기타 부작용

1) 이 약의 제제에 사용된 용매 디메틸아세트아미드(DMA)가 잠재적인 암 화학요법제로서 1962년 연구되었다.
제 1상 연구에서 용량 한계 독성은 간 아미노산전이효소(SGOT) 수준의 상승으로 증명되는 간독성과 환각 등의 신경 증상 등이다.
환각은 DMA 투여 완료 후 1일에 발증하는 형태를 나타냈으며, EEG 변화와 관련이 있었다.
환각이 인정되는 최소용량은 이 약 0.8 mg/kg을 매6시간마다
16용량을 투여하는 전처치 요법에 함유된 양의 1.9배이다.
다른 신경독성은 졸림(somnolence), 졸음증(lethargy) 및 착란(confuse) 등이다.
이 약과 함께 관찰된 DMA 및 다른 동반되는 약물들의 신경 및 간독성에 관련성 여부는 불확실하다.
2) 이상반응 정보는 일차적으로 임상 연구(N=61) 및 문헌 조사를 통해 확인된 고용량 경구 부설판 전처치로 무작위 배정, 조절된 연구로부터 얻어졌다.
3) 혈액학적
① 이 약을 권장 용량 및 일정에 따라 사용했을 때, 100%의 환자에서 심한 골수억제를 일으켰다.
조혈모세포 투여에 따라 예방적인 G-CSF를 연구에 참여한 대부분의 환자에게 투여하였을 때, 중앙값인 13일째에 호중구수가 500/㎣ 이상으로 회복되었다.
이 연구에 참가한 환자당 혈소판 수혈 횟수의 중앙값은 6번, 적혈구 수혈 횟수의 중앙값은 4번이었다.
1명(2%)의 환자에서 프로트롬빈 시간이 연장된 것이 보고되었다.
② 100%의 환자에서 이식후 평균 4일째 절대 호중구수가 0.5×109/L미만으로 감소하였으며, 대부분의 환자에게 G-CSF를 투여하면 동종 이식후 평균 13일째(평균 백혈구 감소 기간 6일째) 회복되었다.
호중구 감소 기간에는 감염에 대한 예방 및 처치를 위해 예방적 또는 경험적인 항균제(세균, 진균, 바이러스)의 사용을 고려하여야 한다.
98%의 환자에서 평균 5~6일째 혈소판 감소증(25,000/㎣ 미만 또는 혈소판 수혈 필요)이 발생하였다.
69%의 환자에서 빈혈(헤모글로빈＜8.0 g/dL)이 발생하였다.
4) 신경계
① 이 약의 권장 용법으로 투여 후에 도달한 혈장 약물 수준과 유사한 수준을 일으킬 수 있는 용량으로 고용량 경구용 부설판을 투여한 환자에서 발작이 보고되었다.
페니토인으로 전처치에도 불구하고 이 약의 자가 이식 임상 시험기간 동안 1건(1/42명)의 발작이 보고되었다.
이 증례는 이 약의 마지막 투여 36시간 후, 전처치 처방의 시클로포스파미드투여 기간 동안 일어났다.
이 약의 처치 이전에 항경련제 전처치가 시작되어야 한다.
간질 발작, 뇌손상의 기왕력이 있거나 다른 잠재적인 간질 발작을 일으킬 수 있는 약물을 투여하고 있는 환자에게 이 약의 권장 용량을 투여할 때는 주의를 기울여야 한다.
1명의 환자를 제외하고는 경증, 중등증이었다.
다른 부작용들은 섬망 1%, 신경과민 1%, 착란 2%, 환각 1%, 초조 1%, 그리고 뇌증 1% 등이었다.
이 약의 주입 동안, 구토는 골수 이식일에서 4일간의 발생이 38% (39/103) 이었으나 모든 환자는 그 용량을 유지하였다.
6) 간 : 고빌리루빈혈증이 37%환자에서 관찰되었고 3%에서 생명을 위협할 정도였으며, 간정맥 폐색성 질환(HVOD)과 연관되었다.
경증/중등증의 황달은 8%환자에서 나타났으며, 이식편대 숙주 질환(GVHD)이나 간정맥 폐색성 질환(HVOD)과 연관된 경우가 4%였다.
경증/중등증 간비대는 5%의 환자에서 보였다.
7) 간정맥 폐색성 질환(Hepatic veno-occlusive disease, HVOD)
① 간정맥 폐색성 질환(HVOD)은 이식전 치료의 합병증의 가능성이 있다.
