오크레부스피하주사(오크렐리주맙)

오크렐리주맙의 안전성 프로파일은 오크렐리주맙을 정맥 또는 피하로 투여받은 재발형 다발성 경화증(RMS) 및 일차 진행형 다발성 경화증(PPMS) 환자 데이터를 기반으로 한다.

오크레부스의 안전성은 오크레부스주로 진행된 다발성 경화증 핵심 임상연구에 참여한 총 1311명의 환자들로부터 평가되었으며, 활성대조(RMS) 시험에 참여한 825명의 환자 및 위약대조(PPMS) 시험에 참여한 486명의 환자가 포함되었다. 임상시험에서 오크레부스주의 사용과 관련하여 보고된 약물이상반응을 표 1에 요약하였다. 가장 흔하게 보고된 약물이상반응은 주입 관련 반응과 기도 감염이다.

이 항에 기술된 약물이상반응은 재발형 다발성 경화증(RMS) 성인 환자에서 오크레부스의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 수행된 동일한 설계의 두 활성대조연구 WA21092, WA21093의 데이터에 기반하여 확인되었다. 두 시험에서 환자들은 6개월마다 오크레부스주 600mg (n=825)을 투여받거나(초회 투여는 300mg 씩 2주 간격으로 분할하여 정맥 주입, 후속 투여는 단회 600mg 정맥 주입), 인터페론 베타-1a (IFN) 44mcg (n=826)을 피하주사로 1주에 3회씩 투여받았다. 대조 연구 기간은 96주였다(이 약 4회 투여).

이 항에 기술된 약물이상반응은 일차 진행형 다발성 경화증(PPMS) 성인 환자에서 오크레부스주 유효성과 안전성을 평가하기 위해 수행된 위약대조연구 WA25046의 데이터에 기반하여 확인되었다. 시험에 참여한 환자들은 6개월마다 오크레부스주 600mg (n=486) 또는 위약 (n=239)을 투여 받았다(전체 연구기간 동안 300 mg 씩 2주 간격으로 분할하여 정맥 주입).

약물이상반응의 빈도는 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100에서 <1/10) 로 정의되었다. 이상반응은 빈도 감소 순으로 나열되었다.

기관계 대분류

(MedDRA),

매우 흔하게,

흔하게

기관계 대분류

(MedDRA)

매우 흔하게

흔하게

감염 및 기생충 감염

상기도 감염, 비인두염, 인플루엔자

부비동염, 기관지염, 구강 헤르페스, 위장염, 기도 감염, 바이러스 감염, 대상 포진, 결막염, 연조직염

혈액 및 림프계 장애

 

중성구 감소증

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

 

기침, 카타르

임상 검사

혈액 면역 글로불린 M 감소

혈액 면역 글로불린 G 감소

손상, 중독 및 시술 합병증

주입 관련 반응

 

이 약의 안전성은 이 약으로 진행된 다발성 경화증 임상연구에 참여한 총 312명의 환자들로부터 평가되었으며, 핵심 연구인 OCARINA II와 OCARINA I 환자가 포함되었다. 312명의 환자 중, OCARINA II 환자 181명과 OCARINA I 환자 118명이 이 약 920mg을 최소 1회 이상 투여 받았다.

이 약에서 관찰된 안전성은 피하 주사 투여로 관찰된 매우 흔한 약물이상반응인 주사 반응을 제외하고, 표 1에 요약된 오크레부스주의 알려진 안전성 프로파일과 일치하였다.

관찰된 증상에 기반해 주사 반응(IR)은 전신 주사 반응과 국소 주사 반응으로 분류된다.

OCARINA II(오크렐리주맙 미경험 환자)에서 전신 주사 반응 및 국소 주사 반응과 함께 보고된 가장 흔한 증상은 두통, 오심, 주사 부위 홍반, 주사 부위 통증, 주사 부위 부종, 주사부위 소양증 등이었다. 118명이 첫 투여를 받았다. 이 환자 중 48.3%에서 주사 반응이 발생하였다. 118명의 환자 중, 11.0%와 45.8%의 환자가 각각 전신 주사 반응과 국소 주사 반응을 한 번 이상 경험했다. 주사 반응을 경험한 환자 중 대부분의 환자(82.5%)에서 주사 중이 아닌 주사 종료 후 24시간 이내에 주사 반응이 발생했다. 모든 주사 반응은 중대하지 않았으며 경증(71.9%) 내지 중등증(28.1%)이었다. 주사 반응의 지속기간 중앙값은 전신 주사 반응은 3일, 국소 주사 반응은 4일이었다. 모든 환자가 주사 반응에서 회복되었고, 이 중 26.3%는 대증적 치료가 필요하였다.

OCARINA I에서 125명의 환자가 이 약 1200mg을 1회 이상 투여받았다. 첫 투여를 받은 125명의 환자 중 16.0%의 환자가 한 번 이상의 전신 주사 반응, 64.0%의 환자가 한 번 이상의 국소 주사 반응을 경험했다. 두 번째 투여를 받은 104명의 환자의 전신 주사 반응과 국소 주사 반응 발생률은 각각 7.7%, 37.5%로 감소했다. 첫 번째 투여에서 모든 주사 반응은 중대하지 않았으며, 이 중 1건의 주사 반응을 제외한 모든 주사 반응은 경증 내지 중등증이었다. 두 번째 투여에서 모든 주사 반응은 중대하지 않았고 경증 내지 중등증이었다. 주사 반응을 경험한 환자의 21.2%, 17.9%는 각각 첫 번째 투여, 두 번째 투여 후 대증적 치료가 필요했다.

오크레부스 치료와 관련된 중대한 감염 증가는 발생하지 않았다 (RMS 환자에서 중대한 감염 발생률은 인터페론 베타-1a에 비해 낮았고, PPMS 환자에서 중대한 감염 발생률은 위약과 유사하였다).

오크레부스주로 수행한 활성대조(RMS) 및 위약대조(PPMS) 임상시험에서 기도 감염 및 헤르페스 감염 (두 가지 감염 모두 주로 경증 내지 중등증)은 오크레부스 투여군에서 더 빈번하게 보고되었다.

