2.다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증 및 그 병력이 있는 환자
3.다음 환자에는 신중히 투여할 것
1)임부
2)수유부
5.일반적 주의
1)임상시험 및 국외 시판 후 조사에서 이 약을 투여한 환자에서 발작이 보고되었다. 몇몇의 환자는 발작의 기왕력이 없었으나 다른 환자들은 희박하거나 조절이 잘된 발작을 경험한 적이 있었다. 대부분의 경우, 발작은 치료 시작 첫 달 이내에 발생하였다. 발작의 기왕력이 있는 환자 또는 발작의 역치를 낮출 수 있는 요인을 가지고 있는 환자의 경우, 이 약을 처방하기 전에 잠재적 위험성이 잠재적 유의성을 상회하는지 평가해야한다. 만약 이 약을 투여하는 동안 발작을 경험한다면 환자는 즉시 이 약의 투여를 중지하고 담당의사에게 알려야 한다.
2)오심은 이 약과 관련된 가장 흔한 이상반응이며, 일반적으로 경증 - 중등증 이었으며 종종 일시적으로 나타났다. 그러나, 일부 환자에서는 수 개월 동안 지속되었다. 오심의 발생률은 용량의존적이며, 초기의 용량 적정은 오심의 발생률을 줄이는 데 유익하였다. 투여 첫 주의 용량 적정 이후 이 약 1 mg씩 1일 2회로 투여한 환자 중 약 30%에서 오심이 보고되었다. 이 약 0.5 mg씩 1일 2회로 투여한 환자에서 초기 적정 후 오심 발생률은 16%이었다. 12주간 이 약을 투여한 연구에서, 이 약 1 mg씩 1일 2회로 투여한 환자 중 약 3%가 오심으로 인해 투여를 중단하였다. 참을 수 없는 오심을 보이는 환자에서는 용량 감량을 고려해야 한다.
3)우발적 상해
시판 후 조사 결과, 이 약을 복용한 환자에서 교통사고, 근접(near miss) 교통 사고 및 다른 우발적 상해가 보고되었다. 이중 일부는 운전이나 기계작동 중 졸림, 어지러움, 의식소실, 장애를 초래하거나 잠재적인 장애가 우려되는 집중력 저하가 나타났다. 따라서 환자들은 이 약이 환자들에게 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 알기 전까지는 운전이나 기계작동 또는 다른 위험가능한 활동시 주의하여야 한다.
4)금연의 영향
이 약의 투여를 동반하거나 동반하지 않은 금연에 의한 생리적인 변화로 일부 약물의 약물 동태 또는 약력학이 바뀔 수 있으며, 이 경우 용량 조절이 필요할 수 있다. (예, 테오필린, 와파린, 인슐린)
5)약물 남용 및 의존성
(1)이 약을 투여한 임상 시험에서 1,000명 중 1명 미만에서 다행감이 보고되었고, 고용량 (2 mg 이상)에서 오심 및 구토 같은 위장관계 장애가 더 많은 빈도로 보고되었다. 임상 시험에서 치료 효과를 유지하기 위해 용량을 단계적으로 증가시킬 필요가 없었으며, 이것으로 내성이 생기지 않음을 알 수 있다. 이 약의 갑작스런 투여 중단은 환자 중 최대 3%에서 나타난 수면 장애 및 과민성 증가와 관련이 있었다. 이것으로 일부 환자에서, 이 약이 중독과는 관련 없는 경증의 신체적 의존성을 일으킬 수도 있음을 보여준다.
(2)사람의 약물남용 경향에 대한 실험실적 연구에서, 이 약 1 mg 단회 경구 투여시, 흡연자에서 유의하게 긍정적이거나 부정적인 주관적 반응이 나타나지 않았다. 비흡연자에서, 이 약 1 mg은 일부 긍정적인 주관적 효과를 증가시켰으나, 부정적인 효과, 특히 오심의 증가를 동반하였다. 이 약 3 mg 단회 경구 투여시, 흡연자 및 비흡연자에서 일률적으로 불쾌한 주관적 반응을 일으켰다.
(3)치료 종료 시, 이 약의 중단은 최대 3%의 환자에서 과민성, 흡연 충동, 우울증 및/또는 불면증의 증가와 연관되었다.
6)금연과/또는 이 약이 환자들에게 어떤 영향을 미치는지 알기 전까지는, 운전이나 기계조작에 신중하도록 권고되어야 한다.
7)이 약을 복용하는 동안, 생생하거나 이상한 꿈을 경험할 수도 있음을 환자들에게 알려주어야 한다.
