유중인 신생아/유아에서의 이상반응은 관찰되지 않았다. 엠파글리플로진이 사람 모유로 분비되는지에 대한 자료는 없다.
동물시험에서 엠파글리플로진과 메트포르민은 모유를 통해 분비되었다. 신생아/유아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 따라서 이 약으로 치료하는 동안에는 수유를 중단한다.
이 약 및 이 약의 개별 주성분의 인간의 생식능에 대한 영향은 연구된 바 없다.
개별 주성분의 동물시험에서 수태능과 관련하여 직간접적으로 유해한 영향은 보이지 않았다.
소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로 18세 미만의 소아에게 투여는 권장되지 않는다.
뇨 중 포도당 배설에 대한 엠파글리플로진의 영향은 체내 수분 상태에 영향을 줄 수 있는 삼투압성 이뇨와 연관되어 있다. 75세 이상 환자는 체액량 손실의 위험이 더 높을 수 있으므로 이 약을 처방 시 주의하여야 한다 (4. 이상반응 항 참조).
메트포르민은 신장을 통해 배설되고 고령 환자는 신기능이 저하되는 경향이 있으므로 환자의 신기능에 근거하여 적절한 혈당 조절 효과를 얻는 최소용량을 설정해야 한다. 고령자는 정기적으로 신기능을 모니터링 해야 하고, 일반적으로 고령자에게는 최대용량을 투여하지 않는다.
엠파글리플로진
대조임상시험에서 건강한 피험자에게 이 약 800 mg (1일 최대 권장용량의 32배에 해당)까지 단회투여, 및 제2형 당뇨환자에게 100 mg (1일 최대 권장용량의 4배에 해당)까지 반복 투여하였을 때, 어떠한 독성도 나타나지 않았다. 이 약은 뇨중 포도당 배출을 증가시켜 소변량을 증가시킨다. 소변량의 증가는 용량 의존적으로 않았으며, 임상적으로 유의하지 않다. 사람에서 800 mg을 초과하여 투여한 경험은 없다.
메트포르민염산염
메트포르민염산염을 85g까지 투여하였을 때 유산산증이 나타나긴 했으나 저혈당이 관찰되지는 않았다. 메트포르민염산염은 양호한 혈역학적 조건에서 170mL/분에 이르는 청소율로 투석된다. 메트포르민염산염의 과량투여 또는 이에 수반되는 위험은 유산산증을 일으킬 수 있다. 유산산증은 의학적으로 위급한 상황이며 병원에서 치료되어야 한다.
2) 처치: 과량이 투여되었을 경우 환자의 임상 상태에 적절한 치료가 실시되어야 한다. 젖산염 및 메트포르민염산염을 제거하는 가장 효과적인 방법은 혈액투석이다. 혈액 투석시 엠파글리플로진의 제거에 대하여는 연구된 바 없다.
엠파글리플로진
비임상 자료는 안전성 약리, 유전독성, 수태능 및 초기배 발생의 전통적인 시험을 바탕으로 사람에 특별한 위험이 없음을 보여준다.
설치류 및 개에서의 장기 독성 시험에서 엠파글리플로진 임상 용량의 10배 이상의 노출에서 독성 징후가 관찰되었다. 대부분의 독성은 체중 및 체지방 감소, 사료섭취량 증가, 설사, 탈수, 혈청 포도당 감소 및 단백질 대사 및 포도당신합성의 증가를 반영하는 기타 혈청 파라미터의 증가, 다뇨와 포도당뇨와 같은 소변 변화, 및 신장 및 일부 연부 및 혈관 조직에서의 무기질화와 같은 현미경학적 변화를 포함하는 뇨중 포도당 손실 및 전해질 불균형과 관련있는 이차 약리와 일치하였다. 일부 종에서 관찰된, 과도한 약리작용이 신장에 미치는 영향에 대한 현미경학적 증거는 엠파글리플로진 25 mg의 임상 노출의 약 4배 용량에서의 세뇨관 확장, 세뇨관 및 골반의 무기질화를 포함하였다.
엠파글리플로진은 유전 독성이 없다.
