닌테브로정150밀리그램(닌테다닙에실산염)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분, 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 임부 및 수유부

3) 중등도(Child Pugh B) 및 중증(Child Pugh C)의 간장애 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 설사, 구역, 구토 등의 위장장애 환자(용법ᆞ용량 참조)

2) 출혈의 유전적 소인이 있는 환자나 항응고제를 최고 용량으로 투여 받고 있는 환자

3) 동맥혈전색전증 환자(일반적주의 참조)

4) 정맥혈전색전증 환자

5) 위장천공 환자 및 최근 복부 수술을 한 경험이 있는 환자

6) 수술 전후(이 약 투여 시 상처회복장애를 가져올 수 있다.)

7) 고혈압 환자(이 약 투여 시 혈압이 상승할 수 있다.)

8) QT 간격 지연 환자

9) 이 약은 황색4호(타르트라진)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환 자에는 신중히 투여한다.

4. 일반적 주의

1) 임상시험에서 가장 빈번하게 보고된 위장관계 이상반응은 설사로서 대부분 경증에서 중등도의 증상이었고 투여 개시 후 첫 3개월 이내에 나타났다. 특발성폐섬유증 환자 대상의 INPULSIS 임상시험에서 닌테다닙 및 위약 투여군에서 설사는 각각 62.4%와 18.4%로 보고되었고, 설사로 인하여 환자 10.7%가 닌테다닙의 투여용량을 감량하였고 4.4%가 닌테다닙의 투여를 중단하였다. 진행성 표현형을 나타내는 만성 섬유성 간질성폐질환 환자 대상의 INBUILD 임상시험에서 닌테다닙 및 위약 투여군에서 설사는 각각 66.9% 와 23.9%로 보고되었고, 설사로 인하여 환자 16.0%가 닌테다닙의 투여용량을 감량하였고 5.7%가 닌테다닙의 투여를 중단하였다. 전신경화증 연관 간질성폐질환 환자 대상의 SENSCIS 임상시험에서 닌테다닙 및 위약 투여군에서 설사는 각각 75.7%와 31.6%로 보고되었고, 설사로 인하여 환자 22.2%가 닌테다닙의 투여용량을 감량하였고 6.9%가 닌테다닙의 투여를 중단하였다(이상반응 참조).

2) 빈번하게 보고된 이상반응은 구역 및 구토이며, 대부분 경증에서 중등도의 증상을 나타냈다. INPULSIS 임상시험에서 닌테다닙 투여군의 2.0%가 구역으로 인하여 투여를 중단하였고 구토의 경우 0.8%가 투여를 중단하였다. INBUILD 임상시험에서 구역 및 구토로 인해 닌테다닙의 투여를 중단한 빈도는 각각 0.3%, 0.9%였고, SENSCIS 임상시험에서 구역 및 구토로 인해 닌테다닙의 투여를 중단한 빈도는 각각 2.1%, 1.4%였다.

3) 시판 후 경험에서, 치명적인 결과를 수반하는 중증의 간손상을 포함하여, 중대하지 않거나, 중대한 약물에 의한 간손상 사례가 보고되었다. 대부분의 간손상 사례는 치료 시작 첫 3개월 이내에 발생하였다. 따라서 이 약으로 치료를 시작하기 전과 치료 시작 후 첫 3개월 동안은 일정한 간격으로 간 아미노기전이효소 및 빌리루빈 수치를 검사하여야 하고, 이후에는 주기적으로(환자의 매 방문시 등) 또는 임상적으로 필요시 검사하여야 한다. 간효소(ALT, AST, ALKP, GGT)와 빌리루빈의 증가는 대부분의 경우에 닌테다닙의 감량이나 일시 중단시 가역적이었다. 아미노기전이효소(AST 또는 ALT)가 정상상한기준치(upper limit of normal; ULN) 3배를 초과하여 측정되었을 경우, 이 약의 감량이나 치료를 일시 중단할 것이 권장되며 환자의 예후를 면밀히 지켜보아야 한다. 아미노기전이효소가 기저치로 회복되었을 경우, 감량한 환자는 이 약의 투여를 권장용량(1회 150mg, 1일 2회)으로 재개하거나, 치료를 일시 중단한 환자는 감소된 용량(1회 100mg, 1일 2회)으로 재개하고 이후 권장용량으로 증량할 수 있다. 간수치의 증가가 임상적 징후나 황달과 같은 간손상의 증상을 수반하는 경우에는 이 약의 투여를 영구적으로 중단하여야 한다. 간효소의 증가에 다른 원인이 있는지도 조사하여야 한다.

4) 신장애/신부전의 사례가 닌테다닙의 사용 시 보고되었는데 이 중 몇몇은 치명적이었다. 이 약의 투여 기간 동안 환자는 주의 깊게 모니터링되어야 하며, 신장애/신부전의 위험 요소를 나타내는 경우 용량을 감량하거나 일시적으로 투여를 중단하는 것이 고려되어야 한다(‘용법·용량의 <용량조절>’ 참조).

5) VEGFR 차단에 의하여 출혈의 위험성이 증가될 수 있다. 임상시험에서 출혈을 경험한 환자 빈도는 닌테다닙 투여군(INPULSIS: 10.3%, INBUILD: 11.1%, SENSCIS: 11.1%)이 위약 투여군(INPULSIS: 7.8%, INBUILD: 12.7%, SENSCIS: 8.3%)보다 약간 높거나 유사하였다. 가장 빈번하게 보고된 출혈 사례는 중대하지 않은 비출혈(코피)이었다. 두 투여군 모두 중대한 출혈 반응의 빈도는 낮았다(INPULSIS: 닌테다닙 1.3%, 위약 1.4%, INBUILD: 닌테다닙 0.9%, 위약 1.5%, SENSCIS: 닌테다닙 1.4%, 위약 0.7%).