② 최근의 문헌에 의하면 시간 곡선에 대한 혈장 농도하의 높은 부설판 면적(AUC) 수준(>1,500㎛·min)이 진행성 간정맥 폐색성 질환의 위험성을 높일 수 있다고 제시한다.
선행 방사선 치료, 3회 이상의 암화학요법치료 혹은 선행 조혈모세포 이식을 받은 환자에서, 권장 용량과 일정에 따른 경우에도 간정맥 폐색성 질환의 가능성이 증가될 수 있다.
무작위 배정, 조절 연구로부터의 문헌에 보고된 간정맥 폐색성 질환의 발생률은 7.7% ~ 12%였다.
모든 경우가 경증/중등증이었으며, 한명의 환자에서 중등증의 모세혈관 누출 증후군을 보였다.
10) 감염/발열 : 39%의 환자(40/103)가 한가지 이상의 감염을 경험했으나, 83%(33/40)는 경증이나 중등증이었다.
폐렴으로 인하여 1%의 환자는 치명적이었고, 3%에서 생명을 위협할 정도였다.
11) 심혈관계
① 경증/중등증 빈맥은 50%의 환자에서 나타났으며, 다른 심박동 이상은 모두 경증/중등증 이었다.
1명의 환자는 증증의 대퇴동맥 혈전증을 경험하여, 항응고 치료로 조절되었다.
기타 심혈관계 부작용으로는 경증 심비대, 경증 심전도 이상, 중등증 심막삼출, 중등증 심박출 저하, 중등증 심낭염 등이 있었다.
모든 경우 3% 이하의 발생률이었고, 주로 시클로포스파미드 투여 후에 나타난 것으로 보고되었다.
③ 조혈모세포 이식을 위한 전처치 요법으로 고용량 경구 부설판 및 시클로포스파미드를 투여 받은 소아 지중해성 빈혈 환자 (8/400 또는 2%)에 있어서 심장 압박이 보고되었다.
복통 및 구토가 대부분의 환자에 있어서 압박으로 진행하였다.
이 약의 임상시험에서 투여된 환자 중 심장압박을 경험한 환자는 없었다.
12) 폐
호흡부전은 2명의 환자에서 발생되었는데, 간정맥 폐색성 질환(HVOD), 뇌출혈 및 폐렴과 관련되었다.
경증/중등증의 비염과 기침이 44%와 36% 환자에서 나타났으며 대부분 경증이었다.
비출혈은 경증은 22%에서, 중등증은 1%에서 관찰되었다.
이 외의 폐의 문제들은 경증이나 중등증으로서 호흡음 이상이 34%, 인두염 27%, 딸꾹질 17%, 천식 7%, 무기폐 3%, 늑막 삼출 3%, 그리고 저산소증 1%였다.
② 폐섬유증을 동반한 기관지 폐 이형성증은 만성적 부설판 치료 후 드물게 발생한 합병증이다.
평균 증상 발현은 치료 4년 이후였다(4개월에서 10년).
13) 신장 : 크레아티닌은 17%환자에서 경증/중등증으로 증가하였다.
13%의 환자가 배뇨곤란을, 11%가 핍뇨를, 9%가 혈뇨를 경험하였다.
모든 경우 1%의 혈뇨를 제외하고는 경증이나 중등증이었다.
중등증 신부전은 2%이 환자에서 보고되었다.
14) 피부 : 경증/중등증 발진이 50%에서, 경증 소양증이 29%에서 보고되었다.
탈모는 12%에서 경증, 3%에서 중등증이었다.
경증 수포성 발진은 8%에서 나타났고, 경증/중등증 반구진성 발진은 7%에서 보고되어 있다.
저인산혈증은 21%에서 경증/중등증으로 관찰되었으며, 경증/중등증 저나트륨혈증이 3%에서 발생하였다.
표1.
자가 혹은 동종 조혈모세포 이식환자(n=103)에서 전처치 요법으로 이 약을 투여한 경우 혈액학적 이상사례(20%)의 발생 요약
혈액학적 이상사례
발생율(환자수)
빈혈
3도(Hgb 6.5-7.9g/dL)
4도(Hgb 6.5g 미만/dL)
62(64)
6(6)
백혈구 감소증
3도(1,000-1,900세포/㎣)
4도(1,000세포미만)
0
96(99)
혈소판 감소증
3도(25-49세포/㎣)
4도(25세포미만)
2(2)
91(94)
환자당 혈소판 수혈 회수
자가이식(n=41)
동족이식(n=60)
3
6
환자당 적혈구 수혈 회수
자가이식(n=37)
동족이식(n=53)
3
4
표2.
