가장 흔하게 보고된 3등급 이상의 약물이상반응(환자 중 적어도 2%)에는 고혈압 사례 (12.5%), 실신 (3.6%), 호흡곤란 (2.7%), 피로(2.4%) 및 혈소판감소증 (2.4%)이 포함되었다.
가장 흔하게 보고된 중대한 약물이상반응(환자 중 적어도 1%)은 요로감염(1.8%), 호흡곤란(1.5%) 및 등허리 통증(1.2%)이었다.
무력증, 피로, 오심, 설사, 고혈압, 호흡곤란, 어지러움 및 두통은 치료 중 첫 3개월 동안 더욱 자주 발생하였다.
호흡곤란Ⅷ
VIII 호흡곤란은 ACE-536-MDS-002에 대한 운동성 호흡곤란이 포함되어 있다.
항-루스파터셉트 항체가 있는 환자에서 보고된 중증 전신 과민성은 없었다.
루스파터셉트군에서 RS 하위군을 비교했을 때, RS- 하위군에서 무력증, 오심, 구토, 호흡곤란, 기침, 혈전색전증 사례, 알라닌 아미노전달효소 증가, 아스파르테이트 아미노전달효소 증가, 그리고 혈소판감소증이 더 자주 발생했다.
SF3B1 변이가 없는 루스파터셉트 하위군에서 3 % 이상 더 높은 빈도를 보이는 것으로 알려진 루스파터셉트 이상사례에는 구토, 호흡곤란, 및 고혈압이 포함되었다.
흔한 부작용
이 약을 투여받은 환자에서 가장 자주 보고된 약물이상반응(환자 중 적어도 15%)은 피로, 설사, 오심, 무력증, 어지러움, 말초 부종 및 등허리 통증이었다.
루스파터셉트 치료군에서 가장 흔한 치료 중단 원인은 기저 골수형성이상증후군의 진행이었다.
이 약을 투여받은 환자에서 가장 자주 보고된 약물이상반응(환자 중 적어도 15%)은 두통, 골 통증 및 관절통이었다.
가장 흔하게 보고된 3등급 이상의 약물이상반응은 고요산혈증이었다.
골 통증, 무력증, 피로, 어지러움 및 두통은 치료 중 첫 3개월 동안 더욱 자주 발생하였다.
이 약을 투여 받은 환자에서 가장 자주 보고된 약물이상반응(환자 중 적어도 15 %)은 골 통증, 두통, 관절통, 등허리 통증, 고혈압전단계(prehypertension) 및 고혈압이었다.
가장 흔하게 보고된 3 등급 이상이고 보고된 가장 중대한 이상반응(환자 중 적어도 2 %)은 외상성 골절이었다.
골 통증, 등허리 통증, 상기도 감염, 관절통, 두통 및 고혈압전단계는 치료 중 첫 3 개월 동안 더욱 자주 발생하였다.
빈도는 다음과 같이 정의되어 있다: 매우 흔하게(1/10 이상), 흔하게(1/100 이상 1/10 미만), 흔하지 않게(1/1,000 이상 1/100 미만), 드물게(1/10,000 이상 1/1,000 미만), 매우 드물게(1/10,000 미만) 및 알 수 없음(입수된 자료로부터 빈도가 추정될 수 없다).
흔하게
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매우 흔하게
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흔하게
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흔하게
매우 흔하게
흔하게
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흔하게
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골 통증은 4~6개월째(3.7%)와 비교하여 첫 3개월(16.6%)동안 가장 흔하였다.
기타 부작용
안전성 프로파일 요약
골수형성이상증후군
이상사례로 인한 치료 중단은 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 중 10.1%에서 발생하였다.
투여 전 12.0 g/dL 이상의 혈색소(Hb) 수치로 인한 투여 지연이 루스파터셉트 치료 환자의 24.3 %에서 발생했다.
수혈 의존성 베타지중해빈혈
보고된 가장 중대한 이상반응에는 혈전색전증 사례인 심부정맥혈전증, 허혈성 뇌졸중, 문맥혈전증, 그리고 폐색전증이 포함되었다(‘2.
다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참고).
이상반응으로 인한 치료 중단은 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 중 2.6%에서 발생하였다.
루스파터셉트 치료군에서 치료 중단의 원인이 된 이상반응은 관절통, 등허리 통증, 골 통증 및 두통이었다.
