캡박시브프리필드시린지(폐렴구균·디프테리아 CRM197단백 접합 백신)

디프테리아 톡소이드 함유 백신의 성분에 중증 알레르기 반응(예, 아나필락시스)의 병력이 있는 자

18~97세 성인 6,577명을 대상으로 한 아메리카, 유럽, 아시아태평양 지역에서 수행된 4건의 임상시험(프로토콜 003, 프로토콜 004, 프로토콜 005, 프로토콜 006)에서 이 백신의 안전성이 평가되었다. 각 임상시험에는 기저 의학적 상태가 안정적인 성인이 등록되었다[12. 전문가를 위한 정보, 2) 임상시험 정보 참조]. 4건의 임상시험에서 4,556명의 성인(18~49세 1,817명, 50~64세 1,252명, 65세 이상 1,487명)이 이 백신을 투여받고 2,021명의 성인이 활성 대조약을 투여받았다. 추가적인 임상시험(프로토콜010)에서 50세 이상 성인이 모집되어 총 739명(50~64세 342명, 65~74세 326명, 75세 이상 71명)이 이 백신을 투여받고 741명이 활성 대조약을 투여받았다.

모든 임상시험에서 전자 백신 접종 보고서 카드를 사용하여 백신 접종 후 30일까지 안전성이 평가되었다. 백신 접종 후 1일부터 5일까지 주사 부위 이상사례, 전신 이상사례, 체온이 계획된 수집체계에서 수집되었다(solicited adverse event). 계획되지 않은 수집체계에서 수집된 이상사례(unsolicited adverse event)는 백신 접종 후 1일부터 30일까지 보고되었다. 중대한 이상사례(SAEs)는 모든 임상시험에서 이 백신 접종 후 6개월까지 보고되었다. 약물이상반응의 발현빈도 정의는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥10%), 흔하게(≥1% 및 <10%), 흔하지 않게(≥0.1% 및 <1%), 드물게(≥0.01% 및 <0.1%), 매우 드물게(<0.01%).

4건의 3상 임상시험(프로토콜 003, 004, 005, 006) 중 18~49세 성인에서 이 백신 접종 후 가장 흔히 보고된(>10%) 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응(solicited adverse reactions)은 다음과 같았다: 주사 부위 통증(73.1%), 피로(36.0%), 두통(27.5%), 근육통(16.4%), 주사 부위 홍반(13.8%), 주사 부위 종창(13.3%). 50세 이상 성인에서 이 백신 접종 후 가장 흔히 보고된(>10%) 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응은 다음과 같았다: 주사 부위 통증(41.2%), 피로(19.7%), 두통(11.0%). 18세 이상 성인에서 이 백신 접종 후 계획된 수집체계에서 수집된 국소 및 전신 약물이상반응의 대부분이 경증(강도 또는 크기 면에서)이고, 지속기간이 짧고(3일 이하), 중증 사례(정상적 일상생활을 방해하거나 크기> 10 cm인 경우)는 성인 시험대상자의 1.0% 이하에서 발생했다.

프로토콜010에서 이 백신 접종 후 가장 흔히 보고된(>10%) 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응은 다음과 같았다: 주사 부위 통증(39.0%), 피로(16.5%), 두통(13.7%). 이 백신 접종 후 계획된 수집체계에서 수집된 국소 및 전신 약물이상반응의 대부분이 경증 혹은 중등증(강도 또는 크기 면에서)이고, 지속기간이 짧고(3일 이하), 중증 사례(정상적 일상생활을 방해하거나 크기> 10 cm인 경우)는 성인 시험대상자의 0.5% 이하에서 발생했다.

<계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응(solicited adverse reactions)>

이전에 폐렴구균 백신 접종 경험이 없는 18세 이상 성인

프로토콜 003에서는 이전에 폐렴구균 백신 접종 경험이 없는 18세 이상 성인이 등록되어 이 백신 또는 프리베나 20의 1회 접종에 무작위배정되었다. 이 백신 또는 프리베나 20 접종 후 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응이 보고된 시험대상자의 비율은 각 연령군(18~49세 및 50세 이상)에서 유사했다. 백신군과 상관없이, 이전에 폐렴구균 백신 접종 경험이 없는 50세 이상 성인에서 18~49세 성인보다 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응이 더 적게 보고되었다(표 1).