엠파글리플로진은 2년간의 발암성 시험에서 암컷 랫드에 최고 용량인 700 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 전신노출의 약 72배에 해당)까지 투여하였을 때 종양 발생을 증가시키지 않았다. 수컷 랫드에서 최고 용량에서 치료-관련된 장간막 림프절의 양성 혈관 증식 병변이 관찰되었으나, 300 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 노출의 약 26배에 해당)에서는 관찰되지 않았다. 고환 간질세포 종양은 랫드에서 300 mg/kg/일 이상 용량에서 높은 비율로 관찰되었으나, 100 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 전신노출의 약 18배에 해당)에서는 그러하지 않았다. 두 종양 모두 랫드에서는 흔하였으나, 사람과 관련이 있는 것으로 보이지 않는다.
엠파글리플로진은 암컷 마우스에 최고 용량인 1000 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 노출의 약 62배에 해당)까지 투여하였을 때 종양 발생을 증가시키지 않았다. 수컷 마우스에서는 1000 mg/kg/일 용량에서 신장 종양을 유도하였으나, 300 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 노출의 약 11배에 해당)에서는 그러하지 않았다. 이러한 종양의 발생기전은 사람에게 적용할 수 없는, 신장 병리학 및 대사 경로에 대한 수컷 마우스의 선천적인 소인에 의존적이다. 수컷 마우스의 신장 종양은 사람과 관련이 없는 것으로 간주된다.
치료 용량 이후 인체 노출보다 충분히 과도한 노출에서 엠파글리플로진은 수태능 및 초기배 발생에 유해한 영향을 보이지 않았다. 기관형성기간 중 엠파글리플로진을 투여하였을 때 기형이 발생하지 않았다. 다만 모체 독성 용량에서 엠파글리플로진은 랫드에서 사지뼈 휘어짐을 유발하였고 토끼에서 배태자 사망을 증가시켰다.
랫드에서의 출생 전 후 독성 시험에서 엠파글리플로진 최대 임상 노출의 약 4배에 해당하는 모체 노출에서 새끼의 체중 감소가 관찰되었다. 이러한 영향은 엠파글리플로진의 최대 임상 노출과 동일한 전신 노출에서는 보이지 않았다. 이 결과의 사람에의 관련성은 불분명하다.
메트포르민염산염
① 메트포르민은 1차적 또는 2차적으로 재생성되는 약물이나 탐닉을 야기시키는 약물동태학적 성질을 나타내지 않는다.
② 장기간 발암성시험이 랫트(용량 104주 지속)와 마우스(91주 지속)에 대해 각각 900 mg/kg/day와 1500 mg/kg/day의 용량으로 실시되었다. 이러한 용량은 체표면적에 기초한 인체의 1일 최대 허용량의 약 4배이다. 암·수 마우스 모두에서 메트포르민과 관련된 발암성의 증거는 없었다. 유사하게 수컷 랫트에서 메트포르민에 의한 종양 유발가능성은 없었다. 그러나 900 mg/kg/day로 투여한 암컷 랫트에서 양성 간질성 자궁 용종이 증가하는 것이 관찰되었다.복귀돌연변이시험(S. typhimurium), 유전자 돌연변이시험(마우스 림프종 세포), 염색체 이상시험(사람의 림프구) 또는 생체 내 소핵 시험(마우스 골수세포)에서 메트포르민의 변이원성 가능성에 대한 증거는 없었다. 암·수 랫트의 수태능은 600 mg/kg/day의 고용량, 또는 체표면적을 기준으로 최대 허용량의 약 3배를 투여했을 때 메트포르민에 의해 영향을 받지 않았다.
③ 체중에 대한 영향: 일반적으로 사용되는 다른 혈당강하제(설포닐우레아계, 치아졸리디온계 등)와 비교할 때, 메트포르민염산염은 제2형 당뇨병 환자의 치료 시 체중 증가를 일으키지 않아 유익하다. 체중을 유지하거나 감소시켜 체중 증가와 관련된 다른 위험 요소들을 제한한다. 장기간 사용시 보다 안정적인 혈당 조절 및 당뇨병 합병증의 위험을 감소시킨다. 성인과 소아에 대한 임상시험에서 메트포르민염산염은 체중증가 없이 혹은 약간의 체중 감소와 함께 혈당조절을 개선시켰다.