활성대조(RMS) 임상시험에서 감염은 오크레부스주 투여군의 58.5%, 인터페론 베타-1a 투여군의 52.5%에서 발생했다. 심각한 감염은 오크레부스주 투여군의 1.3%, 인터페론 베타-1a 투여군의 2.9%에서 발생했다. 위약대조(PPMS) 임상시험에서 감염은 오크레부스주 투여군의 72.2%, 위약 투여군의 69.9%에서 발생했다. 심각한 감염은 오크레부스주 투여군의 6.2%, 위약 투여군의 6.7%에서 발생했다. RMS 및 PPMS 임상시험의 모든 환자들은 공개-라벨 단계에서 오크레부스주를 투여하였다. 심각한 감염의 발생률은 RMS 임상시험에서 2년차에서 3년차 사이에 증가가 관찰되었지만, 그 이후에는 관찰되지 않았다. PPMS 임상시험에서는 관찰되지 않았다.

기도 감염 비율은 인터페론 및 위약과 비교하여 이 약으로 치료받은 환자에서 더 높았다. 감염은 주로 경증 내지 중등증이었고, 대부분 상기도 감염 (비인두염 포함)과 기관지염(표 1 참조)이었다.

RMS 임상시험에서 오크레부스주 투여군의 39.9%, 인터페론 베타-1a 투여군의 33.2%가 상기도 감염을 경험하였으며, 오크레부스주 투여군의 7.5%, 인터페론 베타-1a 투여군의 5.2%가 하기도 감염을 경험하였다. PPMS 임상시험에서 오크레부스주 투여군의 48.8%, 위약 투여군의 42.7%가 상기도 감염을 경험하였으며, 오크레부스주 투여군의 9.9%, 인터페론 베타-1a 투여군의 9.2%가 하기도 감염을 경험하였다. 오크레부스주를 투여한 환자들에서 보고된 기도 감염은 주로 경증 내지 중등증이었다(80-90%).

활성대조(RMS) 임상시험에서 헤르페스 감염은 인터페론 베타-1a 투여군에 비해 오크레부스주 투여군에서 더 빈번하게 보고되었으며, 대상 포진 (2.1% vs 1.0%), 단순 포진, (0.7% vs 0.1%) 및 구강 헤르페스 (3.0% vs 2.2%), 생식기 헤르페스 (0.1% vs 0%), 헤르페스 바이러스 감염 (0.1% vs 0%)이 포함되었다. 감염의 중증도는 주로 경증 내지 중등증이었고, 환자들은 표준요법으로 치료 시 회복되었다. 파종 헤르페스에 대한 보고는 없었다. 위약대조(PPMS) 임상시험에서 구강 헤르페스 환자 비율은 오크레부스주 투여군에서 더 높은 것으로 관찰되었다(2.7% vs 0.8%).

오크레부스와 면역억제제(예: 장기 복용 스테로이드제, 비생물학적 및 생물학적 항류마티스 질병조절제 [DMARDS], 미코페놀레이트모페틸, 시클로포스파미드, 아자티오프린)의 병용은 다른 자가면역질환에서 연구되었다.

사용 가능한 데이터는 대부분 류마티스 관절염(RA) 환자를 대상으로 수행한 임상시험에서 수집되었으며, 오크레부스-면역억제제 투여군에서 비정형 폐렴, 사람 폐포자충 폐렴, 수두 폐렴, 결핵, 히스토플라스마증을 포함하며 이에 국한되지 않는 중대한 감염의 불균형이 관찰되었다. 이러한 감염 중 일부는 드물게 치명적이었다. 중대한 감염은 400mg 용량 투여군 또는 면역억제제-위약 투여군 대비 1000mg 용량 투여군에서 더 빈번하게 보고되었다.

이러한 임상시험에서 중대한 감염의 위험요인은 다른 동반질환, 면역억제제/스테로이드제 장기 복용 및 아시아 지역의 환자였다.

오크레부스주로 치료 시 임상연구의 대조기간 동안 총 면역글로불린 수치 감소가 발생하였고, 이는 주로 IgM 감소에 기인하였다.

활성대조(RMS) 임상시험에서, 오크레부스주 투여군에서 베이스라인에서 IgG, IgA 및 IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 0.5%, 1.5% 및 0.1%였다. 치료 후 96주차에 오크레부스주 투여군에서 IgG, IgA 및 IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 1.5%, 2.4% 및 16.5%였다.

위약대조(PPMS) 시험에서, 오크레부스주 투여군에서 베이스라인에서 IgG, IgA 및 IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 0.0%, 0.2% 및 0.2%였다. 치료 후 120주차에 오크레부스주 투여군에서 IgG, IgA 및 IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 1.1%, 0.5% 및 15.5%였다.

오크레부스주의 핵심 임상시험(RMS 및 PPMS) 및 라벨-공개 연장시험(최대 노출기간 약 7년)으로부터 얻은 데이터를 통합한 결과, 면역글로불린 수치 감소와 중대한 감염 간에 명백한 연관성을 보였고, IgG에 대해 가장 뚜렷하게 나타난 것으로 확인되었다 (IgG가 정상하한치 미만인 기간 동안 0.5%의 환자가 중대한 감염을 경험하였다). 면역글로불린이 정상하한치 미만인 사례가 발생한 기간 동안 관찰된 중대한 감염과 이 약으로 치료받은 환자에서 관찰된 전체 중대한 감염의 유형, 중증도, 잠복기, 지속기간 및 결과는 일치하였다.

활성대조(RMS) 치료기간 동안 오크레부스주 투여군의 14.7%, 인터페론 베타-1a 투여군의 40.9%에서 호중구 감소가 관찰되었다. 위약대조(PPMS) 임상시험에서 호중구 감소를 나타낸 환자의 비율은 오크레부스 투여군(12.9%)이 위약 투여군(10.0%)보다 약간 높았다.

대부분의 호중구 감소는 일시적이었으며 (오크레부스주를 투여받은 특정 환자에서 환자당 한번만 관찰됨), 중증도는 1등급 및 2등급이었다.

전반적으로 오크레부스 투여군에서 약 1%가 3등급 또는 4등급 호중구 감소증을 경험하였고 감염과 시간적으로 연관되지 않았다.

주입 관련 반응은 오크레부스주와 관련이 있고 주사 반응은 이 약과 관련이 있다. 주입 관련 반응과 주사 반응은 사이토카인 방출 및/또는 기타 화학적 매개체와 관련이 있을 수 있다. 의사는 주입 관련 반응과 주사 반응이 투여 중 또는 투여 24시간 이내에 발생할 수 있음을 환자들에게 알려야 한다.

과민 반응(약에 대한 급성 알레르기 반응)도 발생할 수 있다. 주입 관련 반응과 주사 반응은 제1형(IgE-매개) 급성 과민 반응과 임상적으로 구별이 어려울 수 있다(‘3. 일반적 주의’ 중 ‘2) 과민 반응’ 참조).