18~49세

50세 이상

이 백신

n (%)

프리베나 20

n (%)

이 백신

n (%)

프리베나 20

n (%)

시험대상자 수*

200

100

1177

1175

국소 반응†

홍반

중증 (>10.0 cm)

31 (15.5)

1 (0.5)

13 (13.0)

0 (0.0)

64 (5.4)‡

2 (0.2)

74 (6.3)‡

2 (0.2)

통증

중증¶

143 (71.5)

2 (1.0)

74 (74.0)

0 (0.0)

464 (39.4)

1 (0.1)

607 (51.7)

1 (0.1)

종창

중증 (>10.0 cm)

28 (14.0)

1 (0.5)

14 (14.0)

0 (0.0)

71 (6.0)

3 (0.3)

98 (8.3)

2 (0.2)

전신 반응†

피로

중증¶

81 (40.5)

2 (1.0)

34 (34.0)

2 (2.0)

237 (20.1)

0 (0.0)

230 (19.6)

5 (0.4)

두통

중증¶

59 (29.5)

1 (0.5)

24 (24.0)

0 (0.0)

135 (11.5)

0 (0.0)

152 (12.9)

1 (0.1)

근육통

중증¶

33 (16.5)

3 (1.5)

14 (14.0)

1 (1.0)

70 (5.9)

0 (0.0)

79 (6.7)

1 (0.1)

발열§

≥38.0°C (100.4°F) ~ <38.5°C (101.3°F)

3 (1.5)

0 (0.0)

7 (0.6)

7 (0.6)

≥38.5°C (101.3°F) ~ <39.0°C (102.2°F)

2 (1.0)

0 (0.0)

6 (0.5)

5 (0.4)

≥39.0°C (102.2°F)

2 (1.0)

1 (1.0)

2 (0.2)

3 (0.3)

* 각 시험대상자는 해당 열과 행에서 각각 한 번씩만 계수됨

†주사 부위 홍반, 주사 부위 통증, 주사 부위 종창, 피로, 두통, 근육통은 백신 접종 후 1일부터 5일까지 계획된 수집체계에서 수집됨

‡강도가 누락되거나 알 수 없는 1명의 시험대상자 포함

§ 발열은 백신 접종 후 1일부터 5일까지 계획된 수집체계에서 수집된 체온 ≥38.0°C (100.4°F)으로 정의됨. 백분율은 체온 데이터가 존재하는 시험대상자 수를 바탕으로 계산됨

¶일상적인 활동을 할 수 없음

프로토콜 004에서는 이전에 폐렴구균 백신 접종 경험이 없는 18~49세 성인이 등록되어 이 백신 또는 프로디악스-23의 1회 접종에 무작위배정되었다. 프로토콜 010에서는 이전에 폐렴구균 백신 접종 경험이 없는 50세 이상 성인이 등록되어 이 백신 또는 프로디악스-23의 1회 접종에 무작위배정되었다. 프로토콜004 및 프로토콜010에서 이 백신 또는 프로디악스-23을 접종한 18~49세 및 50세 이상 성인에서 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응이 발생한 비율은 유사했다(표 2).

프로토콜004

프로토콜010

연령

18~49세

50세 이상

이 백신

프로디악스-23

이 백신

프로디악스-23

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

시험대상자 수*

1616

541

739

741

국소 반응†

홍반

중증 (>10.0 cm)

219 (13.6)

19 (1.2)

41 (7.6)

3 (0.6)

35 (4.7)

1 (0.1)

47 (6.3)

1 (0.1)

통증

중증§

1184 (73.3)

30 (1.9)

328 (60.6)

8 (1.5)

288 (39.0)

2 (0.3)

261 (35.2)

0 (0.0)

종창

중증 (>10.0 cm)

213 (13.2)

10 (0.6)

41 (7.6)

2 (0.4)

36 (4.9)

1 (0.1)

32 (4.3)

0 (0.0)

전신 반응†

피로

중증§

573 (35.5)

34 (2.1)

184 (34.0)

5 (0.9)

122 (16.5)

1 (0.1)

116 (15.7)

0 (0.0)

두통

중증§

440 (27.2)

14 (0.9)

116 (21.4)