8)신경정신과 증상 및 자살경향성
이 약의 복용 여부에 상관없이, 금연은 니코틴 금단증상(우울, 초조)이나 기저정신과 질환의 악화와 관련될 수 있음을 환자들에게 알려주어야 한다. 이 약을 복용하는 동안 금연을 시도한 일부 환자들은 자살관념, 자살시도, 자살행위뿐만 아니라 우울증 및 조증을 포함한 기분변화, 정신병, 환각, 편집증, 망상, 살인관념(homicidal ideation), 적개심, 불안, 공황상태를 경험하였다. 만약 초조, 적개심, 우울한 기분, 전형적이지 않은 행동 및 사고변화 또는 자살관념, 자살행동을 보이는 경우에 환자들은 즉시 이 약의 복용을 중지하고 이러한 증상을 담당의사에게 보고해야 한다. 시판 후 조사 결과, 이 약의 투약을 중단한 경우 이러한 증상은 대부분 없어졌으나 일부 지속된 예도 있으므로 증상이 완전히 사라질 때까지 추적조사가 이루어져야 한다. 또한 환자들은 치료를 시작하기 전에 담당의사에게 정신과 질환의 과거 병력을 알려주어야 한다.
정신과 질환 병력이 없는 환자 코호트(N=3,912)와 정신과 질환 병력이 있는 환자 코호트(N=4,003)를 대상으로 실시된 무작위, 이중눈가림, 활성 및 위약 대조 연구에서 이 약의 신경정신과적 안전성이 평가되었다. 이 약은 정신과 질환 병력이 없는 환자에서 불안, 우울증, 비정상적인 느낌, 적개심, 초조, 공격성, 망상, 환각, 살인관념, 조증, 공황, 과민성(irritability)으로 구성된 복합결과 변수에서 임상적으로 유의한 신경정신과적 이상사례 발생 증가와 연관되지 않았다. 정신과 질환 병력이 있는 환자 코호트에서 정신과 질환 병력이 없는 환자 코호트와 비교시 각 치료군에서 더 많은 이상사례가 보고되었고, 복합결과 변수 이상사례 발생은 위약과 비교시 활성치료군에서 더 높게 나타났다.: 위약 대비 위험차이(RDs)(95%CI)는 이 약에서 2.7% (-0.05, 5.4), 부프로피온에서 2.2% (-0.5, 4.9) 그리고 니코틴 경피흡수제에서 0.4% (-2.2, 3.0)로 나타났다. 중대한 신경정신과적 이상사례는 정신과 질환 병력이 없는 환자 코호트의 경우 이 약 치료군 0.1%, 위약 치료군 0.4%에서 보고되었고, 정신과 질환 병력이 있는 환자 코호트의 경우 이 약 치료군 0.6%에서 보고되었으며, 이 중 0.5%가 정신과 입원과 관련되었다. 위약치료군에서 중대한 신경정신과적 이상사례는 0.6%로 발생하였고, 이 중 0.2%는 정신과 입원을 필요로 하였다.
9)혈관부종 및 과민반응
시판 후 조사 결과, 이 약을 복용한 환자에서 혈관부종을 포함한 과민반응이 보고되었다(4. 이상반응 항 참조). 임상적 증후로는 안면, 입(혀, 입술, 잇몸), 목(목구멍, 후두) 및 팔다리 부종이 나타났다. 이 중에는 호흡곤란으로 인해 응급 의료처치를 필요로 하는 생명이 위태로운 혈관부종도 드물게 보고되었다. 이러한 증상을 경험하는 환자들은 즉시 이 약의 투여를 중지하고 담당의사에게 알려야 한다.
10)중대한 피부반응
시판 후 조사 결과, 이 약을 복용한 환자에서 드물게 스티븐스-존슨 증후군 (Stevens-Johnson Syndrome) 및 다형홍반을 포함한 중증의 피부반응이 보고되었다(4. 이상반응 항 참조). 이러한 피부반응들은 생명을 위협할 수 있으므로 점막병변과 같은 피부반응이나 발진, 또는 다른 증후의 과민반응이 처음 나타났을 때 즉시 이 약의 투여를 중지하고 담당의사에게 알려야 한다.
11)심혈관계 사건
안정형 심혈관계 질환 환자를 대상으로 한 금연 시험과 15건의 임상시험에 대한 메타분석에서 일부 심혈관계 사건이 위약군에 비해 이 약 투여 환자들에서 더 빈번하게 보고되었다. 환자들은 심혈관계 질환의 증상이 새롭게 나타나거나 악화되면 담당의사에게 알리고, 심근경색이나 뇌졸중의 징후 및 증상을 경험할 경우에는 즉시 진료를 받도록 지도 받아야 한다. 이 약의 위험은 심혈관계 질환을 가진 흡연자들이 이 약을 사용함으로써 얻는 이득과 비교하여 신중히 고려되어야 한다(4. 이상반응 항 참조).