수혈 비의존성 베타지중해빈혈
골수외 조혈(EMH) 종괴로 인한 척수 압박이 환자의 1 %에서 발생했다.
약물이상반응 대부분은 중대하지 않았고 중단을 필요로 하지 않았다.
이상반응으로 인한 치료 중단은 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 중 3.1 %에서 발생하였다.
치료 중단의 원인이 된 이상반응은 척수 압박, 골수외 조혈 및 관절통이었다.
이상반응 일람표
골수형성이상증후군 및 베타지중해빈혈 환자를 대상으로 한 핵심 임상시험 및 장기 추적 연구에서 관찰 및 보고되었던 각각의 이상반응에 대한 가장 높은 빈도가 아래 표 1에 나타나 있다.
이러한 이상반응은 신체 기관계 대분류 및 대표 용어별로 아래에 기재되어 있다.
표 1.
4개의 핵심임상시험에서 골수형성이상증후군 및/또는 베타지중해빈혈에 대해 이 약으로 치료를 받은 환자의 약물이상반응(ADR)
기관계 대분류
대표 용어
골수형성이상증후군에 대한 빈도(모든 등급)
베타지중해빈혈에 대한 빈도(모든 등급)
감염 및 기생충 감염
기관지염
요로감염
기도감염
상기도감염
인플루엔자
혈액 및 림프계 장애
골수외 조혈Ⅵ
알 수 없음Ⅶ
혈소판감소증
각종 면역계 장애
과민성ⅠⅥ
대사 및 영양 장애
고요산혈증
탈수
식욕 감소
전해질 불균형IX
정신과적 장애
불면증
불안
자극 과민성
혼돈 상태
각종 신경계 장애
어지러움
두통
편두통
실신 / 전실신
척수 압박Ⅵ
귀 및 미로 장애
현훈 / 체위성 현훈
심장 장애
심방세동
심부전
각종 혈관 장애
고혈압 전단계
고혈압Ⅱ, Ⅵ
빈맥
혈전색전증 사례Ⅳ, Ⅵ
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침
비출혈
각종 위장관 장애
복통
복부 불편감
설사
오심
피부 및 피하 조직 장애
다한증
근골격 및 결합 조직 장애
등허리 통증
관절통Ⅵ
골 통증Ⅵ
근육통
근육 약화
신장 및 요로 장애
단백뇨
알부민뇨
신장 손상X
전신 장애 및 투여 부위 병태
비-심인성 가슴 통증
인플루엔자-유사 질환
피로
무력증
주사 부위 반응Ⅲ,Ⅵ
말초 부종
임상검사
알라닌 아미노전달효소 증가
아스파르테이트 아미노전달효소 증가
혈중 빌리루빈 증가
감마-글루타밀전달효소 증가
손상, 중독 및 시술 합병증
외상성 골절Ⅵ
4 건의 핵심 임상시험은 ACE-536-MDS-001(ESA-불응성 또는 불내성 골수형성이상증후군), ACE-536-MDS-002 (골수형성이상증후군), ACE-536-B-THAL-001 (수혈 의존성 베타지중해빈혈) 및 ACE-536-B-THAL-002 (수혈 비의존성 베타지중해빈혈)이다.
Ⅰ 과민성에는 눈꺼풀 부종, 약물 과민성, 얼굴 종창, 안와주위 부종, 안면 부종, 혈관부종, 입술 종창, 약물 발진이 포함되어 있다.
Ⅱ 고혈압에는 본태성 고혈압, 고혈압 및 고혈압위기가 포함되어 있다.
Ⅲ 주사 부위 반응에는 주사 부위 홍반, 주사 부위 가려움증, 주사 부위 종창 및 주사 부위 발진이 포함되어 있다.
Ⅳ 혈전색전증 사례에는 심부정맥혈전증, 문맥혈전증, 허혈성 뇌졸중 및 폐색전증이 포함되어 있다.
Ⅴ 빈도는 모든 등급의 실험실 수치에 기반한다.
Ⅵ 3.
특정 이상반응에 대한 설명 항을 참고한다.
Ⅶ 시판 이후에서만 보고됨.
IX 전해질 불균형은 뼈, 칼슘, 마그네슘 및 인 대사 장애와 전해질 및 체액 균형 상태가 포함되어 있다.