3 (0.6)

101 (13.7)

1 (0.1)

89 (12.0)

0 (0.0)

근육통

중증§

264 (16.3)

15 (0.9)

47 (8.7)

2 (0.4)

39 (5.3)

1 (0.1)

44 (5.9)

0 (0.0)

발열‡

≥38.0°C (100.4°F) ~ <38.5°C (101.3°F)

31 (1.9)

4 (0.7)

7 (0.9)

7 (0.9)

≥38.5°C (101.3°F) ~ <39.0°C (102.2°F)

11 (0.7)

2 (0.4)

1 (0.1)

1 (0.1)

≥39.0°C (102.2°F)

6 (0.4)

6 (1.1)

0 (0.0)

2 (0.3)

* 각 시험대상자는 해당 열과 행에서 각각 한 번씩만 계수됨

†주사 부위 홍반, 주사 부위 통증, 주사 부위 종창, 피로, 두통, 근육통은 백신 접종 후 1일부터 5일까지 계획된 수집체계에서 수집됨

‡발열은 백신 접종 후 1일부터 5일까지 계획된 수집체계에서 수집된 체온 ≥38.0°C (100.4°F)으로 정의됨. 백분율은 체온 데이터가 존재하는 시험대상자 수를 바탕으로 계산됨

§ 일상적인 활동을 할 수 없음

이전에 폐렴구균 백신 접종 경험이 있는 50세 이상 성인

프로토콜 006에는 등록 시점에서 최소 1년 전에 폐렴구균 백신을 접종받은 50세 이상 성인이 등록되었다. 이전에 프로디악스-23을 접종한 성인(이중 눈가림; 코호트 1)은 이 백신 또는 박스뉴반스의 1회 접종에 무작위배정되었다. 이전에 프리베나 13을 접종한 성인(이중 눈가림; 코호트 2)은 이 백신 또는 프로디악스-23의 1회 접종에 무작위배정되었다. 이전에 다른 폐렴구균 백신(프리베나 13+프로디악스-23, 박스뉴반스+프로디악스-23, 프로디악스-23+프리베나 13 또는 박스뉴반스)을 접종한 성인은 이 백신 1회 접종에 배정되었다(공개라벨, 코호트 3).

코호트 1과 코호트 2에서 이 백신 또는 활성 대조약 접종 후 폐렴구균 백신 접종 경험이 있는 시험대상자로부터 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응이 이전에 접종한 폐렴구균 백신과 상관없이 비슷한 비율로 보고되었다. 모든 코호트에서 이 백신 접종 후 폐렴구균 백신 접종 경험이 있는 시험대상자로부터 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응이 이전에 접종한 폐렴구균 백신과 상관없이 비슷한 비율로 보고되었다(표 3).

코호트 1*

코호트 2†

코호트 3‡

이 백신

n (%)

박스뉴반스

n (%)

이 백신

n (%)

프로디악스-23

n (%)

이 백신

n (%)

집단 내 시험대상자 수§

230

117

174

85

105

국소 반응¶

홍반

중증 (>10.0 cm)

17 (7.4)

2 (0.9)

9 (7.7)

1 (0.9)

13 (7.5)

2 (1.1)

8 (9.4)

0 (0.0)

8 (7.6)

1 (1.0)

통증

중증#

82 (35.7)

1 (0.4)

51 (43.6)

0 (0.0)

72 (41.4)

0 (0.0)

40 (47.1)

0 (0.0)

46 (43.8)

0 (0.0)

종창

중증 (>10.0 cm)

19 (8.3)

0 (0.0)

10 (8.5)

0 (0.0)

8 (4.6)

0 (0.0)

14 (16.5)

0 (0.0)

11 (10.5)

1 (1.0)

전신 반응¶

피로

중증#

33 (14.3)

0 (0.0)

20 (17.1)

0 (0.0)

33 (19.0)

1 (0.6)

11 (12.9)

0 (0.0)

23 (21.9)

0 (0.0)

두통

중증#

16 (7.0)

1 (0.4)

11 (9.4)

0 (0.0)

18 (10.3)

0 (0.0)

10 (11.8)

0 (0.0)

9 (8.6)

0 (0.0)

근육통

중증#

17 (7.4)

0 (0.0)

3 (2.6)