주사 반응의 위험을 줄이기 위한 전처치는 ‘용법용량’을 참조한다.

주사 반응의 증상은 주입 중이나 주입 후 24시간 이내에 발생할 수 있다. 최초 주입에서 보고 빈도가 더 높았다. 주사 반응은 국소 또는 전신 주사 반응일 수 있다.

국소 주사 반응의 일반적인 증상은 홍반, 통증, 부기 및 소양증 등이 있다. 전신 주사 반응의 일반적인 증상은 두통 및 메스꺼움 등이 있다(‘2. 이상사례’ 참조). 이 약을 투여한 환자는 주입 완료 후 최소 한시간 동안 중증 주사 반응   이 나타나는지 관찰 되어야 한다. 후속 투여에서는, 적절한 투여 환경(예: 병원 또는 가정)과 주사 후 모니터링은 치료 의료진의 재량에 따라 결정한다. 만약 주사 반응이 나타나면 대증치료가 권장된다.

생명을 위협하는 주사 반응의 징후가 있으면 즉시 이 약 사용을 중지하고 지지 요법을 받아야 한다. 이 환자들은 오크레부스 사용을 영구적으로 중단한다.

중증 주사 반응 을 경험한 경우 즉시 주입을 중단하고 대증치료를 받아야 한다. 주사는 모든 증상이 해소된 후에만 완료되어야 한다.

과민증은 주사 반응과 증상으로 구분하기 어려울 수 있다. 과민 반응은 모든 투여 중 나타날 수 있지만 일반적으로 첫 투여 중에는 나타나지 않는다. 후속 투여에서 이전에 경험한 것보다 중증의 증상 또는 새로운 중증의 증상을 경험하는 경우, 잠재적인 과민 반응을 즉시 고려해야 한다. 과민반응이 의심되는 경우 즉시 투여 및 치료를 영구 중단해야 한다. 오크렐리주맙 또는 어떠한 첨가제에 대해 IgE-매개 과민성이 알려진 환자에게는 투여하지 않는다(‘1. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 참조).

활성 감염이 있는 환자는 감염이 해소될 때까지 오크레부스의 투여를 보류한다.

오크레부스를 포함한 항-CD20 항체를 투여한 환자들에서 PML을 유발하는 존커닝햄(JC) 바이러스 감염이 관찰되었으며, 대부분 위험 인자(예: 환자군, 면역억제제와 복합치료)와 연관되었다. 오크레부스에 대한 보고율은 약 100,000 명 중 1건이다.

PML의 위해성을 배제할 수 없기 때문에 의사는 다발성 경화증의 재발과 유사할 수 있는 신경학적 신호나 증상의 발병 또는 악화를 포함하는 PML의 조기 징후 및 증상에 주의를 기울여야 한다.

PML이 의심될 경우 오크레부스의 투여를 보류한다. PML을 평가하기 위하여 가급적 조영제를 사용한 MRI (투여 전 MRI와 비교), JC 바이러스 DNA 검출을 위한 뇌척수액 확증 검사 및 반복적 신경학적 평가를 포함하는 것을 고려한다.

PML이 확진되면, 치료를 영구 중단한다.

전격성 감염, 간부전 및 사망을 초래하기도 하는 B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화가 항-CD20 항체로 치료한 환자들에서 보고된 바 있다.

오크레부스로 치료를 시작하기에 앞서 국내 가이드라인에 따라 모든 환자에게 HBV 스크리닝이 시행되어야 한다. 활성 B형 간염 바이러스(HBV)를 보유한 환자(즉, HBsAg 및 항 HB 검사 결과 양성으로 확인된 활동성 감염)는 오크레부스를 투여하지 말아야 한다.

혈청검사 시 양성(즉, HBsAg 음성 및 HBcAb 양성 [HBcAb+]; HBV 보균자 [표면 항원 양성, HBsAg+])인 환자는 치료 시작 전에 간질환 전문의와 상의하며, B형 간염 재활성화를 예방하는 국내 진료 기준에 따라 모니터링 및 관리되어야 한다.

면역억제제 치료 후 이 약의 투여를 시작하거나 또는 오크레부스의 투여 후 면역억제제 치료를 시작하는 경우 약력학적 효과 중첩의 잠재적인 가능성을 고려해야 한다(‘13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘1) 약리작용 정보’ ‘(1) 작용기전’ 참조). 오크레부스를 처방할 때 다른 다발성 경화증 질병조절 치료제의 약력학을 고려해야 한다. 오크레부스와 다른 다발성 경화증 질병조절 치료제의 병용에 대해서는 연구되지 않았다.

오크레부스 투여 후 생백신 또는 약독화 생백신을 사용한 예방 접종의 안전성에 대하여 연구되지 않았으며, 오크레부스로 치료하는 동안 및 B 세포가 충분해질 때까지 생백신 또는 약독화 생백신을 사용한 예방 접종은 권장되지 않는다. 임상시험에서 B 세포가 충분해질 때까지 걸린 시간의 중앙값은 72주였다.

오크레부스주로 2년 이상 치료한 후 폐렴구균(S. pneumoniae), 볼거리, 풍진, 수두에 대해 항체 역가가 양성인 환자의 비율은 베이스라인에서의 비율과 대체로 유사했다.

무작위 라벨-공개 연구에서 오크레부스주로 치료 받은 재발형 다발성 경화증 환자는 파상풍 톡소이드, 23가 폐렴구균 다당체, 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH) 신생항원 및 계절성 인플루엔자 백신에 대해 감소된 수준이기는 하지만 체액성 반응을 나타낼 수 있었다. 그렇지만 오크레부스로 치료받는 환자는 불활화 계절성 독감 백신으로 접종하는 것이 권장된다.

오크레부스로 치료를 시작하기 전에 의사는 환자들의 예방 접종 상태를 검토해야 한다. 백신 접종이 필요한 환자는 오크레부스 투여를 시작하기 최소 6주 전에 예방 접종을 완료해야 한다.

■ 오크렐리주맙 자궁 내 노출 및 신생아와 유아에서 생백신 또는 약독화 생백신 예방 접종

모체가 임신 중 오크레부스에 노출된 신생아 및 유아는 B 세포 고갈 가능성이 있으므로 B 세포 수치가 회복될 때까지 생백신 또는 약독화-생백신을 사용한 예방 접종을 연기하는 것이 권장된다. 따라서, 신생아와 유아의 예방 접종 전 CD19 양성 B세포 수치 측정이 권장된다. 생백신 또는 약독화 생백신을 제외한 모든 백신 접종은 국내 예방 접종 일정을 따르며, 백신 접종의 효능이 감소될 수 있으므로 개인이 방어적 면역 반응을 일으킬 수 있는지 여부를 확인하기 위해 백신 유도 반응 역가 측정을 고려하는 것이 권장된다.