자가 혹은 동종조혈모세포이식(n=103)후 28일까지 비혈액학적 이상사례 발생(20%이상)요약
비혈액학적 이상사례
발생율
전신적
발열
두통
복통
무기력
오한
통증
알레르기 반응
전신부종
주사부위 염증
흉통
87
69
62
56
47
41
32
27
23
22
심혈관계
빈맥
혈전증
고혈압
혈관확장
50
27
25
23
소화기계
오심
구내염(점막염)
구토
식욕부진
설사
소화불량
변비
직장질환
97
96
91
80
80
40
31
24
대사 및 영양장애
저마그네슘혈증
저칼륨혈증
고혈당
저칼슘혈증
고빌리루빈혈증
부종
간효소(sGPT) 증가
저인산혈증
64
58
57
43
37
37
25
21
신경계
불면
불안
어지러움
우울
80
65
26
20
호흡기계
비염
기침
폐질환
인두염
비출혈
44
36
34
27
23
23
피부
발진
소양증
50
29
독성의 경중에 관계없이 기술한 것임
표3.
혈모세포 이식전 고용량 경구 busulfan 투여 시 비혈액학적 이상사례 발생 결과
(43가지 연구 결과 종합)
비혈액학적 이상사례
%발생율(환자수)
구내염, 점막염
발열
오심/구토
발진
설사
급성 이식편 대 숙주질환(GVHD)
만성 이식편 대 숙주질환(GVHD)
감염
출혈성 방광염
간정맥 폐색성 질환(HVOD)
간질성 폐렴
간질 발작
85(483/571)
83(379/457)
72(52/172)
67(38/57)
58(28/48)
45(187/413)
35(301/848)
31(128/407)
15(149/968)
13(153/1196)
11(45/415)
3(15/482)
국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 723명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상사례의 발현증례율은 인과관계 여부와 상관없이 723명 모두에게서 총 2,778건이 보고되었으며, 보고된 이상사례 중 약과의 인과관계가 있는 것으로 보고된 약물이상반응 발현율은 98.89%(715명/723명, 총 2,503건)로 ‘백혈구감소증' 98.89%(715명/723명), ‘혈소판감소증' 98.48%(712명/723명), ‘빈혈' 39.00%(282명/723명), ‘SGPT 상승' 11.07%(80명/723명), ‘구내염' 10.93%(79명/723명), 'SGOT 상승' 9.96%(72명/723명), ‘오심' 9.13%(66명/723명), ‘림프구감소증' 7.75%(56명/723명), ‘고빌리루빈혈증' 7.47%(54명/723명), ‘구토' 6.78%(49명/723명)의 순으로 조사되었다.
신체기관별로 분류하면 다음과 같다.
• 혈액/림프계: 백혈구감소증, 림프구감소증, 호중구감소증, 과립구감소증, 범혈구감소증, 혈소판감소증, 응고장애, 빈혈
• 위장관계: 구내염, 오심, 구토, 설사, 점막염, 복통, 소화불량, 식욕부진, 위장관 출 혈, 췌장염, 식도염, 장폐색증
• 간 및 담도계: SGPT, SGOT 상승, 고빌리루빈혈증, 간효소 증가, 간정맥 폐색성 질환 (HVOD), 간비대, 간기능이상, 황달, 간염, 간비비대, 감마-GT 이상, 문맥부종
• 피부 및 부속기관: 발진, 피부염, 피부병변
• 요로계: 비단백질소증가, 혈뇨, 크레아티닌 증가, 급성 신부전, 신부전, BUN 증가, 신장염
• 중추 및 말초신경계: 두통, 어지러움, 경련, 안구진탕증
• 심혈관계: 고혈압, 뇌증, 심부전
• 혈관: 뇌출혈
• 정신신경계: 불면, 환각
• 심근, 심내막, 심막: 승모판부전증
• 주사부위: 중심정맥관 감염
• 기타: 이식편 대 숙주반응
약과의 인과관계가 있는 것으로 보고된 약물이상반응 중 예상치 못한 약물이상반응으로는 ‘응고장애', ‘간비비대', ‘피부 병변', ‘알부민 저하', ‘안구진탕증', ‘심부전', ‘승모판부전증'이 각 0.14%(1명/723명)으로 총 0.97%(7명/723명, 7건)가 보고되었다.
외국에서의 시판 후 경험
이 약의 시판 후 경험에서 다음과 같은 이상반응이 보고되었다.
• 혈액 및 림프계 : 발열성호중구감소증
• 위장관계: 치아형성저하증
• 대사 및 영양계: 종양용해증후군
• 혈관계: 미세혈관혈전증 (TMA)
• 호흡기계: 폐 고혈압

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