X 약물이상반응은 유사한/분류된 용어를 포함한다.
a 수혈 의존성 베타지중해빈혈 시험 ACE-536-B-THAL-001에서 관찰된 약물이상반응.
b 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 시험 ACE-536-B-THAL-002에서 관찰된 약물이상반응.
특정 이상반응에 대한 설명
골 통증
골 통증은 루스파터셉트로 치료를 받은 골수형성이상증후군 환자 중 2.4 %에서 보고되었고 모든 사례는 1-2 등급이었다.
골 통증은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 19.7%(위약은 8.3%) 에서 보고되었으며, 대부분의 사례(44례 중 41례)는 1~2등급이었으며 3례는 3등급이었다.
44례 중 1례는 중대했으며 1례는 치료 중단의 원인이 되었다.
골 통증은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 중 36.5 %(위약은 6.1 %)에서 보고되었으며, 대부분의 사례(35 례 중 32 례)는 1-2 등급이었으며 3 례는 3 등급이었다.
골 통증으로 인해 중단한 환자는 없었다.
관절통
관절통은 루스파터셉트로 치료를 받은 골수형성이상증후군 환자 중 7.2 %에서 보고되었으며, 0.6 %가 3 등급 이상이었다.
관절통은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 19.3%(위약은 11.9%) 에서 보고되었으며, 2명의 환자(0.9%)에서 치료 중단의 원인이 되었다.
관절통은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 중 29.2 %(위약은 14.3 %)에서 보고되었으며, 대부분의 사례(28 례 중 26 례)는 1-2 등급이었고 2 례는 3 등급이었다.
1 명의 환자(1.0 %)에서 관절통은 치료 중단의 원인이 되었다.
고혈압
루스파터셉트로 치료를 받은 골수형성이상증후군 및 베타지중해빈혈 환자의 경우 위약을 투여받은 환자에서는 관찰되지 않은 베이스라인 대비 수축기 및 확장기 혈압이평균 5mmHg 까지 증가하였다.
고혈압 사례는 루스파터셉트로 치료를 받은 골수형성이상증후군 환자 중 12.5%(위약은 9.2%) 에서 보고되었다.
3등급의 고혈압 사례는 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 335명 중 25명(7.5%)에서 보고되었다(위약은 3.9%).
고혈압은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 중 19.8%에서 보고되었다(위약은 2.0 %).
루스파터셉트로 치료를 받은 환자에서 대부분의 사례(19 례 중 16 례)는 1-2 등급이었고 3 례는 3 등급(3.1 %)이었다(위약은 0.0 %).
루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자에서 첫 8-12 개월 동안 시간이 지날수록 고혈압 발생률이 증가한 것으로 관찰되었다(‘2.
다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참고).
고혈압은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 8.1%에서 보고되었다(위약은 2.8%).
3등급 사례는 루스파터셉트로 치료를 받은 환자 4명(1.8%)을 대상으로 보고되었다(위약은 0.0%).
과민성
과민성 유형의 반응에는 눈꺼풀 부종, 약물 과민성, 얼굴 종창, 안와주위 부종, 안면 부종, 혈관부종, 입술 종창, 약물 발진이 포함되었다.
과민성 유형의 반응은 루스파터셉트로 치료를 받은 골수형성이상증후군 환자 중 4.6%에서 보고되었으며(위약은 2.6%), 모든 사례는 1-2 등급이었다.
안면 부종은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 중 3.1 %(위약은 0.0 %)에서 발생했다.
과민성 유형의 반응은 루스파터셉트로 치료를 받은 수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 4.5%에서 보고되었으며(위약은 1.8%), 모든 사례는 1-2등급이었다.
환자 중 1명(0.4%)에서 치료 중단의 원인이 되었다.
주사 부위 반응
주사 부위 반응에는 주사 부위 홍반, 주사 부위 가려움증, 주사 부위 종창 및 주사 부위 발진이 포함되었다.
골수형성이상증후군 환자 중 3.6%에서 보고되었다.
수혈 의존성 베타지중해빈혈 환자 중 2.2%에서 보고되었으며(위약은 1.8%), 모든 사례는 1등급이었으며 중단의 원인이 된 것은 없었다.
수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 중 5.2%에서 보고되었으며(위약은 0.0%), 모든 사례는 1등급이었으며 중단의 원인이 된 것은 없었다.