이 약의 남용 및 의존과 관련한 연구는 수행되지 않았다.

오크레부스가 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향은 없거나 경미하다.

임상시험에서 오크레부스주를 투여한 환자들에서 대조군 대비 악성 종양이 증가하는 것으로 관찰되었다. 발생률은 다발성 경화증 환자군에서 예상되는 범위(background rate) 이내였다. 활성 악성 종양을 갖는 것으로 확인된 환자는 오크레부스주를 투여하지 말아야 한다. 악성 종양의 위험인자가 확인된 환자와 악성 종양 재발 여부를 적극적으로 모니터링하고 있는 환자는 개인의 유익성 위험을 고려해야 한다. 환자는 지침에 따라 표준 유방암 검진을 받아야 한다.

임상시험 기간 중 비흑색종 피부암의 발생률은 낮았고 치료군 간 불균형은 없었다. 치료 3년과 4년 사이에 기저 세포암으로 인해 발생률의 증가가 관찰되었으며, 그 이후에는 관찰되지 않았다. 발생률은 다발성 경화증 환자군에서 예상되는 범위 이내였다.

CYP 및 다른 대사 효소 또는 수송체를 통한 약물 상호작용이 예상되지 않기 때문에 공식적인 약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다.

임신 가능성이 있는 여성은 오크레부스투여기간 동안 및 오크레부스의 마지막 용량 후 6개월 동안 피임법을 사용해야 한다. (‘13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ ‘(4) 배설’ 및 ‘4) 비임상 정보’ ‘(3) 수태능 장애’ 참조).

오크레부스는 면역글로불린 G1 아형의 인간화 단클론 항체이며 면역글로불린은 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있다. 모체에 대한 치료의 잠재적인 유익성이 태아에 대한 잠재적인 위해성을 상회하는 경우가 아니라면, 임신 중 오크레부스 투여를 피해야 한다.

임부에 대한 임상시험에서의 잘 통제된 충분한 자료는 없으나, 일시적인 말초 B 세포 고갈과 림프구 감소증이 임신 중 다른 항-CD20 항체에 노출된 모체에서 태어난 영아에서 보고되었다(‘13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘4) 비임상 정보’ ‘(4) 생식독성’ 참조).

임신 중 모체 자궁이 오크레부스에 노출된 신생아 및 영아는 생백신 또는 약독화-생백신을 사용한 예방 접종을 연기하는 것이 권장된다. 모체가 오크레부스에 노출된 신생아 또는 영아의 B 세포 수치에 대한 연구는 수행되지 않았으며, 잠재적인 B 세포 고갈 기간은 알려지지 않았다(‘3. 일반적 주의’ 중 ‘5) 백신 접종’ 참조).

오크레부스의 분만 및 진통 시의 안전성은 확립되지 않았다.

이 약이 인간의 모유로 이행되는지 여부 또는 이 약이 모유를 수유 받는 소아와 모유 생성에 미치는 영향는 알려져 있지 않다. 동물 시험에서 이 약이 모유로 이행됨이 확인되었다(’13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘4) 비임상 정보’ ‘(4) 생식독성’ 참조). 인간 IgG는 인간의 모유로 이행되며, 오크렐리주맙의 흡수가 B 세포를 고갈시킬 가능성과 관련하여 알려진 바가 없으므로 여성은 오크레부스로 치료받는 동안 수유를 중단하도록 권고되어야 한다.

18세 미만의 소아 및 청소년에서의 안전성 및 유효성에 대한 연구는 수행되지 않았다.

65세 이상의 고령자에서의 안전성 및 유효성에 대한 연구는 수행되지 않았다.

신장애 환자에 대한 오크레부스의 안전성과 유효성은 공식적으로 연구되지 않았다. 임상시험에 경증 신장애 환자가 포함되었다. 오크레부스는 단클론 항체로 신장 배설보다는 이화작용을 통해 소실되므로 신장애 환자에서 이 약의 용량조절은 필요하지 않을 것으로 예상된다(‘13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ ‘(5) 특수집단에서의 약동학’ 참조).

간장애 환자에 대한 오크레부스의 안전성과 유효성은 공식적으로 연구되지 않았다. 임상시험에 경증 간장애 환자가 포함되었다. 오크레부스는 단클론 항체로 간 대사보다는 이화작용을 통해 소실되므로 간장애 환자에서 이 약의 용량조절은 필요하지 않을 것으로 예상된다(‘13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ ‘(5) 특수집단에서의 약동학’ 참조).

오크레부스의 허가된 정맥 주입 용량보다 고용량에 대한 임상시험에서의 경험은 제한적이다. 현재까지 다발성 경화증 환자에 최대로 투여된 용량은 2000mg이며, 2주 간격으로 1000mg씩 정맥 주입으로 분할투여(재발 완화형 다발성 경화증에 대한 2상 용량탐색시험) 및 1200mg으로 피하주사(1b상 용량 탐색시험) 되었다. 약물이상반응은 오크레부스의 핵심임상시험에서 확인된 안전성 프로파일과 일치하였다.

과량투여 시 특별한 해독제는 없다. 즉시 주입 또는 주사를 중지하고 주입 관련 반응 또는 주사 반응에 대해 환자를 관찰한다(‘3. 일반적 주의’ 중 ‘1) 주입 관련 반응(IRR)과 주사 반응(IR)’ 참조).

이 약은 의료전문가에 의해 무균 조제되어야 한다.

이 약은 피하 주사 전용, 단회 투여의 바로 사용 가능한 용액으로, 다른 약물과 희석하거나 혼합해서는 안 된다.

이 약은 육안으로 검사하여 이물이나 변색이 없는지 확인해야 한다. 변색되었거나 용액에 다른 이물질이 포함된 경우 용액을 사용하지 않는다.

사용 전, 냉장 보관된 약을 실온에 꺼내 실온이 되도록 한다.

이 약액을 바이알로부터 주사기와 이동용 주사침  (21G 권장)으로 모두 빼낸다.

이동용   주사침을 제거하고 24-26G 주사침을 포함하는 피하주사 주입 세트(예: 날개형/나비형)를 부착한다. 투여 시 잔량이 0.8 mL을 넘지 않도록 하는 피하주사 주입 세트를 사용한다.