메트포르민 단독요법에 대한 엠파글리플로진의 추가병용
메트포르민 단독요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨환자를 대상으로 엠파글리플로진 10 mg 또는 25 mg의 추가병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 이중눈가림, 24주 위약대조 연구가 수행되었다. 엠파글리플로진 10 mg 또는 25 mg을 1일 1회 투여하였을 때 각각 위약 대비 통계적으로 유의한 당화혈색소(HbA1c) 개선이 나타났다(표3). 위약 대비 통계적으로 유의한 체중 감소가 확인되었으며 공복혈당(Fasting plasma glucose, FPG)에서 임상적으로 유의미한 감소를 보였다.
24주 임상시험에서 확인된 HbA1c 및 체중 감소는 76주까지 유지되었다.
표3 메트포르민으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨환자를 대상으로 엠파글리플로진의 추가병용을 위약과 비교한 24주 시험 결과(LOCF)(전체분석대상군)1
유효성 평가변수
메트포르민
위약
엠파글리플로진
10 mg
엠파글리플로진
25 mg
N
207
217
213
HbA1c (%)
베이스라인 (평균)
7.90
7.94
7.86
베이스라인 대비 차이2
-0.13
-0.70
-0.77
위약 대비 차이2
(97.5% CI)
-0.57*
(-0.72, -0.42)
-0.64*
(-0.79, -0.48)
N
184
199
191
베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만 달성 비율(%)3
12.5
37.7
38.7
1 LOCF; Last observation carried forward, 혈당구제치료 전 자료
2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균
3 통계적 유의성에 대한 평가 안됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님
*p-값 <0.0001
메트포르민에 대한 엠파글리플로진 25 mg 추가병용을 글리메피리드와 비교한 2년간의 자료
메트포르민 단독요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨환자를 대상으로 엠파글리플로진 25 mg의 추가병용의 유효성과 안전성을 글리메피리드(최대 4 mg) 추가병용과 비교 평가하기 위한 이중눈가림, 104주 활성대조 연구가 수행되었다. 엠파글리플로진 25 mg을 1일 1회 투여 시 HbA1c 감소 효과는 글리메피리드(최대 4 mg) 비해 더 우월하였으며(표4) 임상적으로 의미있는 FPG 감소가 나타났다. 체중, 수축기 및 이완기 혈압에서 글리메피리드 대비 통계적으로 유의한 감소가 확인되었다.
표4 메트포르민으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨환자를 대상으로 엠파글리플로진의 25 mg 추가병용을 글리메피리드 추가병용과 비교한 104주 시험 결과 (LOCF)(전체분석대상군)1
유효성평가변수
메트포르민
엠파글리플로진 25mg
글리메피리드 (≦4 mg)
N
765
780
HbA1c (%)
베이스라인(평균)
7.92
7.92
베이스라인 대비 차이2
-0.66
-0.55
글리메피리드 대비 차이2
-0.11*
(-0.20, -0.01)
1 LOCF; Last observation carried forward, 혈당 구제치료 전 자료
2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균
* 비열등성에 대한 p-값 <0.0001 및 우월성에 대한 p-값 = 0.0153
메트포르민과 엠파글리플로진의 초기병용
이전 당뇨병 약물 치료 경험이 없는 제2형 당뇨환자를 대상으로 메트포르민 단독투여 또는 엠파글리플로진 단독투여 대비 해당용량의 메트포르민과 엠파글리플로진 초기병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 이중눈가림, 요인 설계(factorial design), 24주 임상시험이 수행되었다. 엠파글리플로진과 메트포르민 초기병용(5/500 mg, 5/1000 mg, 12.5/500 mg, 12.5/1000 mg; 1일 2회 투여)은 각각의 단일제 단독요법 대비 통계적으로 유의하게 HbA1c를 감소시켰으며 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자에서 목표인 HbA1c 7% 미만 도달 비율은 각각의 단일제 단독요법에 비해 높았다(표5). FPG에서도 단독요법 대비 더 큰 감소를 보였다(탐색적으로 평가).