혈전색전증 사례
혈전색전증 사례에는 심부정맥혈전증, 문맥혈전증, 허혈성 뇌졸중 및 폐색전증이 포함되었다.
혈전색전증 사례는 골수형성이상증후군 환자 중 3.9 %(위약은 3.9 %)에서 보고되었다.
보고된 혈전색전증 사례에는 환자의 1.2 %를 대상으로 한 대뇌허혈과 뇌혈관 사고가 포함되었다.
모든 혈전색전증 사례는 유의한 위험 인자(심방세동, 뇌졸중 또는 심부전, 및 말초 혈관 질환)가 있는 환자에서 발생했고 혈색소(Hb) 농도 상승, 혈소판 수준 또는 고혈압과 상관관계가 없었다.
외상성 골절은 루스파터셉트를 투여 받은 수혈 비의존성 베타지중해빈혈 환자 8 명(8.3 %)에서 발생하였으며(위약은 2.0 %), 루스파터셉트로 치료 받은 환자 4 명(4.2 %) 및 위약을 투여 받은 환자 1 명(2.0 %)에 대해 3 등급 이상의 사례가 보고되었다.
면역원성
골수형성이상증후군을 대상으로 한 임상시험에서 루스파터셉트로 치료를 받았고 항-루스파터셉트 항체 여부를 평가할 수 있었던 골수형성이상증후군 환자 395명의 분석을 통해 골수형성이상증후군 환자 36명(9.1%)이 치료 후 발생한 항-루스파터셉트 항체에 양성 반응을 보였던 것으로 나타났으며, 여기에는 루스파터셉트에 대한 중화 항체가 있었던 환자 18명(4.6%)이 포함되었다.
수혈 의존성 및 수혈 비의존성 베타지중해빈혈을 대상으로 한 임상시험에서 루스파터셉트로 치료를 받았고 항-루스파터셉트 항체 여부를 평가할 수 있었던 베타지중해빈혈 환자 380명의 분석을 통해 환자 7명(1.84%)이 치료 후 발생한 항-루스파터셉트 항체에 양성 반응을 보였던 것으로 나타났으며, 여기에는 루스파터셉트에 대한 중화 항체가 있었던 환자 5명(1.3%)이 포함되었다.
루스파터셉트의 혈청 농도는 항-루스파터셉트 항체가 있으면 감소하는 경향이 있었다.
과민성 유형 반응이나 주사 부위 반응과 항-루스파터셉트 항체 존재 간 연관성은 없었다.
수혈 의존성 골수형성이상증후군 풀(pool)에서 치료 후 발생한 항-루스파터셉트 항체가 있는 환자는 항-루스파터셉트 항체가 없는 환자와 비교하여 중대한 치료 후 발생한 이상사례(항-루스파터셉트 항체 양성 환자에서 69.4 %[36 명 중 25 명] 대 항-루스파터셉트 항체 음성 환자에서 45.7 %[359 명 중 164 명]) 또는 3 등급이나 4 등급의 치료 후 발생한 이상사례(항-루스파터셉트 항체 양성 환자에서 77.8 %[36 명 중 28 명] 대 항-루스파터셉트 항체 음성 환자에서 56.8 %[359 명 중 204 명])를 보고할 가능성이 더 높았다.
기타 특수 집단
고리철적혈모구(Ring Sideroblast)가 없는 골수형성이상증후군 환자(RS-)
RS- 환자는 고리철적혈모구가 있는 환자(RS+)에 비해 용량 감량, 약물 중단, 중대한 이상사례 및 5 등급의 치료 후 발생 이상사례를 경험할 가능성이 더 높다.
ACE 536-MDS-002 시험에서, RS- 환자는 두 치료군 모두에서 RS+ 환자에 비해 일부 이상사례의 발생률이 더 높은 것으로 나타났다.
SF3B1 변이가 없는 상태의 골수형성이상증후군 환자
SF3B1 변이가 없는 상태의 환자는 SF3B1 돌연변이 상태의 환자에 비해 3 등급 또는 4 등급의 치료 후 발생한 이상사례, 중대한 이상사례, 5 등급의 치료 후 발생한 이상사례, 투여 일시 중지와 함께 약물 중단, 용량 감량으로 이어진 이상사례를 경험할 가능성이 더 높다.