피하주사 주입 라인을 이 약 용액으로 채워 주입 라인에서 공기를 제거하고 주사침에 용액이 도달하기 전에 중지한다.

주입 라인을 채우고 주사기에서 과량의 양을 배출한 후 주사기에 정확히 23 mL의 용액이 들어있는지 확인한다.

주사침이 막히지 않도록 즉시 투여한다.

이 약은 보존제를 함유하고 있지 않으므로 즉시 투여할 것을 권장한다. 즉시 투여하지 않을 경우, 아래 ‘2) 주사기 보관’을 참고한다. 이미 피하주사 주입 세트에 부착하여 준비했던 주사기는 보관하지 않는다.

• 투여량을 즉시 투여하지 않을 경우, 무균 기법을 이용하여 바이알에서 이 약의 전체 용량을 주사기로 취한다(피하주사 주입세트의 초기 배출 용량을 고려).   이동용   주사침을 주사기 잠금 캡으로 교체한다. 보관을 위해서는 피하주사 주입 세트를 부착하지 않는다.

• 즉시 사용하지 않는 경우, 캡을 닫은 주사기는 2°C ~ 8°C에서 최대 72시간(3일) 동안 냉장 보관할 수 있으며, 이후 25°C 이하의 주변 온도에서 확산주광(diffuse daylight) 하에서 8시간 보관할 수 있다.

• 준비된 주사기가 2°C ~ 8°C에서 보관되었다면, 투여 전 실온이 되도록 해야 한다.

이 약과 폴리프로필렌(PP), 폴리카보네이트(PC), 폴리에틸렌(PE), 폴리염화비닐(PVC), 폴리우레탄(PUR) 및 스테인리스 스틸 간의 부적합성은 관찰되지 않았다.

의약품의 환경 누출을 최소화하여야 한다. 의약품은 폐수를 통해 버리지 않아야 하며, 가정 폐수를 통한 폐기를 피해야 한다. “폐의약품 수거 시스템”이 있는 지역은 이를 활용한다.

주사기 및 다른 날카로운 의료 제품의 사용 및 폐기와 관련하여 다음 사항을 엄격히 준수해야 한다:

• 주사침과 주사기는 절대 재사용하지 않는다.

• 사용한 주사침 및 주사기는 모두 샤프 컨테이너(뚫림 방지 일회용 수거함)에 버린다.

사용하지 않은 제품이나 폐기물은 관련 규정에 따라 폐기해야 한다.

오크렐리주맙은 CD20 발현 B세포를 선택적으로 표적으로 하는 재조합 인간화 단클론 항체이다.

CD20은 전구 B세포, 성숙 및 기억 B세포에는 나타나지만, 림프구성 줄기세포 및 형질 세포에는 발현되지 않는 세포 표면 항원이다.

오크렐리주맙의 다발성 경화증에 대한 임상적 치료 효과의 정확한 기전이 완전히 밝혀지지 않았지만 CD20을 발현하는 B세포 수와 기능 감소를 통한 면역조절과 관련된 것으로 추정된다. 오크렐리주맙은 세포 표면에 결합한 후, 항체 의존성 세포 매개 식균작용(ADCP), 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC), 보체 의존성 세포독성(CDC) 및 세포 자멸사를 통해 CD20 발현 B세포를 선택적으로 고갈시킨다. B세포 재구성 및 체액 면역 능력은 유지된다. 또한, 선천 면역과 총 T세포수는 영향을 받지 않는다.

■ 약력학적 효과

오크레부스 치료 시 예상되는 약리학적 효과로 치료 후 14일차에 (첫 번째 평가 시점) 혈액 내 CD19 양성 B세포의 빠른 고갈을 유발한다. 이는 치료기간 내내 지속되었다. 오크레부스주는 CD20 인식을 방해하기 때문에 B세포 수 분석에 CD19를 사용하여 분석한다(’13.전문가를 위한 정보’ 중 ‘1) 약리작용 정보 (1) 작용기전’ 참조).

3상 시험에서 최대 5%의 환자가 오크레부스주 투여 사이 적어도 한 시점에서 B 세포 과다(정상하한치(LLN) 초과 또는 베이스라인)가 나타났다. B세포 고갈 정도와 지속기간은 일차 진행형 다발성 경화증 및 재발형 다발성 경화증 시험에서 일관되게 나타났다.

오크레부스주의 마지막 주입 후 최장 추적관찰 기간(2상 WA21493, N=51)에 따르면 B세포 과다 시간(베이스라인/정상하한치로 회복 중 먼저 도래한 시점)의 중앙값은 72주였다(범위 27–175주). 전체 환자의 90%가 마지막 주입 후 약 2.5년 내에 B세포가 정상하한치 또는 베이스라인으로 회복되었다.

면역원성 데이터는 검사 감도와 특이성에 많은 영향을 받는다. 또한, 검사에서 관찰된 양성 발생률은 검체 취급, 검체 채취 시기, 약물 간섭, 병용 약물 및 기저 질환 등의 여러 요인에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서, 이 약의 항체 발생률을 다른 제품의 항체 발생률과 비교하는 것은 오해의 소지가 있을 수 있다.

임상시험 OCARINA II 및 OCARINA I에서 오크렐리주맙에 대한 치료 후 항약물 항체(ADA)가 발생한 환자는 없었다. OCARINA I에서 이 약으로 치료받은 환자에서 치료 후 발생한 항-rHuPH20(히알루로니다제) 항체 발생률은 2.3%(3/132)였다. OCARINA II의 환자 중 치료 후 항-rHuPH20 항체가 발생한 환자는 없었다.

다발성 경화증 연구에서 오크레부스의 약동학은 시간 의존적인 청소율을 보이는 2-구획 모델로 기술되었으며, IgG1 단일클론 항체에서의 전형적인 PK 변수를 보였다. 청소율과 중심 분포용적은 0.17 L/day 및 2.78 L로 추정되었고, 말초 분포용적과 구획간 청소율은 2.68 L 및 0.294 L/day로 추정되었으며, 초기 시간 의존적인 청소율은 0.0489 L/day였고 33주 반감기로 감소되었다.

이 약 920mg 투여 후 추정 평균 노출(24주 투여 간격 동안 AUC)은 3730µg/mL·day였다. OCARINA II 시험에서 이 약 920mg 투여 후에 일차 PK 평가변수 AUCW1-12는  오크레부스주에 비열등한 것으로 나타났다. AUCW1-12에 대한 기하 평균 비(GMR)는 1.29(90% CI: 1.23-1.35)였다.