6) 고혈압 유무와 상관없이 VEGF 경로 억제제를 사용하는 환자에게 동맥류 및 동맥박리가 나타날 수 있다. 고혈압 또는 동맥류 병력이 있는 환자에게 이 약으로 치료를 시작하기 전에, 동맥류 및 동맥박리의 위험을 주의 깊게 고려해야 한다.

7) 최근에 심근경색이나 뇌졸중의 이력이 있는 환자는 임상시험에서 제외되었다. 임상시험에서 동맥성혈전색전증은 닌테다닙 투여군(INPULSIS: 2.5%, INBUILD: 0.9%, SENSCIS: 0.7%)과 위약 투여군(INPULSIS: 0.7%, INBUILD: 0.9%, SENSCIS: 0.7%)에서 빈번하지 않게 보고되었다. INPULSIS 임상시험에서 허혈성 심장 질환과 관련된 이상반응은 닌테다닙 및 위약 투여군에서 균형을 이룬 반면 위약 투여군(0.5%)에 대비하여 닌테다닙 투여군(1.6%)에서 심근경색이 높은 비율로 나타났다. INBUILD와 SENSCIS 임상시험에서 심근경색은 닌테다닙 투여군과 위약 투여군에서 다음의 빈도로 관찰되었다(닌테다닙: INBUILD: 0.9%, SENSCIS: 0%, 위약: INBUILD: 0.9%, SENSCIS: 0.7%). 확진된 관상동맥질환을 포함한 심혈관 질환의 위험성이 높은 환자에게 이 약을 투여할 때 주의가 필요하다. 급성 심근허혈증의 징후나 증상이 나타났을 경우 일시적 치료 중단을 고려하여야 한다.

8) 임상시험에서 닌테다닙을 투여한 환자군에서 정맥성혈전색전증의 위험성 증가가 관찰되지 않았다. 이 약의 작용기전을 고려하였을 때 혈전색전증 발생 위험성이 증가할 수 있다.

9) 임상시험에서 닌테다닙을 투여한 환자군에서 위장관천공의 위험성 증가가 관찰되지 않았다. 이 약의 작용기전을 고려하였을 때 위장관천공 위험성이 증가할 수 있다. 시판 후에 위장관 천공 및 허혈성 대장염 사례들이 보고되었으며, 이 중 몇몇은 치명적이었다. 과거 복부 수술, 과거 소화성 궤양 이력, 게실 질환이 있는 환자 또는 코르티코스테로이드 혹은 NSAIDs를 병용하는 환자에게 투여시 특별한 주의를 기울여야 한다. 이 약은 최소 복부 수술 4주 이상 경과한 이후에 투여를 시작할 수 있다. 위장관천공 또는 허혈성 대장염이 나타날 경우 이 약의 투약을 영구히 중단하여야 한다. 예외적으로, 허혈성 대장염이 완전히 해소된 후에는 환자의 상태와 다른 위험 요인에 대한 면밀한 평가 후 이 약 투약을 재개할 수 있다.

10) 시판 후 조사에서 신증후군 범주 단백뇨에 대한 보고가 있었다. 개별 사례에 대한 조직학적 소견으로는 신장혈전을 동반하거나 동반하지 않는 사구체 미세혈관 병증과 일치했다. 닌테다닙의 투여를 중단한 후에는 증상이 관찰되지 않았다. 신증후군의 징후나 증상을 보이는 환자에게는 이 약의 투여를 중단하는 것을 고려해야 한다.

11) 가역적 후뇌 병증 증후군: 시판 후 가역적 후뇌 병증 증후군 (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)의 일부 사례가 보고되었다. PRES는 (자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)으로 확인되는) 신경학적 장애로 두통, 고혈압, 시각 장애, 발작, 무기력, 혼돈 및 기타 시각 및 신경학적 장애가 나타날 수 있으며, 치명적일 수 있다. PRES가 의심되는 경우, 이 약의 치료를 중단해야 한다. 이전에 PRES를 경험한 환자에게서 이 약의 치료를 재개하는 것은 알려져 있지 않으며, 의사의 권고에 따라야 한다.

12) INPULSIS 임상시험에서 상처회복장애에 대한 보고가 증가되지 않았다. 이 약의 작용기전을 고려하였을 때 이 약은 상처회복에 장애를 가져올 수 있다. 상처회복에 대한 이 약의 영향을 평가하는 별도의 임상시험은 수행되지 않았다. 그러므로 상처회복에 대한 적절한 임상적 판단에 근거해서만 이 약의 투여를 개시하거나 재개(수술 전후 일시적으로 투여를 중단하였을 경우) 하여야 한다.

13) 이 약을 투여하였을 때 혈압이 상승할 수 있으므로, 주기적으로 혈압을 측정하고, 임상적인 소견이 있을 때에도 측정해야 한다.

14) 닌테다닙과 관련한 임상시험에서 닌테다닙이 QT 간격을 지연시키는 증거는 관찰되지 않았다. 일부 다른 티로신 인산화 효소는 QT에 영향을 준다고 알려져 있으므로, 이 약을 투여하는 환자가 QTc 지연을 나타낼 경우 주의하여야 한다.

15) 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향은 연구되지 않았다. 이 약을 투여하고 있는 환자는 운전이나 기계조작 시 주의하도록 하여야 한다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 수태능

2) 피임

3) 임부

4) 수유부

7. 과량투여시의 처치

1) P-glycoprotein(P-gp)

2) Cytochrome 효소

3) 기타 약물과의 병용투여

4) 음식

5) 흡연