0 (0.0)

17 (9.8)

1 (0.6)

8 (9.4)

0 (0.0)

9 (8.6)

0 (0.0)

발열Þ

≥38.0°C (100.4°F) ~ <38.5°C (101.3°F)

2 (0.9)

0 (0.0)

1 (0.6)

0 (0.0)

0 (0.0)

≥38.5°C (101.3°F) ~ <39.0°C (102.2°F)

2 (0.9)

2 (1.7)

2 (1.1)

1 (1.2)

0 (0.0)

≥39.0°C (102.2°F)

0 (0.0)

1 (0.9)

2 (1.1)

0 (0.0)

0 (0.0)

* 코호트 1은 이전에 프로디악스-23을 접종

†코호트 2는 이전에 프리베나 13을 접종

‡코호트 3은 이전에 프리베나 13+프로디악스-23 (n=45) 또는 박스뉴반스+프로디악스-23 (n=5) 또는 프로디악스-23+프리베나 13 (n=54) 또는 박스뉴반스 (n=1) 또는 프리베나 20 (n=0)을 접종

§각 시험대상자는 해당 열과 행에서 각각 한 번씩만 계수됨

¶주사 부위 홍반, 주사 부위 통증, 주사 부위 종창, 피로, 두통, 근육통은 백신 접종 후 1일부터 5일까지 계획된 수집체계에서 수집됨

# 일상적인 활동을 할 수 없음

Þ발열은 백신 접종 후 1일부터 5일까지 계획된 수집체계에서 수집된 체온 ≥38.0°C (100.4°F)으로 정의됨. 백분율은 체온 데이터가 존재하는 시험대상자 수를 바탕으로 계산됨

<인플루엔자 백신과 병용투여의 안전성>

프로토콜 005에서 이 백신을 불활화 4가 인플루엔자 백신인 Fluzone® Quadrivalent와 병용투여했을 때의 안전성 프로파일이 이 백신의 안전성 프로파일과 전반적으로 유사했다.

<계획되지 않은 수집체계에서 수집된 약물이상반응(Unsolicited adverse reactions)>

4건의 3상 임상시험(프로토콜003, 004, 005, 006)에서 보고된 계획되지 않은 수집체계에서 수집된 약물이상반응은 다음과 같다 : 주사 부위 소양증(0.9%), 오한(0.7%), 구역(0.7%), 설사(0.4%), 어지러움(0.6%), 림프절병증(0.4%) 및 관절통(0.3%). 시험책임자가 시험 백신과 관련 있다고 판정한, 백신접종 후 1개월 이내의 계획되지 않은 수집체계에서 수집된 약물이상반응 측면에서 뚜렷한 패턴이나 백신 군들 간 불균형은 없었다.

프로토콜010에서 각 중재군에서 계획되지 않은 수집체계에서 수집된 약물이상반응을 보고한 시험대상자 비율은 11% 미만이었다. 이 임상시험에서 보고된 계획되지 않은 수집체계에서 수집된 약물이상반응은 다음과 같다: 주사 부위 소양증(1.6%), 구역(0.4%), 관절통(0.3%), 오한(0.3%) 및 설사(0.3%). 전신 약물이상반응이 발생한 시험대상자 비율은 중재군 간에 유사하였다.

<중대한 이상사례(SAE)>

4건의 3상 임상시험(프로토콜003, 004, 005, 006)에서 백신 접종 후 6개월 이내에 중대한 이상사례가 1건 이상 보고된 시험대상자의 비율이 이 백신 접종군(1.4%)과 활성 대조약 접종군(2.0%) 간 유사했다. 중대한 이상사례 측면에서 뚜렷한 패턴이나 백신군들 간 불균형은 없었다. 시험책임자가 이 백신과 관련 있다고 판정한 중대한 약물이상반응은 2건으로, 과민 반응으로서 접종 30분 이내 발생한 기관지연축(0.02%) 및 연조직염(0.02%)이었다.

프로토콜010에서 중대한 이상사례가 발생한 시험대상자의 비율은 낮았고(≤3%), 이 백신 접종군 및 프로디악스-23 중재군 간에 유사하였다. 백신과 관련된 중대한 이상사례는 보고되지 않았다.