표5. 약물치료경험이 없는 환자를 대상으로 메트포르민과 엠파글리플로진 초기병용 요법을 단독요법과 비교한 24주 시험 결과(OC)(전체분석대상군)1
유효성
평가변수
엠파글리플로진
10 mga
엠파글리플로진
25 mga
엠파글리 플로진
10 mg (qd) 단독투여
엠파글리 플로진
25 mg (qd) 단독투여
메트포르민 1000 mg 단독투여a
메트포르민 2000 mg 단독투여a
+
메트포르민 1000 mga
+메트포르민 2000 mga
+
메트포르민 1000 mga
+
메트포르민 2000 mga
N2
161
167
165
169
169
164
168
164
HbA1c (%)
베이스라인
(평균)
8.68
8.65
8.84
8.66
8.62
8.86
8.69
8.55
베이스라인
대비 차이3
‑1.98
‑2.07
‑1.93
‑2.08
‑1.35
‑1.36
‑1.18
‑1.75
엠파글리플로진 10 mg 또는 25 mg 단독요법 대비 차이
(95% CI)3
‑0.63*
(‑0.86,
‑0.40)b
‑0.72*
(‑0.95,
‑0.49)b
‑0.57*
(‑0.81,
‑0.34)b
‑0.72*
(‑0.95,
‑0.48)b
메트포르민
단독요법 대비
차이
(95% CI)3
‑0.79*
(‑1.03,
‑0.56)b
-0.33*
(‑0.56,
‑0.09)b
‑0.75*
(‑0.98
‑0.51)b
‑0.33*
(‑0.56,
‑0.10)b
N
153
161
159
163
159
158
166
159
베이스라인
HbA1c 7%
이상 환자
대상 HbA1c
7% 미만 도달
비율 (%)4
63
70
57
68
43
32
38
58
a 하루 총 투여용량으로 1일 2회 동일용량으로 분할 투여함
b MMRM(Mixed Model Repeated Measures)을 사용한 전체 분석 집단(관찰된 증례). FAS(OC)에 대한 MMRM 모형에는 치료, 신장 기능, 지역, 방문, 치료 상호작용별 방문 및 베이스라인 HbA1c가 포함됨
1 분석은 관찰된 증례(observed case, OC) 접근법을 사용하여 전체 분석 대상군(full analysis set,FAS)에 대해 실시됨.
2 대상자 분석군의 대상자 수 (patients number in analyses set)
3 베이스라인 수치에 대해 보정된 평균
4 통계적 유의성에 대한 평가 안됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님
* p-값≤0.0062
메트포르민과 설포닐우레아 병용요법에 대한 엠파글리플로진의 추가병용
메트포르민과 설포닐우레아 병용요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨환자를 대상으로 엠파글리플로진 10 mg 또는 25 mg의 추가병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 이중눈가림, 24주 위약-대조 연구가 수행되었다. 엠파글리플로진 10 mg 또는 25 mg을 1일 1회 투여 시 각각 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 개선이 나타났다(표6). 위약 대비 통계적으로 유의한 체중 감소가 확인되었으며, 임상적으로 유의미한 FPG 감소를 보였다.
24주 임상시험에 확인된 HbA1c 및 체중 감소는 연장시험에서 76주까지 지속되었다.
표6 메트포르민과 설포닐우레아 병용요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨환자에서 엠파글리플 로진의 추가병용을 위약과 비교한 24주 시험 결과(LOCF) (전체분석대상군)1
유효성평가변수
메트포르민 + 설포닐우레아
위약
엠파글리플로진
10 mg
엠파글리플로진
25 mg
N
225
225
216
HbA1c (%)
베이스라인(평균)
8.15
8.07
8.10
베이스라인 대비 차이2
-0.17
-0.82
-0.77
위약 대비 차이2
(97.5% CI)
-0.64*
(-0.79, -0.49)
-0.59*
(-0.74, -0.44)
N
216
209
202
베이스라인 HbA1c 7%
이상 환자 대상 HbA1c 7%
미만 도달 비율 (%)3
9.3
26.3
32.2
1 LOCF; Last observation carried forward, 혈당 구제치료 전 자료
2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균
3 통계적 유의성에 대한 평가 안됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님
*p-값 <0.0001
메트포르민과 피오글리타존 병용요법에 대한 엠파글리플로진의 추가병용
메트포르민과 피오글리타존 병용요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨환자를 대상으로 엠파글리플로진 10 mg 또는 25 mg의 추가병용의 유효성과 안전성은 이중눈가림, 24주 위약대조 연구를 통해 평가되었다. 엠파글리플로진 10 mg 또는 25 mg 을 1일 1회 투여하였을 때 각각 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 개선이 나타났다(표7). 위약 대비 통계적으로 유의한 체중 감소 및 FPG 감소가 확인되었다.