7.임부 및 수유부에 대한 투여
1)임부에 대한 투여
(1)사람에서 1 mg씩 1일 2회 투여시 AUC에 기초한 1일 최대 권장 노출정도의 36배 및 50배의 용량을 랫드 및 토끼에게 각각 투여하였을 때 기형을 유발하지 않았다. (‘13. 기타’항 참조)
(2)동물 시험에서 생식독성이 나타났다(‘13. 기타’항 참조). 예방적 조치로써, 이 약은 임부에 투여하지 않는 것이 바람직하다. 임신 코호트 연구에서, 임신 중에 흡연한 모체로부터 태어난 신생아(78,412명), 임신 중 흡연 모체의 자궁 내에서 이 약에 노출된 신생아(335명) 및 비흡연 모체에서 태어난 신생아(806,438명)를 대상으로 출산 전·후 안전성을 비교 평가하였다. 그 결과, 선천성기형(이 약 노출 군 3.6% vs. 비노출 군 4.3%), 사산(0.3% vs. 0.5%), 조산 (7.5% vs. 7.9%), 부당경량아(12.5% vs. 17.1%) 및 조기양막파수(3.6% vs. 5.4%) 등 출산 전·후 유해사건 발생률은 임신 중 흡연 모체에서 태어난 신생아 군에 비해 이 약 노출군에서 낮게 나타났다.
(3)분만
분만에 대한 이 약의 잠재적 영향은 알려진 바 없다.
2)수유부에 대한 투여
이 약물이 모유로 이행되는지 알려져 있지 않지만, 동물 시험에서 이 약이 수유 중 인 새끼에게 이행할 수 있는 것으로 나타났다. 많은 약물이 모유로 이행되며 수유 중인 유아에서 이 약에 의한 중대한 이상반응의 가능성이 있으므로, 수유부에 대한 이 약물의 중요성을 고려하여 수유 중단 또는 약물 중단 여부를 결정하여야 한다.
8.소아에 대한 투여
소아에서 이 약의 유효성은 입증되지 않았으므로, 이 약의 투여는 권장되지 않는다.
만 12-19세 312명을 대상으로 실시한 무작위, 이중맹검, 위약대조 임상시험에서 이 약의 안전성 및 유효성이 평가되었다. 환자들은 바레니클린 또는 위약군에 무작위 배정되어 12주의 투여기간 후 40주의 비치료기간을 거쳤으며 연령에 따른 적절한 상담이 제공되었다.
시험결과에 따르면, 만 12-19세 환자에서 바레니클린 투여는 위약과 비교하여 투여 9-12주 금연 지속률(continuous abstinence rates, CAR)의 향상을 보이지 않았다. 해당 시험에서 이 약의 안전성 프로파일은 성인 연구에서와 유사하였다.
9.고령자에 대한 투여
1)단회 및 반복 투여 약물 동태 연구에서, 7일간 16명의 건강한 고령 남성 및 여성 흡연자 (65 – 75세)에게 이 약 1 mg을 1일 1회 또는 1일 2회 투여시 약물 동태는 성인과 유사하게 나타났다. 고령자와 성인 사이에 안전성 및 유효성은 전반적으로 차이가 없었으며, 다른 임상 경험으로 볼 때, 반응의 차이는 확인되지 않았으나, 일부 고령자에서 감수성이 더 큰 것을 배제할 수는 없다.
2)이 약은 대체로 신장을 통해 배설되는 것으로 알려져 있으므로, 신 기능 장애 환자에서 이 약에 대한 독성 반응의 위험이 더 클 수 있다. 고령자는 신장 기능이 저하될 가능성이 더 높으므로, 용량 선택에 주의를 기울여야 하며 신장 기능을 모니터하는 것이 유용하다.
3)정상 신기능을 가진 고령자(65 - 75세)에서 이 약의 약동학은 젊은 성인과 유사하게 나타나므로 따로 용량 조절이 필요하지 않다. 그러나 중증 신기능 장애가 있는 고령자에서는 용량 조절이 권장된다.
10.과량투여시의 처치
1)시판 전 임상 시험에서 보고된 과량 투여의 사례는 없었다.
2)과량투여의 경우, 필요에 따라 표준 보조 요법을 실시해야 한다.