이 약 920mg 투여 후 추정 생체이용률은 81%였으며, 평균 Cmax는 132µg/mL였고, 약 4일(범위 2 - 13일) 후 Tmax에 도달하였다.

집단 약동학에서 중심분포용적은 2.78L로 추정되었다. 말초 분포용적 및 구획간 청소율은 2.68 L 및 0.294 L/day로 추정되었다.

항체는 주로 이화작용을 통해 소실되므로 오크레부스의 대사와 관련하여 직접적으로 수행한 연구는 없다.

일정 청소율은 0.17 L/day로 추정되었으며, 초기 시간-의존적 청소율은 0.0489 L/day로 33주 반감기로 감소되었다. 최종 반감기는 26일이었다.

소아 및 18세 미만 청소년에서 오크레부스의 약동학 관련 연구는 수행되지 않았다.

65세 이상 고령자에서 오크레부스의 약동학 관련 연구는 수행되지 않았다.

신장애 환자를 대상으로 한 공식적인 약동학 시험은 수행되지 않았다. 임상시험에 경증 신장애 환자가 포함되었으나, 해당 환자들에서 오크레부스의 약동학 변화는 관찰되지 않았다.

간장애 환자를 대상으로 한 공식적인 약동학 시험은 수행되지 않았다. 임상시험에 경증 간장애 환자가 포함되었으나, 해당 환자들에서 오크레부스의 약동학 변화는 관찰되지 않았다.

오크레부스주

오크레부스의 유효성 및 안전성은 재발형 다발성 경화증 환자(McDonald 진단기준 2010에 따름)를 대상으로 수행한 동일한 설계의 두 개의 무작위배정, 이중눈가림, 이중위약, 활성대조시험에서 평가되었다. 시험의 설계와 환자군 베이스라인 특성은 표 2에 요약되었다.

인구통계학적 및 베이스라인 특성은 두 치료군 간에 균형을 이루었다. 오크레부스 투여군(A군)은 6개월마다 600 mg을 투여 받았으며(초회 투여는 2주 간격으로 300 mg 씩 2회 분할 정맥 주입), 후속 투여는 단회 600 mg 정맥 주입으로 투여되었다. B군 환자들은 인터페론 베타-1a(레비프®) 44 mcg을 피하주사(s.c.)로 1주에 3회 투여받았다.

핵심 임상 및 MRI 유효성 결과는 표 3 및 그림 1에 기술하였다.

,

Study 1,

Study 2

 

Study 1

Study 2

시험 제목

WA21092 (OPERA I) (n=821)

WA21093 (OPERA II) (n=835)

시험 설계

대상 환자군

재발형 다발성 경화증 환자

스크리닝 시 질병 병력

이전 2년 동안 최소 2회 재발 또는 이전 1년 동안 1회 재발;

EDSS 0 이상 5.5 이하

시험기간

2년 (96주)

중재군

A군: 오크레부스 600 mg

B군: 인터페론 베타-1A (레비프

®

), 44 mcg s.c. (IFN)

베이스라인 특성

이 약

600 mg

(n=410)

IFN 44 mcg

(n=411)

이 약

600 mg (n=417)

IFN 44 mcg

(n=418)

평균 연령 (세)

37.1

36.9

37.2

37.4

성별 분포 (남성 %/여성 %)

34.1/65.9

33.8/66.2

35.0/65.0

33.0/67.0

다발성 경화증 증상 발현 이후 기간의 평균/중앙값(년)

6.74/4.88

6.25/4.62

6.72/5.16

6.68/5.07

진단 후 유병기간의 평균/중앙값 (년)

3.82/1.53

3.71/1.57

4.15/2.10

4.13/1.84

지난 1년 동안 평균 재발 횟수

1.31

1.33

1.32

1.34

평균 Gd 조영증강 T1 병변 수

1.69

1.87

1.82

1.95

평균 T2 병변 수

51.04

51.06

49.26

51.01

Gd 조영증강 T1 병변을 갖는 환자 비율

42.5

38.1

39.0

41.4

평균 EDSS

2.82

2.71

2.73

2.79

평가변수,

Study 1: WA21092

(OPERA I),

Study 2: WA21093

(OPERA II)

 

평가변수

Study 1: WA21092

(OPERA I)

Study 2: WA21093

(OPERA II)

오크레부스600 mg

(n=410)

IFN 44 mcg

(n=411)

오크레부스 600 mg

(n=417)

IFN 44 mcg

(n=418)

임상적 평가변수

 

연간 재발률 (일차 평가변수)

0.156

0.292

0.155

0.290

상대적 감소

46%

(p<0.0001)

47%

(p<0.0001)

12주 동안 확인된 장애 진행을 보인 환자 비율

2

위험 감소 (통합 분석

1

)

오크레부스 9.8% vs IFN 15.2%

40%

(p=0.0006)

MRI 평가변수

 

MRI 스캔 당 T1 Gd 조영증강 병변의 평균 개수

0.016

0.286

0.021

0.416

상대 감소

94%

(p<0.0001)

95%

(p<0.0001)

MRI 스캔 당 새로운 및/또는 크기가 증가된 T2 고신호강도 병변의 평균 개수

상대 감소

0.323

1.413

0.325

1.904

77%

(p<0.0001)

83%

(p<0.0001)

1

Study 1 및 2로부터 전향적으로 통합된 데이터

2

베이스라인 점수가 5.5 이하인 환자의 경우 베이스라인 확장형 장애상태척도(EDSS) 점수로부터 최소 1.0점 또는 베이스라인 점수가 5.5초과인 경우 최소 0.5점 증가로 정의됨; 96주차에 Kaplan-Meier 추정치

그림 1. 이중눈가림 치료 기간 동안 발생한 신경학적 악화의 초기 사례를 동반한 최소 12주 동안 지속된 확인된 장애 진행(CDP) 발생 시점까지의 Kaplan-Meier Plot(통합 ITT 환자군)*

일차 평가변수는 연간 재발률로 오크레부스 600mg 투여 시 인터페론 베타-1a 44μg SC와 비교하여 임상시험 WA21092, WA21093에서 각각 46% 및 47%의 감소를 보였다(모두 p<0.0001). 또한 12주 동안 확인된 장애 진행을 보인 환자 비율(12주 CDP)은 WA21092/WA21093 통합분석에서 40% 위험 감소를 입증하였으며, WA21092에서 43%(P=0.0139) 및 WA21093에서 37%(P=0.0169)로 각각의 임상시험에서도 유의한 위험 감소가 확인되었다. 12주 CDP 결과와 일관되게 24주 동안 확인된 장애 진행을 보인 환자 비율(24주 CDP)도 통합분석에서 40% 위험 감소가 확인되었으며, WA21092에서 43%(P=0.0278), WA21093에서 37%(P=0.0370)로 각각의 임상시험에서도 유의한 위험 감소가 확인되었다.