표7 메트포르민과 피오글리타존 병용요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨환자에서 엠파글리플로진의 추가병용을 위약과 비교한 24주 시험결과(LOCF)(전체 분석 대상군)1
유효성평가변수
메트포르민 + 피오글리타존(≧30mg)
위약
엠파글리플로진
10 mg
엠파글리플로진
25 mg
N
124
125
127
HbA1c (%)
베이스라인(평균)
8.15
8.07
8.10
베이스라인 대비 차이2
-0.11
-0.55
-0.71
위약 대비 차이2 (97.5% CI)
-0.45*
(-0.69, -0.21)
-0.60*
(-0.83, -0.36)
N
118
116
123
베이스라인 HbA1c 7% 이상
환자 대상 HbA1c 7% 미만
도달 비율 (%)3
8.5
22.4
29.3
1 LOCF; Last observation carried forward, 혈당 구제치료 전 자료
2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균
3 통계적 유의성에 대한 평가 안됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님
*p-값 <0.0001
메트포르민과 리나글립틴 병용요법에 대한 엠파글리플로진의 추가병용
메트포르민과 리나글립틴 5 mg으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨환자를 대상으로 엠파글리플로진 10 mg 또는 25 mg의 추가병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 이중눈가림, 24주 위약대조 연구가 수행되었다. 엠파글리플로진 10 mg 또는 25 mg은 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 감소를 보였으며, HbA1c 베이스라인이 7% 이상인 환자에 대해 목표인 HbA1c 7% 미만을 달성한 비율이 위약에 비해 더 높았다(표8). FPG 및 체중에 대해서도 통계적으로 유의한 감소가 나타났다.
베이스라인 HbA1c 8.5% 이상인 환자에 대한 사전에 정의된 하위그룹 분석에서 엠파글리플로진 10 mg 또는 25 mg 투여 시 위약 대비 베이스라인으로 보정된 HbA1c 감소는 –1.3%였다(위약 대비 p<0.0001).
표8 메트포르민과 리나글립틴 병용으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에서 엠파글리플로진의 추가병용을 위약과 비교한 24주 시험결과(OC)(전체분석대상군)
유효성 평가변수
메트포르민 + 리나글립틴 5 mg
위약5
엠파글리플로진
10 mg6
엠파글리플로진
25 mg6
N2
106
109
110
HbA1c (%)1
베이스라인(평균)
7.96
7.97
7.97
베이스라인 대비 차이3
0.14
-0.65
-0.56
위약 대비 차이3
(97.5% CI)
-0.79*
(-1.02, -0.55)
-0.70*
(-0.93, -0.46)
N
100
100
107
베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만 도달 비율
(%)4
17.0
37.0
32.7
1 FAS(OC)에 대한 MMRM 모형에는 베이스라인 HbA1c, 베이스라인 eGFR(MDRD), 지리학적 지역, 방문, 치료 및 치료 상호작용별 방문이 포함됨.
2 분석 대상자수(Number of analysed patients)
3 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균
4 통계적 유의성에 대한 평가 안됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님
5 위약군에 무작위배정된 환자들은 메트포르민 배경요법 함께 위약/리나글립틴 5 mg을 투여받았음
6 엠파글리플로진 10 mg 또는 25 mg 시험군에 무작위배정된 환자들은 메트포르민 배경요법과 함께 고정용량복합제로서 엠파글리플로진 10 mg/리나글립틴 5mg 또는 엠파글리플로진 25 mg/리나글립틴 5 mg을 투여받았음
* p-값 <0.0001
인슐린 요법(메트포르민과 병용 또는 메트포르민 및 설포닐우레아와 병용)에 대한 엠파글리플로진의 추가 병용
메트포르민과 다회 인슐린 투여(Multiple daily insulin, MDI) 요법에 대한 엠파글리플로진 10 mg 또는 25 mg의 추가병용의 유효성과 안전성은 이중눈가림, 52주 위약대조 연구에서 평가되었다. 초기 18주 및 마지막 12주 동안 인슐린 용량은 안정적으로 유지되었으나 19주차에서 40주차 사이에 식전 혈당
수치 100 mg/dl(5.5 mmol/L) 미만 및 식후 혈당 수치 140 mg/dl(7.8 mmol/L) 미만 수준을 달성하기 위해 인슐린 용량이 조정되었다.
하위분석 결과로서 메트포르민과 MDI 인슐린 배경요법에 대한 18주간 엠파글리플로진 10 mg 또는 25 mg의 1일 1회 추가 병용 투여는 위약 대비 HbA1c의 통계적으로 유의한 개선을 나타냈다(표9).