이 백신 접종 후 급성 아나필락시스 반응이 발생하는 경우, 알레르기 반응 관리를 위한 적절한 의학적 치료를 즉시 시작해야 한다.

폐렴구균 백신 경험에 근거할 때, 면역억제요법 치료를 받는 환자를 포함하여 면역력이 저하된 환자에서 이 백신에 대한 면역반응이 감소할 수 있다.

임상 자료

임부에서 이 백신에 대하여 적절하고 잘 통제된 임상시험은 없으며, 이 백신의 임상시험들로부터 나온 임상 자료에서 임신 중 백신 관련 위해성 여부는 확립되지 않았다. 여성에서의 폐렴구균성 질환 위해성을 고려하여 임부에 대한 접종을 결정해야 한다.

비임상 자료

발달 및 생식독성 연구에서 암컷 랫드에게 짝짓기 28일 전과 7일 전, 수태기 제6일, 수유기 제7일에 이 백신을 근육주사로 투여했다. 각 투여 시, 체중 kg 당 기준으로 약 100배의 경계에 해당하는 42 mcg/dose 용량(사람 성인 용량의 절반 용량)으로 이 백신을 랫드에게 투여하였다. 배/태자 치사 또는 태자 기형은 없었고 이유 전 발달 상의 이상사례가 관찰되지 않았다. 임신 중 태반 전달 및/또는 수유를 통해 모체 항체를 획득한 결과로, 랫드 출생자에서 이 백신의 21개 혈청형 모두에 대해 항체가 관찰되었다.

이 백신의 유즙 생성에 대한 영향, 유즙 내 분포, 또는 모유수유 영아에 대한 영향을 평가할 만한 인체 데이터는 존재하지 않는다.

18세 미만 소아에서 이 백신에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

6건의 3상 임상시험(프로토콜003, 004, 005, 006, 007, 010)에서 시험대상자의 약 36%가 65세 이상이었다. 이 백신을 접종받은 시험대상자 5,451명 중 1,893명(34.7%)이 65세 이상이고 411명(7.5%)이 75세 이상이었다. 전체적으로, 65세 미만 시험대상자와 비교해 65~74세 및 75세 이상 시험대상자들에서 안전성 프로파일이나 면역반응의 임상적으로 유의한 차이는 없었다.

이중 눈가림 임상시험(프로토콜007)에서, CD4+ T cell/µL ≥50 및 혈장 HIV RNA <50,000 copies/mL인 18세 이상 HIV 감염자 313명이 이전 폐렴구균 백신 접종 이력 유무와 관계없이 이 백신 접종 후 8주 뒤에 위약을 투여하는 군 또는 박스뉴반스 접종 후 8주 뒤에 프로디악스-23을 접종하는 군(박스뉴박스+프로디악스-23)에 1:1로 무작위배정되었다.

폐렴구균성 질환의 위험이 증가된 성인 HIV 감염자에서 이 백신의 안전성이 평가되었다; 155명이 이 백신을 투여받고 157명이 박스뉴반스+프로디악스-23을 투여받았다. 성인 HIV 감염자들에게 접종한 이 백신의 안전성 프로파일이 박스뉴반스 접종 후 프로디악스-23 접종 시의 안전성 프로파일과 전반적으로 유사했다. 이 백신 접종 후 가장 흔히 보고된(>10%) 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응은 다음과 같았다: 주사 부위 통증(48.4%), 피로(21.3%), 두통(16.8%). 중대한 이상사례가 발생한 시험대상자의 비율은 백신군 간 유사했고, 중대한 이상사례 중 시험책임자가 이 백신과 연관이 있다고 판정한 것은 없었다.

이 백신 접종 후 1개월째의 혈청형-특이적 OPA GMT로 평가했을 때 이 백신은 이 백신에 포함된 21개 혈청형 모두에 대해 면역원성이 있었다. 이 백신 접종 후 1개월째와 박스뉴반스+프로디악스-23 접종 후 1개월째의 OPA GMT를 측정했을 때 이 백신의 면역 반응은 공통 혈청형 13개에 대해서는 박스뉴반스+프로디악스-23과 전반적으로 유사했으며 이 백신에 고유한 혈청형 8개에 대해서는 박스뉴반스+프로디악스-23보다 높았다.

과량투여에 관한 자료가 없다.