WA21092/WA21093 통합분석 시 오크레부스의 투여는 인터페론 베타-1a 대비 최소 12주 동안 확인된 장애 개선을 보인 환자 비율(12주 CDI)의 33% 증가와 관련된다(P=0.0194). 12주 CDI는 WA21092에서 61%(p=0.0106) 상대 증가가 확인되었으나, WA21093에서는 두 군간에 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(14% 상대 증가, P=0.4019).

* 사전에 지정된 OPERA I & II 통합분석

최소 12주 동안 지속된 확인된 장애 진행(CDP)까지 걸리는 시간에 대한 사전 지정된 통합 분석 결과(오크레부스는 인터페론 베타-1a에 비해 40% 위험 감소, p=0.0006)는 최소 24주 동안 지속된 결과와 매우 일치하였다(오크레부스는 인터페론 베타-1a에 비해 40% 위험 감소, p=0.0025).

오크레부스의 유효성 및 안전성은 일차 진행형 다발성 경화증 환자를 대상으로 수행한 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조시험(WA25046)에서 평가되었다. 연구의 설계와 환자군 베이스라인 특성은 표 4에 기술하였다.

인구통계학적 및 베이스라인 특성은 두 치료군 간에 균형을 이루었다.

오크레부스 투여군(A군)은 6개월마다 600mg을 투여받았으며 (2주 간격으로 300 mg씩 2회 정맥 주입), B군은 위약을 투여받았다. 3상 PPMS 시험에서 환자들에게 치료기간 동안 600mg을 300mg씩 2회에 걸쳐 정맥 주입하였다. RMS에서 600mg 주입과 PPMS에서 300mg씩 2회 분할주입은 일관된 약동학/약력학적 프로파일을 입증하였다. 600mg 단회주입 또는 300mg씩 2회 분할주입과 무관하게 주입 당 IRR 프로파일은 유사하였지만(‘2. 이상사례’ 및 ‘13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ 참조), 300mg씩 2회 분할주입 용법이 전체적으로 주입 횟수가 더 많기 때문에 총 IRR수가 더 많았다. 따라서, 오크레부스 초회 투여 이후에는 총 주입 횟수(예방적 메틸프레드니솔론 노출을 동반) 및 주입 관련 반응을 위해 줄이기 위해 600mg 단회주입이 권장된다.

시험 제목,

Study WA25046 ORATORIO (n=732)

시험 제목

Study WA25046 ORATORIO (n=732)

연구 설계

대상환자군

일차 진행형 다발성 경화증 환자

시험기간

사례 기반 (최소 120주 및 확인된 장애 진행 사례 253건)

추적관찰 기간 중앙값: 이 약 3.0년, 위약 2.8년

스크리닝 시 질병 병력

연령 18-55세, EDSS 3.0 – 6.5

치료군

Group A: 이 약 600 mg

Group B: 위약, 2:1 무작위배정

베이스라인 특성

이 약 600 mg (n=488)

위약 (n=244)

평균 연령 (세)

44.7

44.4

성별 분포 (남성 %/여성 %)

51.4/48.6

49.2/50.8

다발성 경화증 증상 발현 후 기간의 평균/중앙값 (년)

6.7/6.0

6.1/5.5

PPMS 진단 후 유병기간의 평균/중앙값 (년)

2.9/1.6

2.8/1.3

평균 EDSS

4.7

4.7

핵심 임상 및 MRI 유효성 결과는 표 5 및 그림 2에 기술하였다.

,

Study 3

 

Study 3

 

평가변수

WA25046 (Oratorio)

오크레부스 600 mg

(n=488)

위약

 (n=244)

임상적 평가변수

일차 유효성 평가변수

12주 동안 확인된 장애 진행을 보인 환자 비율

1

(일차 평가변수)

위험 감소

30.2%

34.0%

24%

(p=0.0321)

MRI 평가변수

베이스라인 대비 120주차 T2 고신호강도 병변 용적 변화율

-3.4

7.4

 

(p< 0.0001)

1

베이스라인 점수가 5.5 이하인 환자의 경우 베이스라인 EDSS 점수로부터 최소 1.0점 증가, 또는 베이스라인 점수가 5.5인 초과인 경우 최소 0.5점 증가로 정의됨. 120주차 Kaplan-Meier 추정치

그림 2. 이중눈가림 치료 기간 동안 발생한 신경학적 악화의 초기 사례를 동반한 최소 12주 동안 지속된 확인된 장애 진행(CDP) 발생 시점까지의 Kaplan-Meier Plot (통합 ITT 환자군)*

* 분석에 포함된 모든 환자들은 최소 120주 동안 추적관찰되었다. 일차 분석은 사례 기반으로 수행되었다.

일차 평가변수는 12주 동안 확인된 장애 진행을 보인 환자 비율(12주 CDP)로 오크레부스 투여 시 위약 대비 24%의 유의한 위험 감소가 확인되었다(P=0.0321). 이차 평가변수인 24주 동안 확인된 장애 진행을 보인 환자 비율(24주 CDP)의 25% 위험 감소(P=0.0365) 및 베이스라인 대비 120주차 Timed 25-Foot Walk 변화율의 29% 상대 감소(P=0.0404)는 표 5의 일차 평가변수를 뒷받침한다. 또한, 오크레부스 투여 시 위약 대비 T2 고신호강도 병변 용적 변화율이 3.4% 감소하였으며(P=0.0001), 뇌용적은 17.5% 감소하였다(24주차-120주차, P=0.0206). SF-36 신체요인 요약의 베이스라인 대비 평균 변화에서는 위약 대비 유의한 차이를 보이지 않았다.

사후분석은 연장된 대조 기간(ECP) 동안 수행되었으며, 이 기간은 이중눈가림 치료 및 라벨-공개 연장(OLE)으로 진행 또는 시험 치료 중단 시까지 대조 추적관찰 기간 약 9개월이 포함되었다. EDSS≥7.0의 24주 확인된 장애 진행(24W-CDP의 EDSS≥7.0, 휠체어 사용까지의 시간)을 보인 환자 비율은 144주차에 위약군에서 9.1% 대비 오크레부스 투여군에서 4.8%였으며, ECP 동안 휠체어 사용까지의 시간의 위험이 47% 감소되었다(HR 0.53, [0.31, 0.92]). 이러한 결과는 본질적으로 탐색적이었으며 눈가림 해제 후 데이터를 포함하였다.