표9 메트포르민과 MDI 인슐린요법에 대한 엠파글리플로진의 추가병용을 위약과 비교한 18주 시험결과 (LOCF)(전체분석대상군)1
유효성 평가변수
MDI 인슐린 + 메트포르민
위약
엠파글리플로진
10 mg
엠파글리플로진
25 mg
N
135
128
137
HbA1c(%)
베이스라인(평균)
8.29
8.42
8.29
베이스라인 대비 차이2
-0.58
-0.99
-1.03
위약 대비 차이2
(97.5% CI)
-0.41*
(-0.61, -0.21)
-0.45*
(-0.65, -0.25)
1 LOCF; Last observation carried forward, 혈당 구제치료 전 자료
2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균
* p-값 <0.0001
메트포르민(+/-설포닐우레아)과 기저인슐린 요법에 대한 엠파글리플로진 10 mg 또는 25 mg의 추가병용의 유효성과 안전성은 78주 지속기간의 이중눈가림, 위약대조, 시험에서 평가되었다. 초기 18주 동안 인슐린 용량은 안정적으로 유지되었으나, 이후 60주 동안 100 mg/dL 미만의 FPG를 유지하기 위해 조절되었다.
하위분석결과로서 메트포르민(+/- 설포닐우레아)과 기저인슐린 배경요법에 대한 18주간 엠파글리플로진 10 mg 또는 25 mg의 1일 1회 추가 병용 투여는 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 개선을 나타냈다(표10).
표10 메트포르민(+/- 설포닐우레아)과 기저인슐린 배경요법에 대한 엠파글리플로진의 추가 병용을 위약과 비교한 18주 시험결과(LOCF)(전체분석대상군-완료자)1
유효성 평가변수
기저 인슐린 + 메트포르민(+/-설포닐우레아)
위약
엠파글리플로진 10 mg
엠파글리플로진 25 mg
N
96
107
99
HbA1c(%)
베이스라인(평균)
8.02
8.21
8.35
베이스라인 대비
차이2
-0.09
-0.62
-0.72
위약 대비 차이2
(97.5% CI)
-0.54*
(-0.77, -0.30)
-0.63*
(-0.88, -0.39)
1 LOCF; Last observation carried forward, 혈당 구제치료 전 자료
2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균
* p-값 < 0.0001
심혈관계 영향 (Cardiovascular outcome)
이중눈가림, 위약 대조 시험인 EMPA-REG OUTCOME 임상시험에서 확인된 죽상동맥경화성 심혈관계 질환이 있는 제 2형 당뇨 환자에서 표준 치료에 추가 투여한 엠파글리플로진(10 mg 및 25 mg 용량을 통합)과 위약을 비교하였다. 총 7,020명의 환자(엠파글리플로진 10 mg: 2,345명, 엠파글리플로진 25 mg: 2,342명, 위약: 2,333명)가 투여 받았고 3.1년(중앙값) 동안 추적되었다. 평균 연령은 63세, 평균 HbA1c는 8.1%이었고, 71.5%가 남성이었다. 베이스라인에서 메트포르민 투여 환자는 전체 환자의 74%, 인슐린 투여 환자는 48%, 설포닐우레아 투여 환자는 43%이었다. 사구체 여과율(eGFR)이 60-90 ml/min/1.73 m2인 환자는 52.2%, 45-60 ml/min/1.73 m2 환자는 17.8%, 30-45 ml/min/1.73 m2 환자는 7.7%이었다.
베이스라인에서 관상동맥질환(76%), 뇌졸중(23%), 말초동맥질환(21%)이 확인되었고, 전체 환자의 18%에서 두 개 이상의 죽상동맥경화성 심혈관계 질환이 확인되었다.
베이스라인에서 시험대상자의 약 81%가 레닌-안지오텐신계 저해제, 65%가 베타-차단제, 43%가 이뇨제, 77%가 스타틴, 86%가 항혈소판제제(대부분 아스피린)을 복용하고 있었다.