3)말기 신장 질환 환자에서 이 약은 투석되는 것으로 나타났으나 과량 투여후 투석을 실시한 경험은 없다.
13.기타
1)비임상 안전성 자료
(1)발암성
CD-1 마우스 및 Sprague-Dawley 랫드에 장기간의 발암성 연구를 실시하였다. 이 약을 2년간 20 mg/kg/일(AUC에 기초한 사람의 1일 최대 권장 노출정도의 47배)까지 경구 위관 투여한 마우스에서 발암성의 증거는 없었다. 랫드에 이 약 (1, 5 및 15 mg/kg/일)을 2년간 경구 위관 투여시, 수컷 랫드에서 (용량군당, 성별당 65마리씩), 갈색지방 종양의 발생이 중간 용량(종양 1건, 5 mg/kg/일, AUC에 기초한 사람의 1일 최대 권장 노출정도의 23배) 및 최고 용량(종양 2건, 15 mg/kg/일, AUC에 기초한 사람의 1일 최대 권장 노출정도의 67배)에서 증가하였다. 이 결과가 사람에게 어떤 임상적 관련성을 가지는 지에 대해서는 확립되지 않았다. 암컷 랫드에서 발암성의 증거는 없었다.
(2)돌연변이원성
다음 시험에서, 이 약은 대사 활성화를 동반하거나 동반하지 않는 경우 유전 독성을 보이지 않았다. Ames 박테리아 복귀돌연변이 시험, 포유류 CHO/HGPRT 시험, 랫드의 골수에서 in vivo 세포 유전 이상 시험, 사람의 림프구에서 in vitro 세포유전 이상 시험.
(3)생식능력 장애
수컷 또는 암컷 Sprague-Dawley 랫드에게 호박산바레니클린을 15 mg/kg/일 (1 mg씩 1일 2회 투여한 AUC에 기초한 사람의 1일 최대 권장 노출정도의 각각 67 및 36배)까지 투여하였을 때 생식능력 장애의 증거는 없었다. 그러나, 호박산바레니클린을 15 mg/kg/일 (1 mg씩 1일 2회 투여한 AUC에 기초한 사람의 1일 최대 권장 노출정도의 36배) 경구 투여한 임신 랫드의 태자에서 생식능력의 감소가 나타났다. 3 mg/kg/일 (1 mg씩 1일 2회 투여한 AUC에 기초한 사람에서의 1일 최대 권장 노출정도의 9배) 경구 투여한 암컷 랫드의 태자에서 생식능력의 감소는 명확하지 않았다.
(4)최기형성
랫드 및 토끼에서 호박산바레니클린은 각각 15 mg/kg/일 및 30 mg/kg/일(사람에서 1 mg씩 1일 2회 투여시 AUC에 기초한 1일 최대 권장 노출정도의 36배 및 50배)의 용량으로 경구투여할 때, 기형을 유발하지 않았다.
그러나 같은 시험에서 태자에 이상반응을 보였다. 임신한 토끼에게 호박산바레니클린을 30 mg/kg/일(사람에서 1 mg씩 1일 2회 투여시 AUC에 기초한 사람의 1일 최대 권장 노출정도의 50배)의 용량으로 경구투여 시 태자의 체중이 감소하였으나, 10 mg/kg/일(사람에서 1 mg씩 1일 2회 투여시 AUC에 기초한 사람의 1일 최대 권장 노출 정도의 23배) 투여 후에는 감소하지 않았다. 또한, 임신한 랫드에게 호박산바레니클린을 15 mg/kg/일(사람에서 1 mg씩 1일 2회 투여시 AUC에 기초한 사람의 1일 최대 권장 노출정도의 36배)로 경구 투여시, 수태능 감소와 청신경 놀람 반응의 증가가 나타났다.
2)약물 남용 및 의존성
설치류를 대상으로 한 동물시험에서 이 약은 니코틴에 의해 나타나는 행동학적 반응을 나타내었다. 생리식염수를 니코틴과 구별하도록 훈련받은 랫드에서 이 약은 니코틴에 대해 완전한 일반화를 나타내었다. 자가투여 시험에서 니코틴을 이 약으로 대체하는 정도는 시험 스케쥴의 난이도에 좌우되었다. 쉬운 상황에서 니코틴을 자가투여하도록 훈련된 랫드는 니코틴과 대등한 정도로 이 약 자가투여를 지속했으나 이보다 어려운 상황에 있는 랫드는 니코틴보다 약한 정도로 이 약을 자가투여하였다. 이 약을 전처치할 경우 니코틴 자가투여를 감소시켰다.