오크레부스 피하주사

임상시험 CN42097(OCARINA II)은 RMS 또는 PPMS 환자를 대상으로 오크레부스주와 오크레부스피하주사의 약동학, 약력학, 안전성, 면역원성, 방사선학적 및 임상적 효과를 평가하기 위해 수행된 다기관, 무작위 배정, 공개 라벨, 평행군    시험이다. OCARINA II는 주사/주입 후 최대 12주까지의 농도 시간 곡선하 면적(AUCW1-12)에 대한 일차 PK 평가변수를 기반으로 오크레부스주에 비해 오크레부스피하주사 치료의 비열등성을 입증하도록 설계되었다.

RMS 또는 PPMS 환자 총 236명(RMS 환자 213명, PPMS 환자 23명)이 피하주사군 또는 정맥주사군에 1:1 비율로 무작위 배정되었다. 통제된 기간(0일차~24주차) 동안 환자들은 연구 1일차에 920mg 피하주사를 1회 투여받거나 1일차와 14일차에 300mg 정맥주사를 2회 투여받았다. 통제된 기간이 끝난 후, 모든 환자는 24주차 및 48주차(투여 2 및 3)에 920mg 피하주사를 추가로 투여받았다. 24개월 이내에 오크렐리주맙을 포함한 항-CD20 항체로 치료를 받은 환자는 제외되었다.

환자는 스크리닝 당시 EDSS가 0~6.5인 18~65세였다. 인구통계학적 특성은 비슷했고 두 치료군에서 베이스라인 특성은 균형이 잘 맞았다. 평균 연령은 피하주사군에서 39.9세, 정맥주사군에서 40.0세였다. 피하주사군에서는 환자의 34.7%가 남성이었고, 정맥주사군에서는 40.7%의 환자가 남성이었다. 다발성경화증 진단 받은 후 기간의 평균/중앙값은 피하주사군 및 정맥주사군에서 각각 5.70/3.10년, 4.78/2.35년이었다.

오크레부스주 600mg과 비교하여 이 약 920mg 투여 후 오크렐리주맙 노출의 비열등성은 PK 1차 평가변수인 주사 후 최대 12주차의 AUC(AUCW1-12)를 기준으로 입증되었다(‘13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ 참조). 관찰된 PK 비열등성은 비슷한 유익성-위해성 프로파일을 보일 것으로 예상된다.

임상시험 CN41144(OCARINA I)는 RMS 또는 PPMS 환자를 대상으로 오크레부스주와 비교하여 오크레부스피하주사의 약동학, 안전성, 내약성 및 면역원성을 평가하기 위해 수행된 다기관, 무작위 배정, 공개 라벨, 평행군   시험이다. 연구의 주요 목표는 후속 3상 연구인 CN42097(OCARINA II)을 위한 피하주사 용량을 선택하기 위해 이 약의 생체이용률을 결정하는 것이었다. 이는 농도 시간 곡선하 면적(AUC)을 기준으로 이 약과 오크레부스주 사이의 약동학 프로파일을 비교하여 수행되었다. 이 연구는 반복적인 피하주사 투여를 뒷받침할 안전성, 내약성 및 면역원성 데이터를 제공한다(‘13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘1) 약리작용 정보 (2) 면역원성’ 참조).

발암성시험은 수행되지 않았다.

이 약의 돌연변이 유발 가능성을 확인하기 위한 시험은 수행되지 않았다. 이 약은 항체이기 때문에 DNA 또는 다른 염색체 물질과 직접적으로 상호작용할 것으로 예상되지 않는다.

사이노몰거스 원숭이에 대한 수컷 및 암컷 수태능 연구에 따르면 비임상 데이터에서 인간에 대한 특수한 위해요인은 확인되지 않았다.

이 약을 임부에게 투여할 경우 태아에 대한 손상을 유발할 수 있는지 또는 이 약이 생식 능력에 영향을 미치는지는 알려져 있지 않다. 사이노몰거스 원숭이에 이 약 75/100 mg/kg(부하용량/시험용량)을 투여한 배태자 발생시험에서 모체 독성, 최기형성 또는 배자독성의 근거는 없었다. IgG 분자가 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있으므로, 이 약으로 치료받은 사이노몰거스 원숭이의 태자에서 B 세포 고갈을 유발한다.

사이노몰거스 원숭이에 대한 출생 전후 발생 시험에서, 이 약(각각 인간등가용량 약 3000 mg(임상용량의 약 5배) 및 15000 mg(임상용량의 약 25배)에 해당되는 15/20 및 75/100 mg/kg의 부하용량/시험용량으로)을 투여하였을 때, 사구체병증(7/24마리), 골수에 림프 소포 형성(9/24마리), 신장에 림프형질세포 염증(2/24마리)이 확인되었다. 신생자의 고환 무게는 대조군에 비해 75/100 mg/kg 투여군에서 유의하게 감소되었다. 시험에서 빈사상태 2건이 발생하였고(2/24), 1건은 기회감염이 동반된 조산으로 인한 쇠약에 기인하였고, 다른 1건은 활동성 감염(유선염)이 있는 모체 어미로부터 출생한 새끼의 소뇌에 침범한 감염성 뇌수막염에 기인하였다. 이러한 신생자 감염 2건은 모두 B 세포 고갈에 잠재적으로 영향을 받았을 수 있다. 이 약에 노출된 모체 동물의 신생자 새끼는 출생 후 단계에서 B 세포 군집이 고갈된 것으로 확인되었다. 이 약이 측정 가능한 수준으로 수유 기간 동안 모유에서 검출되었다(항정상태 최저 혈청 농도의 약 0.2%)(‘5. 가임 여성, 임부 및 수유부에 대한 투여’ 중 ‘4)수유부’ 항 참조).

보편적인 안전성 약리시험 및 반복투여 독성시험에 근거하여, 비임상 데이터에서 인간에 대한 특수한 위해 요인은 확인되지 않았다.

오크렐리주맙과 히알루로니다제를 함께 투여하는 것은 쥐와 미니피그를 대상으로 한 국소내성시험에서 내약성이 좋았다.

재조합 인간 히알루로니다제에 대한 발암성, 유전독성 또는 수태능 연구는 수행되지 않았다. rHuPH20을 사용한 생식 독성 연구에서는 마우스에서 배태자 손실이 나타났으나, 제안된 임상 용량보다 1,100배 높은 용량이었으며 최기형성의 증거는 없었다.