12주 시점에서 베이스라인 대비 HbA1c의 보정된 평균(표준오차) 개선율(adjusted mean (SE) improvement)은 위약 0.11%(0.02), 엠파글리플로진 10 mg 0.65%(0.02), 엠파글리플로진 25 mg 0.71%(0.02)으로 관찰되었다. 초기 12주 이후 혈당 조절은 투여군에 관계없이 최적화되었고 그 결과, 94주 시점에서 HbA1c의 보정된 평균(표준오차) 개선율은 위약 0.08%(0.02), 엠파글리플로진 10 mg 0.50%(0.02), 엠파글리플로진 25 mg 0.55%(0.02)로 그 효과는 약화되었다.
EMPA-REG OUTCOME 임상시험의 일차 복합 평가 변수는 주요 심혈관계 관련 사건(MACE)의 첫 발생까지의 시간이었다. MACE는 심혈관계 질환 사망, 비치비명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중으로 정의되었다. 통계 분석은 엠파글리플로진 10mg과 25mg을 통합하는 것으로 사전에 계획되었다. 사전에 설정된 MACE의 위험비에 대한 비열등성 한계(1.3)에 대해서 비열등성을 검증하고, 비열등성이 입증되면 우월성을 검증하는 데 콕스 비례 위험 모델이 사용되었다. 엠파글리플로진은 위약과 비교했을 때 일차 복합 평가변수를 감소시키는 데에 우월하였다(그림 1). 치료 효과는 심혈관계 질환 사망의 유의한 감소에서 기인한 것으로(그림 2), 비치명적 심근경색 및 비치명적 뇌졸중에는 유의한 변화가 없었다.
그림 1. MACE의 추정된 누적 발생률
그림 2. 심혈관계 질환 사망의 추정된 누적 발생률
표 11 일차 복합 평가 변수, 각 구성요소에 대한 치료 효과
위약
엠파글리플로진b
위험비 vs 위약
(95% CI)
시험대상자 수a
2333
4687
MACE(심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중) 사건 N (%)
282 (12.1)
490 (10.5)
0.86 (0.74, 0.99)*
심혈관계 질환 사망 N (%)
137 (5.9)
172 (3.7)
0.62 (0.49, 0.77)
비치명적 심근경색 N (%)
121 (5.2)
213 (4.5)
0.87 (0.70, 1.09)
비치명적 뇌졸중 N (%)
60 (2.6)
150 (3.2)
1.24 (0.92, 1.67)
모든 원인 사망 N (%)
194 (8.3)
269 (5.7)
0.68 (0.57, 0.82)
비-심혈관계 사망 N (%)
57 (2.4)
97 (2.1)
0.84 (0.60, 1.16)
a 치료군(Treated set, TS), 즉 시험약을 1회 이상 투여 받은 환자
b 엠파글리플로진 10 mg과 25mg 통합
* MACE의 위험비에 대한 비열등성 한계는 1.3으로 설정되었고, 비열등성 입증 후 우월성을 검증하는데 콕스 비례 위험 모델이 사용되었다. 본 시험 결과가 중간 분석에 포함되었기 때문에, 유의성(significance)을 위한 p값(0.0498 미만)에 해당되는 95.02% 양측 신뢰구간이 적용되었다.
심부전으로 인한 입원 (Heart failure requiring hospitalization)
심부전으로 인한 입원에 관한 평가변수는 탐색적 목적으로 평가되었다.
EMPA-REG OUTCOME 시험에서 엠파글리플로진은 위약과 비교하였을 때 심부전으로 인한 입원의 위험을 감소시켰다 (엠파글리플로진 2.7 %; 위약 4.1 %; 위험비(HR) 0.65, 95 % CI 0.50, 0.85).
신장병증 (Nephropathy)
신장병증에 관한 평가변수들은 탐색적 목적으로 평가되었다.
EMPA-REG OUTCOME 시험에서, 복합평가변수인 신규 또는 악화된 신장병증 (현성알부민뇨 발생, 혈청 크레아티닌의 2배 증가, 신장 치환 요법 (혈액투석) 시작 및 신장병으로 인한 사망으로 정의됨)의 첫 발생까지의 시간에 대한 위험비(HR)는 0.61(95% CI 0.53, 0.70)이었다. (엠파글리플로진 12.7%, 위약 18.8%).
또한 현성알부민뇨가 있는 환자에서 지속적인 정상알부민뇨 또는 미세알부민뇨로의 전환은 위약대비 엠파글리플로진에서 더 높게 나타났다. (엠파글리플로진 49.7%, 위약 28.8%, 위험비(HR) 1.82, 95 % CI 1.40, 2.37).